• Slider4
  • Slider5
  • Slider 9

Αντιεπιληπτικά φάρμακα

Συσχέτιση με συγγενείς ανωμαλίες

Η συχνότητα επιληψίας στις έγκυες γυναίκες ανέρχεται 0,3-0,5% (Gonen και Shime, 1990). Η συχνότητα των σπασμών στις επιληπτικές γυναίκες αυξάνει κατά την κύηση στο 45% των περιπτώσεων, ελαττώνεται στο 5% αυτών, ενώ στις υπόλοιπες περιπτώσεις η συχνότητα δεν μεταβάλλεται (Dalessio, 1985). Οι πιθανότητες απορρύθμισης της επιληψίας κατά την κύηση, κυρίως στο πρώτο τρίμηνο και κατά τον τοκετό, είναι μεγαλύτερες όταν πρόκειται για σοβαρής μορφής επιληψία (Philbert και Dam, 1982), ενώ status epilepticus συμβαίνει σε λιγότερο από 2% των επιληπτικών εγκύων (Brodie, 1990).

Τα επίπεδα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στον ορό της μητέρας και κυρίως της διφαινυλυδαντοίνης, μειώνονται με την πρόοδο της κύησης. Τούτο οφείλεται στις νέες ειδικές συνθήκες που διαμορφώνονται με την κύησηκαι αφορούν ιδίως τη μειωμένη απορρόφηση από το γαστρεντερικό, το μεγάλο όγκο αίματος, τη μειωμένη πρωτεϊνική σύνθεση και την αύξηση του μεταβολισμού στο ήπαρ, καθώς και την αποβολή των φαρμάκων από τουςνεφρούς (Hopkins, 1987). Οι λόγοι αυτοί επιβάλλουν την τακτική παρακολούθηση των επιπέδων των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στον ορό της εγκύου. Στην περίπτωση εγκύου με χαμηλά επίπεδα αντισπασμωδικών φαρμάκων ορού και μη ικανοποιητική ρύθμιση των σπασμών, πρέπει να γίνεται αύξηση της δόσης ώστε να αποφεύγονται οι παρατεταμένοι σπασμοί, που προκαλούν συνθήκες ανοξίας και οξέωσης του εμβρύου. Νεογνά των οποίων οι μητέρες, παρά τη θεραπεία, εκδήλωσαν επεισόδια σπασμών κατά την κύηση, διαπιστώθηκε ότι είχαν καθυστέρηση της σωματικής ανάπτυξης και νευρολογικές ανωμαλίες (Majewski και συν, 1981). Εν τούτοις σε παλαιότερες μελέτες δεν είχε διαπιστωθεί συσχέτιση μεταξύ της συχνότητας σπασμών στη κύηση και της επίπτωσης συγγενών ανωμαλιών στα νεογέννητα (Speidel καιMeadow 1972, Fedrick 1973). Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα αποτελούν σύνθετο πρόβλημα όσον αφορά την καθοδήγηση των εγκύων, διότι φαίνεται ότι σχεδόν στο σύνολό τους έχουν τερατογόνες ιδιότητες, ευτυχώς όμως όχι ιδιαίτερα μεγάλης βαρύτητας. Η πιότερη τερατογόνο δράση έχουν η διφαινυλυδαντοίνη, η φαινοβαρβιτάλη και η καρβαμαζεπίνη, ενώ για την τριμεθαδιόνη και το βαλπροϊκό οξύ υπάρχουν σοβαρότερες επιφυλάξεις (Holmes, 1988).

Πρέπει να σημειωθεί, ότι αρκετές από τις συγγενείς ανωμαλίες που παρατηρούνται σε παιδιά επιληπτικών μητέρων, αποδόθηκαν από ορισμένους συγγραφείς στον «επιληπτικό γονότυπο» μάλλον, παρά στα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Για παράδειγμα, διαπιστώθηκε μεγάλη συχνότητα λαγώχειλους και λυκοστόματος μεταξύ συγγενών πρώτου και δευτέρου βαθμού ατόμων με επιληψία (Dronamraju, 1970). Το θέμα αυτό αποτέλεσε αντικείμενο αρκετών αντικρουομένων απόψεων τα τελευταία χρόνια (Hanson και συν 1976, Shapiro και συν 1976, Dietrich και συν 1980, Kiillen 1988).

Υπάρχουν αρκετές επιδημιολογικές παρατηρήσεις οι οποίες συγκλίνουν στην άποψη, ότι, οι συγγενείς ανωμαλίες στα παιδιά, οφείλονται κατα κύριο λόγο στα αντιεπιληπτικά φάρμακα και όχι στο γονότυπο ή στους σπασμούς. Πρώτον, η συχνότητα των μειζόνων δυσμορφιών είναι σημαντικά υψηλότερη στα νεογνά επιληπτικών εγκύων που υποβάλλονται σε αγωγή με αντισπασμωδικά φάρμακα, σε σύγκριση με τα νεογνά εγκύων που δεν υποβάλλονται σε αγωγή. Δεύτερον, ο τύπος της επιληψίας δεν φαίνεται ότι επηρεάζει τη συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών στα παιδιά γυναικών με επιληψία. Τέλος, μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αύξηση της συχνότητας συγγενών ανωμαλιών μετά από χορήγηση αντισπασμωδικών φαρμάκων κατά την κύηση, ενώ τέτοια αύξηση δεν διαπιστώθηκε σε πειραματόζωα τα οποία εκδήλωσαν σπασμούς κατά την κύηση, αλλά δεν υποβάλλονταν σε αντισπασμωδική αγωγή (Finnell και Chernoff . 1982, Phillips και Lockard 1985).

Πρόληψη της εμβρυοπάθειας από αντιεπιληπτικά φάρμακα

Οι χειρισμοί σε περιπτώσεις γυναικών με γνωστή επιληψία που επιθυμούν να γίνουν μητέρες είναι δύσκολοι, επειδή τα περισσότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα που κυκλοφορούν, πλην της διφαινυλυδαντοίνης, δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Αναμφισβήτητα, η θέση του γιατρού για την τεκνοποίηση πρέπει να είναι θετική, εφόσον μάλιστα στο 90% των κυήσεων η έκβαση είναι ικανοποιητική. Συγχρόνως όμως πρέπει να γίνεται προσπάθεια για προγραμματισμένη σύλληψη, ώστε να υπάρχει χρονική δυνατότητα σταδιακής προσαρμογής της θεραπείας ή ακόμη και διακοπής, στην περίπτωση κατά την οποία η γυναίκα δεν εκδήλωσε σπασμούς στο διάστημα της τελευταίας δεκαετίας ή δεν υπάρχουν ενδείξεις ανατομικής βλάβης στον εγκέφαλο (Brodie, 1990).

Η πολυθεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της κύησης, όπου αυτό είναι δυνατόν. Οι επιλογές όμως της θεραπευτικής αγωγής είναι περιορισμένες, εάν ως αποκλειστικός στόχος θεωρηθεί η ομαλή ανάπτυξη του εμβρύου. Το πλέον εμβρυοτοξικό από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα θεωρείται επί του παρόντος το βαλπροϊκό οξύ. Για το λόγο αυτό συνεχίζονται οι δοκιμές στην Ευρώπη του 2-en-βαλπροϊκού οξέος, το οποίο θεωρείται ότι έχει μικρότερη τερατογόνο δράση (Nau, 1986). Φάρμακα εκλογής στη κύηση θεωρούνται η εθοσουξιμίδη και κυρίως η διφαινυλυδαντοίνη, στις μικρότερες δυνατές δόσεις (Norohna 1985, Rayburn και Lavin 1986, Hopkins 1987). Η διφαινυλυδαντοίνη σε μέτρια δόση, δεν δημιουργεί συνήθως σοβαρό σύνδρομο στέρησης στο νεογέννητο, σε αντίθεση με τη φαινοβαρβιτάλη, τη διαζεπάμη και την πριμιδόνη (Petucca και συν, 1983).

Ειδική προγεννητική διαγνωστική μέθοδος για τη διάγνωση της εμβρυοπάθειας από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα δεν υπάρχει, εκτός από το υπερηχογράφημα και την α-εμβρυϊκή πρωτείνη, που πρέπει να γίνονται στις αρχές του δεύτερου τριμήνου, σε περιπτώσεις που είναι δυνατό να δημιουργηθεί έλλειμμα του νωτιαίου σωλήνα από τη χορήγηση βαλπροϊκού οξέος και καρβαμαζεπίνης.

Τέλος, πρέπει να αναφερθεί ότι το ιστορικό επιληψίας και αντιεπιληπτικής αγωγής πριν από την κύηση, στις περιπτώσεις στις οποίες έγινε διακοπή της αγωγής πριν από τη σύλληψη, δεν θεωρείται παράγοντας αυξημένου κινδύνου.

Επίσης, ενώ η επιληψία του πατέρα με ή χωρίς χορήγηση αντιεπιληπτικών φαρμάκων είχε συνδεθεί παλαιότερα με αυξημένο κίνδυνο για εμβρυοπάθεια (Shapiro και συν, 1970), φαίνεται ότι η συσχέτιση αυτή δεν ήταν το αποτέλεσμα μεταλλαξιογόνου δράσης των φαρμάκων κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης. Αντίθετα, ακόμη και αν γίνει αποδεκτό ότι οι απόγονοι επιληπτικών πατέρων έχουν αυξημένο κίνδυνο, αυτό θα έπρεπε να αποδοθεί μάλλον στην πρωτοπαθή γενετική διαταραχή του πατέρα που προκάλεσε την επιληψία, παρά στα φάρμακα (Hanson, 1986).

 

ΔΙΦΑΙΝΥΛΥΔΑΝΤΟΪΝΗ

Η χρόνια χορήγηση υψηλών δόσεων διφαινυλυδαντοίνης έχει συσχετισθεί αιτιολογικά με ειδικό προσωπείο, μείζονες και ελάσσονες συγγενείς ανωμαλίες, καθυστέρηση της ενδομήτριας και μεταγεννητικής ανάπτυξης, νοητική καθυστέρηση και διαταραχές της συμπεριφοράς. Χαρακτηριστικά φυσικά σημεία του προσωπείου είναι η υποπλασία του μέσου προσώπου, ο υπερτελορισμός, ο επίκανθος, η βλεφαρόπτωση, η αποπεπλατυσμένη και ανασηκωμένη μύτη, το μεγάλο στόμα με προέχον το άνω χείλος και ο βραχύς αυχένας (Hanson, 1986).

Οι μείζονες συγγενείς ανωμαλίες αφορούν κυρίως το καρδιαγγειακό και ουροποιογεννητικό σύστημα, ενώ επίσης παρατηρούνται λαγώχειλος, λυκόστομα και άλλες ελάσσονες ανωμαλίες, όπως υποπλασία νυχιών και άπω φαλάγγων, καθώς και δύσκαμπτες μεσοφαλαγγικές αρθρώσεις (symphalangia).

Η καθυστέρηση στην αύξηση και η μικροκεφαλία, είναι μέτριου βαθμού επί μονοθεραπείας με διφαινυλυδαντοίνη (Hiilesma και συν, 1981). Διαταραχές της συμπεριφοράς έχουν διαπιστωθεί σε πειραματόζωα μετά απόχορήγηση διφαινυλυδαντοίνης, σε δόσεις σαφώς μικρότερες από εκείνες που προκαλούν μείζονα τερατογένεση (Vorhees, 1987). Στα παιδιά με πλήρες σύνδρομο διφαινυλυδαντοίνης, παρατηρείται νοητική καθυστέρηση, σε συχνότητα 35-50% (Hanson και συν 1976, Majewski και συν 1981). Ψυχοκινητική καθυστέρηση με ή χωρίς μαθησιακές δυσκολίες έχουν επίσης αναφερθεί σε παιδιά ηλικίας 4-8 ετών, με ιστορικό προγεννητικής έκθεσης στο φάρμακο, χωρίς να εμφανίζουν φαινοτυπικές εκδηλώσεις του συνδρόμου (Van Dyke και συν 1988, Holmes 1988, Gaily και συν 1988). Η συνολική συχνότητα των ψοχοτερατογόνων επιπτώσεων της διφαινυλυδαντοίνης, δεν είναι ακόμη γνωστή.

Το χαρακτηριστικό προσωπείο, σε συνδυασμό με την υποπλασία των ονυχοφόρων φαλλάγων, την πληκτροδακτυλία και τις μαθησιακές δυσκολίες αποτελούν τα ελάχιστα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου διφαινυλυδαντοίνης (Fetal hydantoin syndrome). Συχνά όμως γίνεται υπερδιάγνωση του συνδρόμου, διότι οι ελαφρές δυσμορφίες του προσώπου υπόκεινται στην υποκειμενική εκτίμηση του εξεταστή (Holmes, 1988). Επιπλέον, ορισμένες εκδηλώσεις του συνδρόμου αυτού πρέπει να διαφοροδιαγνωσθούν από άλλες καταστάσεις ή σύνδρομα, όπως το σύνδρομο Williams, το σύνδρομο Aarskog, το σύνδρομο Noonan, το σύνδρομο Coffin-Siris, και το σύνδρομο εμβρυοπάθειας από μητρική φαινυλοκετονουρία ή από προγεννητική έκθεση σε αιθανόλη.

Το σύνδρομο διφαινυλυδαντoίνης εμφανίζεται στο 10% περίπου των νεογνών που εκτέθηκαν πρoγεννητικά, δηλαδή σε συχνότητα διπλάσια έως τριπλάσια από την αναμενόμενη στο γενικό πληθυσμό. Για ορισμένες όμως από τις εκδηλώσεις του συνδρόμου, όπως ο υποσπαδίας, το μικρό πέος, η κρυψορχία, οι κήλες, οι καρδιοπάθειες και το λαγώχειλος, ο επιπρόσθετος κίνδυνος είναι 33% (Hanson, 1990). Οι Dansky και συν (1982) παρατήρησαν άμεση συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της διφαινυλυδαντοίνης στο αίμα της μητέρας και των μειζόνων συγγενών ανωμαλιών. Η σημασία τους όμως δεν έχει διερευνηθεί πλήρως, κατά πόσον δηλαδή μπορεί να αποτελέσουν τη βάση πρόβλεψης για την εμφάνιση εμβρυοπάθειας.

Οι μεταβολές στο μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, είχαν θεωρηθεί παλαιότερα ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόκληση συγγενών ανωμαλιών τόσον από τη διφαινυλυδαντοινη, όσο και από άλλα νεότερα αντιεπιληπτικά γενικότερα. Τα επίπεδα όμως φυλλικού οξέος στον ορό μητέρων που έπαιρναν αντιεπιληπτικά φάρμακα και γέννησαν παιδιά με συγγενείς ανωμαλίες, δεν διέφεραν από εκείνα των γυναικών που γέννησαν φυσιολογικά παιδιά (Annegers και συν, 1974).

Παράγοντες της μητέρας που μπορεί να επιβαρύνουν τον κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου διφαινυλυδαντoίvης, είναι η σύγχρονη χορήγηση άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, ο αλκοολισμός, η υποθρεψία και η γενετικώς καθοριζόμενη ανταπόκριση των ιστών στη διφαινυλυδαντοινη ή τους μεταβολίτες της (Wilker και Nathenson 1982, Stricker και συν 1985). Εξαιρετικά ενδιαφέρουσα είναι η διαπίστωση από τους Phelan και συν (1982), ότι σε ζεύγος διδύμων από διαφορετικό πατέρα, μόνον το ένα παρουσίασε σημεία του συνδρόμου διφαινυλυδαντοινης.

Παθογένεια

Το γενετικό υπόστρωμα της μητέρας και του εμβρύου, φαίνεται ότι αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για το μεταβολισμό του φαρμάκου και την «ευαισθησία» στην τερατογένεση. Πιστεύεται ότι μεταβιβάζεται κληρονομικά η ανεπάρκεια σε μεταβολικούς μηχανισμούς αποτοξίκωσης της διφαινυλυδαντοινης, η οποία συμβάλλει στην ευαισθησία του εμβρύου (Buehler 1983, Final και Chernoff 1984).

Παλαιότερα είχε διαπιστωθεί σε ποντίκια, ότι μετά από χορήγηση διφαινυλυδαντοινης αυξάνονται οι αναμενόμενες φαινοτυπικές επιπτώσεις, μόνον εφόσον προκληθεί αναστολή της δράσης του ενζύμου εποξεική υδρολάση (epoxide hydrolase), που συμμετέχει στην μετατροπή της διφαινυλυδαντοινης προς διϋδροδιόλη στο ηπατικό μικροσωμιακό σύστημα κυττόχρωμα ρ450 (Martz και συν, 1977). Αποτέλεσμα της ενζυμικής αυτής ανεπάρκειας είναι η συσσώρευση ενδιάμεσων μεταβολιτών (arene oxides) στουςιστούς, που θεωρείται ότι ασκούν τις μορφογενετικές βλάβες μέσω σύνδεσης με κυτταρικά μακρομόρια (Nebert και Jensen, 1979).

Μετά την επιβεβαίωση των πειραματικών αυτών ευρημάτων και στον άνθρωπο, με μετρήσεις της ενζυμικής δραστηριότητας σε γονείς παιδιών με το σύνδρομο διφαινυλυδαντοινης, διατυπώθηκαν δύο θεωρίες σχετικά με τον τρόπο κληρονομικής μεταβίβασης του μεταλλαγμένου γονιδίου, δηλαδή ο αυτόσωμος επικρατητικός (Strickler και συν, 1985) και ο υπολειπόμενος (Buehler και συν, 1990).

Οι ενδιάμεσοι τοξικοί μεταβολίτες της διφαινυλυδαντοινης πιθανό να ενέχονται και στην παθογένεια των όγκων της νευρικής ακρολοφίας, όπως το νευροβλάστωμα, ο μελανωτικός νευροεξωδερμικός όγκος και το μεσεγχύμωμα (Pendergrass και Hanson 1976, Strickler και συν 1985). Οι όγκοι αυτοί εμφανίσθηκαν σε ορισμένα παιδιά με ιστορικό προγεννητικής έκθεσης στη διφαινυλυδαντοίνη και συμβατό φαινότυπο (Pendergrass και Hanson 1976, Blattner και συν 1977, Allen και συν 1980, Bostrom και Nebst 1983, Allen 1985).

Η συρροή των αναφορών νευροβλαστώματος σε παιδιά που εκτέθηκαν προγεννητικά στη διφαινυλυδαντοίνη, ισχυροποιεί την υπόθεση ότι η διφαινυλυδαντοίνη είναι διαπλακουντικός καρκινογόνος παράγοντας. Οι Allen και συν (1980) συνιστούν σε κάθε περίπτωση ασθενούς με όγκο της νευρική ς ακρολοφίας, την προσεκτική λήψη προγεννητικού ιστορικού και την εξέταση για φαινοτυπικά στίγματα συνδρόμου διφαινυλυδαντοίνης.

 

ΦΑΙΝΟΒΑΡΒΙΤΑΛΗ – ΠΡΙΜΙΔΟΝΗ

Η φαινοβαρβιτάλη και η πριμιδόνη μπορεί να προκαλέσουν λυκόστομα, λαγώχειλος και συγγενείς καρδιοπάθειες, κυρίως σε περιπτώσεις στις οποίες η θεραπεία συνδυάζεται με διφαινυλυδαντοίνη, όπως έχει αναφερθεί σε περιορισμένο αριθμό δημοσιεύσεων (Krauss και συν 1984, Myhre και Williams 1981). Μέχρις στιγμής δεν είναι γνωστή η συχνότητα όλων των βλαβών αυτών, ούτε η συσχέτισή τους με τη δόση του φαρμάκου. Η φαινοβαρβιτάλη προκαλεί φαιvότυπο παρόμοιο με της διφαιvυλυδαvτοiνης, περιλαμβανομένου του χαρακτηριστικού προσωπείου και της υποπλασίας των ονυχοφόρων φαλλάγγων, αλλά όχι και της συμφαλαγγίας (Holmes και συν, 1990). Σε περιπτώσεις μοvοθεραπείας με φαιvοβαρβιτάλη, ο κίvδυvος εμφάvισης μικροκεφαλίας, σωματικής καθυστέρησης και μειζόvωv αvωμαλιώv, είvαι 12% περίπου, δηλαδή διπλάσιος του συvήθους (Holmes, 1991).

 

ΚΑΡΒΑΜΑΖΕΠΙΝΗ

Η καρβαμαζεπίνη (Tegretol), διαπιστώθηκε ότι μπορεί να προκαλέσει φαιvοτυπικές αvωμαλίες παρόμοιες με της διφαιvυλυδαvτοίvης (Jones και συν, 1989), όπως υποπλασία οvυχοφόρωv φαλάγγωv (26%), ψυχοκιvητική καθυστέρηση (20%), μικροκεφαλία (11 %), συγγεvή καρδιοπάθεια (2%) κ.ά.

Στη μελέτη των Jones και συν (1989), δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική συχνότητα μειζόνων συγγενών ανωμαλιών, σε σχέση με τα παιδιά μη επιληπτικών γυναικών. Εν τούτοις, από το σύνολο των δημοσιευμένων περιπτώσεων και προοπτικών μελετών, φαίνεται ότι η συχvότητα τουλάχιστοv της μηνιγομυελοκήλης και της δισχιδούς ράχης είvαι ιδιαίτερα υψηλή (0.5%), μετά από προγεννητική έκθεση στην καρβαμαζεπίνη (Rosa, 1991).

Η καρβαμαζεπίνη, όπως και η διφαινυλυδαντοίνη έχουν άμεση τοξική επίδραση στους αναπτυσσόμενους ιστούς, σύμφωνα με μελέτες in νitro (Dow και Riopelle, 1988), όμοιες με εκείνες που προκαλεί η αιθανόλη (Dow και Riopelle, 1985). Οι τρεις ανωτέρω παράγοντες εμφανίζουν, ορισμένες αλληλοεπικαλύψεις στις φαινοτυπικές επιπτώσεις, που αφορούν την ενδομήτρια και μεταγεννητική καθυστέρηση, τη μικροκεφαλία, την ψυχοκινητική καθυστέρηση και τη συγγενή καρδιοπάθεια. Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί περισσότερο με τη σύμπτωση στο χρόνο έκθεσης ορισμένων κυτταρικών πληθυσμών κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων της εμβρυϊκής ανάπτυξης και λιγότερο με την υπόθεση ότι υπάρχουν κοινές μεταβολικές οδοί που οδηγούν στη συσσώρευση των ίδιων τοξικών μεταβολιτών (Dow και Riopelle, 1991).

Σε περιπτώσεις πολυθεραπείας με διφαινυλυδαντοίνη, φαινοβαρβιτάλη και καρβαμαζεπίνη, αυξάνεται σημαντικά η πιθανότητα για μικροκεφαλία, συγγενείς ανωμαλίες και ενδομήτρια καθυστέρηση (Holmes και συν1990). Η επικρατέστερη εξήγηση είναι ότι τα φάρμακα αυτά έχουν κοινό μηχανισμό τερατογένεσης και πιθανόν δρουν με τρόπο συνεργικό στο μικροσωμικό κυτόχρωμα ρ450 του εμβρυϊκού ήπατος (Shear καιSpielberg, 1988).

 

ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΟΞΥ

Το βαλπροϊκό οξύ (Depakene), εάν χορηγηθεί σε μεγάλες δόσεις κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, αυξάνει τον κίνδυνο για εμφάνιση μειζόνων ανωμαλιών, αλλά και την συχνότητα των ελασσόνων ανωμαλιών, όπως έχει διαπιστωθεί με αρκετές μελέτες, οι οποίες προέρχονται κυρίωςαπό την Ευρώπη (Robert 1982, Diliberti και συν 1984, Jager - Roman καισυν 1986, Ardinger και συν 1988). Η άθροιση του βαλπροϊκού οξέος που είναι ασθενές οξύ, υποβοηθείται από το βασικό ρΗ του εμβρύου στα πρώιμα στάδια της κύησης (Nau και Scott 1986).

Η πιο συχνή και βαριά ανωμαλία που μπορεί να προκαλέσει το βαλπροϊκό οξύ είναι η δισχιδής ράχη και λιγότερο συχνά η μηνιγγομυελοκήλη της οσφυοϊερής περιοχής. Ο κίνδυνος για δισχιδή ράχη είναι 1,2%, δηλαδή 20 φορές μεγαλύτερος σε σχέση με τον κίνδυνο που διατρέχει ο γενικός πληθυσμός (Bjerkedal και συν 1982, Lindhout και Meinardi 1984).

Οι ανωμαλίες που έχουν περιγραφεί αφορούν ακόμη το καρδιαγγειακό, το σκελετό, το κρανίο και το πρόσωπο (τριγωνοκεφαλία, υποπλασία μέσου προσώπου, στενό και επίμηκες μέτωπο, επίκανθος, τηλέκανθος, αποπλατυσμένη και ανασηκωμένη μύτη, αποπλατυσμένο και ευρύ φίλτρο, μικρό στόμα, λεπτό άνω χείλος) και τα άκρα, όπως φωκομελία, απλασία κερκίδας κ.ά. (Martinez-Frias 1990, Verloes και συν 1990). Ο κίνδυνος εμφάνισης σωματικής καθυστέρησης και μικροκεφαλίας, επί μονοθεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο, δεν φαίνεται ότι επηρεάζεται από τη δόση (Jager-Roman και συν 1986). Ο όρος «σύνδρομο βαλπροϊκού οξέος» (valproic acid syndrome), προτάθηκε τελευταίως και περιλαμβάνει το ιδιόμορφο προσωπείο, τη δυσμορφία στα δάκτυλα (εφίππευση, αρθρογρύπωση κ.ά., τον υποσπαδία και την ψυχοσωματική καθυστέρηση (Diliberti και συν 1984, Ardinger και συν 1980).

Η αναστολή της τετραϋδροφυλικής ρεδουκτάσης, πιθανολογείται ως παθογενετικός μηχανισμός δράσης (Wegner και Nau, 1989). Οι γνώσεις για τις επιπτώσεις στο έμβρυο από την αλληλεπίδραση του βαλπροϊκού οξέος με άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες ή τη συμμετοχή γενετικών παραγόντων στο μεταβολισμό του φαρμάκου, είναι λίγες.

 

ΤΡΙΜΕΘΑΔΙΟΝΗ – ΠΑΡΑΜΕΘΑΔΙΟΝΗ

Η τριμεθαδιόνη και η παραμεθαδιόνη χορηγούνται σε κρίσεις petit mal, οι οποίες όμως δεν είναι συχνές στην κύηση. Τα φάρμακα αυτά έχουν συσχετισθεί από το 1970 με αυξημένη συχνότητα αυτομάτων αποβολών, περιγεννητικής θνησιμότητας και εμφάνιση ειδικού συνδρόμου (fetal trimethadione syndrome, Zackai και συν 1975, Goldman και συν 1978). Τα κύρια χαρακτηριστικά του συνδρόμου τριμεθαδιόνης είναι το ιδιόμορφο προσωπείο (υποπλασία μέσου προσώπου, κοντή και ανασηκωμένημύτη, σύνοφρυς, υπερυψωμένα φρύδια σε σχήμα ν, λαγώχειλος, λυκόστομα, ανώμαλη οδοντοφυία, βλεφαρόπτωση, ανώμαλη ελίκωση αυτιών), πολυσυστηματικές διαμαρτίες (καρδιαγγειακού, ουροποιογεννητικού, τραχείας, οισοφάγου) και σοβαρή ψυχοσωματική καθυστέρηση. Ο συνολικός κίνδυνος για σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες έχει υπολογιστεί ότι είναι εντυπωσιακά υψηλός και φθάνει μέχρι 83% (Feldman και συν, 1977).

Σε παιδιά με προγεννητική έκθεση στην τριμεθαδιόνη έχουν επίσης παρατηρηθεί διαταραχές του λόγου σε συχνότητα 54% και νοητική καθυστέρηση σε συχνότητα 50% (Feldman και συν, 1977).

Διαβάστηκε 2470 φορές Τελ. αλλαγή: Πέμπτη, 06 Απρίλιος 2017 12:46

Share it

Ποιοι είμαστε

Η ιστοσελίδα emvriomitriki.gr έχει ως σκοπό να καλύψει τις απορίες και τις ανάγκες των εγκύων γυναικών. Συγχρόνως, λόγω του υψηλού επιπέδου του υλικού που περιέχει, καθίσταται χρήσιμο εργαλείο σε μαιευτήρες και άλλους επαγγελματίες υγείας που επιθυμούν να ανανεώσουν τις γνώσεις τους. Η επιμέλεια των κειμένων, του φωτογραφικού υλικού και των βίντεο, ανήκει στον ιατρό Αναστάσιο Κοκοβίδη.

Στοιχεία Επικοινωνίας

Λεωφόρος Κηφισίας 32
Αθήνα, 115 26
210 7771300