• Slider4
  • Slider5
  • Slider 9

Κυστική ίνωση

 

Περιγραφή και ορισμός

Η κυστική ίνωση (CF) είναι μια πολυσυστηματική, θανατηφόρος νόσος, που επηρεάζει διάφορα συστήματα και αδένες. 1 Είναι γνωστή και σαν ινοκυστική νόσος, η οποία προκαλείται από μία ποικιλία μεταλλάξεων στο γονίδιο του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), το οποίο βρίσκεται χρωμόσωμα 7 στο ανθρώπινο γονιδίωμα. 2 - 4 Η χαρακτηριστική ιδιότητα αυτής της πρωτεΐνης, της CFTR, είναι να ελέγχει την διέλευση του χλωρίου μέσα από τις μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων των διαφόρων οργάνων του σώματος, όπως των πνευμόνων, του παγκρέατος, των ιδρωτοποιών αδένων και του εντέρου. 5 , 6

Το 1989 εντοπίσθηκε το αλληλόμορφο γονίδιο F508del, στο παρελθόν είχε ονομαστεί ΔF508, το οποίο εμποδίζει την κυκλοφορία του CFTR στην κορυφή των επιθηλιακών κυττάρων. 2 , 4 , 7 - 9 Από τότε, ανακαλύφθηκαν άλλες 1893 τέτοιες μεταλλάξεις που προκαλούν CF και αντιπροσωπεύουν το 99,5% των πιθανών μεταλλαγών του CFTR. 10

Η πιο συχνή μετάλλαξη του γονιδίου CFTR είναι το F508del που αντιπροσωπεύει τα 2/3 περίπου όλων των αλληλόμορφων του CFTR, σε ασθενείς με CF, και παρουσιάζει μια μειωμένη επικράτηση από τη Βορειοδυτική προς την Νοτιοανατολική Ευρώπη. 9 , 11 - 14 Το υπόλοιπο 1/3 των αλληλόμορφων είναι ουσιαστικά ετερογενές, με λιγότερες από 20 μεταλλάξεις που εμφανίζονται σε παγκόσμια συχνότητα περισσότερο από 0,1%. 10 Επίσης, το F508del εντοπίζεται σε ένα τουλάχιστον αλληλόμορφο στο 90% των πασχόντων με CF. 15

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η συχνότητα εμφάνισης της CF είναι 1/2.000-1/3.000 γεννήσεις στα άτομα της Καυκάσιας φυλής, 1/3.500 στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, 1/15.000 στους Αφροαμερικανούς και 1/31.000 στους Ασιάτες. 16 , 17 Στην Ελλάδα, η συχνότητα εμφάνισης της CF, εκτιμάται περίπου σε 1/2.000 - 1/2.500 γεννήσεις. Συνολικά, κάθε χρόνο γεννιούνται 50-60 πάσχοντα νεογνά με CF. Το 4-5% του γενικού πληθυσμού ή 1/20 - 1/25 θεωρείται ότι είναι ετερόζυγοι φορείς του παθολογικού γονιδίου, δηλαδή περισσότεροι από 500.000 Έλληνες είναι φορείς και πάνω από 800 οι πάσχοντες οι οποίοι εμφανίζουν προσδόκιμο επιβίωσης 30 -35 χρόνια ζωής. 16

Υπερηχογραφική διάγνωση

Σε πολλές περιπτώσεις η κυστική ίνωση δεν παράγει σημαντικά υπερηχογραφικά ευρήματα, γι αυτό και η ευαισθησία της εξέτασης στην διάγνωση της κυστικής ίνωσης δεν έχει ακόμη καθοριστεί. Ωστόσο προγεννητικά, υποψία αυτής της κατάστασης έχει τεθεί με βάσει την υπερηχογένεια του εντέρου. 18 Βιβλιογραφικά δεδομένα, υποστηρίζουν 3% περίπου επίπτωση της κυστικής ίνωσης σε έμβρυα με υπερηχογενές έντερο, 19 - 21 αν όμως, επιπρόσθετα συνυπάρχουν και διατεταμένες εντερικές έλικες, η επίπτωση αυτή γίνεται 17%, και 25%, με την απουσία της χοληδόχου κύστης. 21 , 22 Άλλες μελέτες δίνουν χαμηλότερη επίπτωση της νόσου (0,7%-1,3%) 23 , 24 και προτείνουν ότι ο κίνδυνος ενός πάσχοντος εμβρύου ποικίλλει ανάλογα με την εθνολογική του προέλευση. Μεγαλύτερη επίπτωση, περίπου 33%, αποδόθηκε σε έμβρυα 3ου τριμήνου με εντερική απόφραξη και υδράμνιο.

Κληρονομικότητα

Η κυστική ίνωση (CF) μεταβιβάζεται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονόμησης στους απογόνους και η αντίστοιχη μεταλλαγή που είναι υπεύθυνη γι αυτή την διαταραχή λέγεται, ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR). Για να γεννηθεί ένα παιδί με κυστική ίνωση πρέπει απαραίτητα και οι δύο γονείς του να είναι φορείς ή ασθενείς. 16 Οι πιθανότητες εμφάνισης της νόσου για κάθε παιδί καθορίζονται από τους νόμους του Mendel:

  1. στην συνήθη περίπτωση δύο γονέων-φορέων, για κάθε παιδί υπάρχει πιθανότητα 25% να πάσχει από τη νόσο, 50% να είναι φορέας και 25% να μην φέρει καν το γονίδιο
  2. από ένα γονέα ασθενή και ένα φορέα, κάθε παιδί έχει πιθανότητα 50% να είναι ασθενής και 50% πιθανότητα να είναι φορέας
  3. από ένα γονέα υγιή και ένα φορέα, δεν υπάρχει πιθανότητα γέννησης ασθενούς παιδιού, αλλά κατά 50% κάθε παιδί είναι πιθανό να είναι φορέας
  4. από ένα γονέα υγιή και έναν ασθενή, όλα τα παιδιά θα είναι φορείς
  5. και οι δύο γονείς ασθενείς προφανώς μπορούν να κάνουν μόνο ασθενή παιδιά.

Προγεννητικός έλεγχος

Ο προγεννητικός έλεγχος σε ένα μικρό δείγμα αίματος μπορεί να προσφέρει στους μελλοντικούς γονείς την δυνατότητα για έναν σχετικά φθηνό και αποδοτικό έλεγχο για τον προσδιορισμό του παθολογικού γονιδίου CFTR. Όμως, η αναγνώριση των μεταλλάξεων της CF είναι πιο δύσκολη σε ορισμένους πληθυσμούς με Ισπανόφωνη, Αφρικανική ή Ασιατική προέλευση από εκείνων που εντοπίζονται στους Καυκάσιους, επειδή, η φύση, η κατανομή και η συχνότητα των μεταλλάξεων που προκαλούν CF διαφέρουν σημαντικά σε μεταξύ των πληθυσμών. Έτσι, οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες επικεντρώνονται σε στρατηγικές αντιμετώπισης ολοένα και πιο σύνθετες στην ανίχνευση μεταλλάξεων CFTR. 25

Επομένως είναι αδύνατο να προταθεί μια συγκεκριμένη κοινή ομάδα-μεταλλάξεων που θα ελέγχεται παγκοσμίως. Ωστόσο, η εργαστηριακή διάγνωση βασίζεται στον προσδιορισμό δύο μεταλλάξεων που προκαλούν ασθένειες CF σε trans. 26 Η νόσηση στο έμβρυο ελέγχεται με την λήψη εμβρυϊκού DNA που προέρχεται από την βιοψία χοριακών λαχνών ή αμνιοπαρακέντησης.

Στον Ελλαδικό χώρο η επίπτωση των 8 συχνότερων μεταλλάξεων αφορά τα αλληλόμορφα, F508del (53.4%), 621+1G>T (5.7%), G542X (3.9%), N1303K (2.6%), 2789+5G>A (1.7%), 2183AA>G (1.4%), E822X (1.4%) και R1158X (1%). Στην χώρα μας ο έλεγχος προσφέρεται σε διάγνωση τριών πακέτων: στην ανίχνευση του γονιδίου F508del που αφορά το 53.4% των μεταλλάξεων της CF, στην ανίχνευση του 75% ή 85% των μεταλλάξεων του CFTR και τέλος στον πλήρη έλεγχο που περιλαμβάνει το σύνολο των μεταλλάξεων. 27 Επί του παρόντος, γενετική εξέταση του γονιδίου CFTR πραγματοποιείται και σε ζευγάρια που υποβάλλονται σε τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, λόγω μη αποφρακτικής αζωοσπερμίας στον σύζυγο. 28

Έκβαση

Μεταλλάξεις στο γονίδιο προκαλούν μειωμένη παραγωγή ή λειτουργικότητα της πρωτεΐνης με αποτέλεσμα στο επιθήλιο των προσβαλλομένων οργάνων να παράγεται παχύρρευστη κολλώδης βλέννα η οποία αποφράσσει τους πόρους των αδένων με συνέπεια την προοδευτική καταστροφή του ιστού των οργάνων (ίνωση) και την τελική ανεπάρκεια τους. Για παράδειγμα, στους πνεύμονες η βλέννη αποφράσσει τους αεραγωγούς με συνέπεια συχνές μικροβιακές λοιμώξεις και ανοσολογικές αντιδράσεις, που οδηγούν στην έκκριση περισσότερης βλέννης, που ευνοεί με τη σειρά της την εγκατάσταση μικροβίων, δημιουργώντας έτσι ένα φαύλο κύκλο. Στο πάγκρεας παρεμποδίζεται η παραγωγή των απαραίτητων για την πέψη των τροφών ενζύμων. Στο έντερο μπορεί να δημιουργήσουν ειλεό από μηκώνιο. 19 , 29 Οι ιδρωτοποιοί αδένες παράγουν πολύ αλμυρό ιδρώτα, γεγονός που δημιουργεί σοβαρούς κινδύνους αφυδάτωσης.16

Ο νεογνικός ειλεός προκαλείται στις περισσότερες περιπτώσεις από μεταλλάξεις του γονιδίου CFTR. Πρόσφατα ενοχοποιήθηκε το αλληλόμορφο GUCY2C ως ένας πιθανός υποψήφιος της τροποποίησης του φαινοτύπου του ειλεού από μηκώνιο στον πληθυσμό των Βεδουίνων. 29 Στα νεογνά, εκεί όπου υπάρχουν φαινοτυπικά χαρακτηριστικά της νόσου, παρέχεται έλεγχος CF επειδή η έγκαιρη διάγνωση επιτρέπει την πρόσβαση σε εξειδικευμένη ιατρική περίθαλψη η οποία βελτιώνει το προσδόκιμο επιβίωσης. 30

  1. White R, Woodward S, Leppert M, et al. A closely linked genetic marker for cystic fibrosis. Nature. 1985 Dec; 318:382–4. PMID: 3906407
  2. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989 Sep 8; 245(4922): 1066–1073. PMID: 2475911
  3. Trezise AE, Szpirer C, Buchwald M. Localization of the gene encoding the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) in the rat to chromosome 4 and implications for the evolution of mammalian chromosomes. Genomics. 1992 Dec;14(4): 869-74. PMID: 1282491
  4. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping . Science. 1989 Sep; 245: 1059–65. PMID: 2772657
  5. Anderson MP, Gregory RJ, Thompson S, et al. Demonstration that CFTR is a chloride channel byalteration of its anion selectivity. Science. 1991 Jul;253: 202-205. PMID: 1712984
  6. Zeitlin PL, Crawford I, Lu L, et al. CFTR protein expression in primary and cultured epithelia. Proc Natl Acad Sci U S. 1992 Jan;89: 344-347. PMID: 1370353
  7. Dray-Charier N, Paul A, Scoazec JY, et al. Expression of delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and related chloride transport properties in the gallbladder epithelium from cystic fibrosis patients. Hepatology. 1999 Jun; 29(6): 1624-34. PMID: 10347100
  8. Kelley KA, Stamm S, Kozak CA. Expression and chromosome localization of the murine cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Genomics. 1992 Jun; 13(2): 381-8. PMID: 1377165
  9. Kerem B, Rommens JM, Buchannan JA, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis . Science. 1989 Sep; 245: 1073–80. PMID: 2570460
  10. Cystic Fibrosis Mutation Database. http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app
  11. Morral N, Bertranpetit J, Estivill X, et al. The origin of the major cystic fibrosis mutation (delta F508) in European populations. Nat Genet. 1994 Jun;7: 169–175. PMID: 7920636
  12. Lemna WK, Feldman GL, Kerem B, et al. Mutation analysis for heterozygote detection and the prenatal diagnosis of cystic fibrosis. N Engl J Med. 1990 Feb 1;322(5): 291–296. PMID: 2296270
  13. Highsmith WE Jr, Chong GL, Orr HT, et al. Frequency of the delta Phe508 mutation and correlation with XV.2c/KM-19 haplotypes in an American population of cystic fibrosis patients: results of a collaborative study. Clin Chem. 1990 Oct; 36(10): 1741-6. PMID: 2208647
  14. Radivojevic D, Djurisic M, Lalic T, et al. Spectrum of cystic fibrosis mutations in Serbia and Montenegro and strategy for prenatal diagnosis. Genet Test. 2004;8: 276–280. PMID: 15727251
  15. Wang Y, Wrennall JA, Cai Z, et al. Understanding how cystic fibrosis mutations disrupt CFTR function: from single molecules to animal models. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Jul;52: 47–57. PMID: 24727426
  16. Report of a joint meeting of WHO/ECFTN/ICF(M)A/ECFS. WHO Geneva: Human Genetics Programme; The molecular genetic epidemiology of cystic fibrosis. WHO/HGN/CF/WG/04.02 http://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases/en/index2.html
  17. Beaudet AL. Genetic testing for cystic fibrosis. Pediatr Clin North Am. 1992 Apr;39(2): 213-28. PMID: 1553241
  18. Benacerraf BR, Chaudhury AK. Echogenic fetal bowel in the third trimester associated with meconium ileus secondary to cystic fibrosis. A case report. J Reprod Med. 1989 Apr; 34(4): 299-300. PMID: 2654389
  19. Muller F, Dommergues M, Simon-Bouy B, et al. Cystic fibrosis screening: a fetus with hyperechogenic bowel may be the index case. J Med Genet. 1998 Aug; 35(8): 657-60. PMID: 9719372
  20. Al-Kouatly HB, Chasen ST, Streltzoff J, et al. The clinical significance of fetal echogenic bowel. Am J Obstei Gynecol. 2001 Nov; 185: 1035-1038. PMID: 11717628
  21. Muller F, Simon-Bouy B, Girodon E, et al. Predicting the risk of cystic fibrosis with abnormal ultrasound signs of fetal bowel: results of a French molecular collaborative study based on 641 prospective cases. Am J Med Genet. 2002 Jun 15;110(2): 109-15. PMID: 12116247
  22. de Becdelièvre A, Costa C, Jouannic JM, et al. Comprehensive description of CFTR genotypes and ultrasound patterns in 694 cases of fetal bowel anomalies: a revised strategy. Hum Genet. 2011 Apr;129( 4): 387-96. PMID: 21184098
  23. Berlin BM, Norton ME, Sugarman EA, et al. Cystic fibrosis and chromosome abnormalities associated with echogenic fetal bowel. Obstet Gynecol. 1999 Jul; 94(1): 135-8. PMID: 10389734
  24. Sukupová M, Dhaifalah I, Adamík Z, et al. Hyperechogenic fetal bowel as a marker of fetal cystic fibrosis. Ceska Gynekol. 2015 Jan; 80(1): 20-4. PMID: 25723074
  25. Dequeker E, Stuhrmann M, Morris MA, et al. Best practice guidelines for molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis and CFTR-related disorders-updated European recommendations. Eur J Hum Genet. 2009 Jan; 17(1): 51-65. PMID: 18685558
  26. Rosenstein BJ, Cutting, GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr. 1998 Apr; 132: 589–595. PMID: 9580754
  27. Kanavakis E, Efthymiadou A, Strofalis S, et al. Cystic fibrosis in Greece: Molecular diagnosis, haplotypes, prenatal diagnosis and carrier identification amongst high-risk individuals. Clin Genet. 2003 May; 63 (5): 400–409. PMID: 12752573
  28. Stuppia L, Antonucci I, Binni F et al. Screening of mutations in the CFTR gene in 1195 couples entering assisted reproduction technique programs. European J Hum Gen. 2005 Aug; 13: 959-64. PMID: 15870824
  29. Smith A, Bulman DE, Goldsmith C, et al. Meconium ileus in a Lebanese family secondary to mutations in the GUCY2C gene. Eur J Hum Genet. 2015 Jul; 23(7): 990-2. PMID: 25370039
  30. Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, et al. Guidelines for Diagnosis of Cystic Fibrosis in newborns throwgh older adults: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Report. J Pediatr. 2008 Aug; 153(2): S4-S14. PMID: 18639722
Διαβάστηκε 1537 φορές Τελ. αλλαγή: Δευτέρα, 13 Νοέμβριος 2017 17:55

Share it

Ποιοι είμαστε

Η ιστοσελίδα emvriomitriki.gr έχει ως σκοπό να καλύψει τις απορίες και τις ανάγκες των εγκύων γυναικών. Συγχρόνως, λόγω του υψηλού επιπέδου του υλικού που περιέχει, καθίσταται χρήσιμο εργαλείο σε μαιευτήρες και άλλους επαγγελματίες υγείας που επιθυμούν να ανανεώσουν τις γνώσεις τους. Η επιμέλεια των κειμένων, του φωτογραφικού υλικού και των βίντεο, ανήκει στον ιατρό Αναστάσιο Κοκοβίδη.

Στοιχεία Επικοινωνίας

Λεωφόρος Κηφισίας 32
Αθήνα, 115 26
210 7771300