Περιγραφή και ορισμός
Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) αποτελεί βλάβη του κεντρικού νευρικού συστήματος και ειδικότερα του πρόσθιου εγκεφάλου. Είναι το αποτέλεσμα είτε αποτυχίας, είτε ατελούς διαίρεσης του πρόσθιου εγκεφαλικού κυστιδίου για τον σχηματισμό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και των πλάγιων κοιλιών του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα μονήρη κοιλία, συνένωση παρεγκεφαλιδικών ημισφαιρίων, θαλάμων και ανωμαλίες οφθαλμικού και οσφρητικού λοβού.
Η ολοπροσεγκεφαλία προκύπτει από τη διάσπαση της φυσιολογικής επαγωγής και διαμόρφωσης του ραμφικού νευρικού σωλήνα κατά τη διάρκεια της πρώιμης εμβρυογένεσης. Τα αρχέγονα κυστίδια του εγκεφάλου ο προσεγκέφαλος, ο μεσεγκέφαλος και ο ρομβοεγκέφαλος, είναι ευδιάκριτα μέχρι την 3η εμβρυϊκή εβδομάδα. Χωριστές πλευρικές τελεγκεφαλικές και διεγκεφαλικές 1 δομές αναπτύσσονται από ένα ενιαίο προσεγκεφαλικό κυστίδιο αρχίζοντας κανονικά μέχρι την 5η εμβρυϊκή εβδομάδα της κύησης, επομένως, η ολοπροσεγκεφαλία χαρακτηρίζεται από ατελή διαχωρισμό του πρόσθιου εγκεφάλου σε δεξιό και αριστερό ημισφαίριο, σε διεγκέφαλο και τελεγκέφαλο, και σε οσφρητικούς και οπτικούς βολβούς.
Συχνότητα εμφάνισης
Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) έχει επιπολασμό 1 στις 250 κατά την εμβρυογένεση, όμως, λόγω υψηλών ποσοστών αυτόματης έκτρωσης, 40/10.000, εμφανίζεται με συχνότητα 1/10.000-1/16.000 μεταξύ των ζώντων νεογνών. 2 - 4 Στην Χιλή ο επιπολασμός της ολοπροσεγκεφαλίας (HPE) ήταν 0,69/10.000 γεννήσεις ζώντων νεογνών. 24
Αιτιοπαθογένεια
Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) αντιπροσωπεύει μια ετερογενή οντότητα με διαφορετική αιτιολογία και φαινοτυπική έκφραση. Ενοχοποιήθηκαν αρκετές χρωμοσωμικές ανωμαλίες, με πιο κοινή την τρισωμία 13 (ή del.13q), στο 70% των περιπτώσεων ανευπλοειδίας και στο 40% όλων των περιπτώσεων. Αναφέρθηκαν επίσης δομικές ανωμαλίες του χρωμοσώματος 18, 23 , 25 η τρισωμία 21 και η τριπλοειδία (69ΧΧΧ, 69ΧΧΥ). Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) μπορεί να προκληθεί από ένα αυτοσωματικό υπολειπόμενο γονίδιο ή από μία επικρατούσα μετάλλαξη στις περισσότερες περιπτώσεις. Τουλάχιστον 9 γονιδιακές μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί: 5 - 11 , 28 sonic hedgehog (SHH), patched homolog 1 (PTCH1), glioma-associated oncogene family zinc finger 2 (GLI2), teratocarcinoma-derived growth factor 1 (TDGF1, επίσης γνωστό ως CRIPTO), TGF-β–induced factor homeobox (TGIF), forkhead box H1 (FOXH1), zinc finger protein of the cerebellum 2 (ZIC2), SIX homeobox 3 (SIX3) και dispatched homolog 1 (DISP1).
Στους αιτιοπαθογενετικούς παράγοντες κινδύνου συγκαταλέγονται περιβαλλοντικά αίτια ή μεταβολικές διαταραχές. 12 , 22 Στους επίσημα αναγνωρισμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες συγκαταλέγονται ο μητρικός διαβήτης 12 , 13 και η αιθυλική αλκοόλη. 14 Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) έχει επίσης σημειωθεί σε συνδυασμό με προγεννητική έκθεση σε φάρμακα: ρετινοϊκό οξύ και σε αναστολείς της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης σε αρουραίους ή σε λοίμωξη απο κυτταρομεγαλοϊό, μεμονωμένη περίπτωση. 15 ,16
Ταξινόμηση
Η πιο αποδεκτή ταξινόμηση των διαταραχών του πρόσθιου εγκέφαλου αναγνωρίζει τέσσερις κύριες μορφές: την αλοβιακή (alobar), την ημιλοβιακή (semilobar), τους λοβιακούς τύπους (lobar) και την πιο πρόσφατα περιγραφείσα μέση διαημισφαιρική παραλλαγή (middle interhemispheric variant). 30 Στην αλοβιακή μορφή, την πιο σοβαρή, απουσιάζει κάθε διαχωρισμός των εγκεφαλικών ημισφαιρίων καθώς και το μεσολόβιο. Υπάρχει μία μόνο πρωτόγονη κοιλία, με ή χωρίς ένα μανδύα φλοιού που περιβάλλει τους κεντρικά διασπασμένους θαλάμους. Η τρίτη κοιλία απουσιάζει, όπως και η νευροϋπόφυση και οι οσφρητικοί βολβοί. Στην ημιλοβιακή μορφή τα δύο εγκεφαλικά ημισφαίρια διαχωρίζονται μερικώς, αλλά εξακολουθεί να υπάρχει μια ενιαία κοιλία Οι δύο πρώτες αυτές μορφές συνδέονται συχνά με μικροκεφαλία, λιγότερο συχνά με μακροκεφαλία, η οποία πάντοτε οφείλεται σε ραχιαία κύστη ή αποφρακτική υδροκεφαλία.
Στους λοβιακούς τύπους ο διαχωρισμός των ημισφαιρίων είναι καλά ανεπτυγμένος, αλλά εξακολουθεί να απουσιάζει το διαφανές διάφραγμα. Στη μέση διαημισφαιρική παραλλαγή της ολοπροσεγκεφαλίας η διάσπαση των δομών λαμβάνει χώρα κυρίως στο επίπεδο των πλαγίων κοιλιών, ενώ τα πρόσθια και οπίσθια κέρατα είναι σχετικά καλά ανεπτυγμένα. 17 , 18 Η ολοπροσεγκεφαλία είναι η μόνη ανωμαλία του εγκεφάλου στην οποία σχηματίζεται το οπίσθιο μεσολόβιο εν τη απουσία πρόσθιου μεσολοβίου. 19 Η διαφοροποίηση σε δύο εγκεφαλικά ημισφαίρια απορρέει από τον ίδιο μεσεγχυματικό ιστό που είναι επίσης υπεύθυνος για τη διαφοροποίηση της μέσης γραμμής του προσώπου. Η αλοβιακή και ημιλοβιακή ολοπροσεγκεφαλία τυπικά και σχεδόν πάντα συνδέονται με ανωμαλίες προσώπου, 20 η σοβαρότητα των οποίων αντικατοπτρίζει την βαρύτητα των εγκεφαλικών ανωμαλιών σε ποσοστό περίπου 80%, 21 , 29 και μπορεί να κυμαίνεται από την σοβαρή κυκλοοπία έως την ήπια μικροκεφαλία. 29 Οι πιο συχνές ανωμαλίες προσώπου περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα, όπως: κυκλωπία ή ανοφθαλμία και αρρινία, με ή χωρίς προβοσκίδα (σωληνοειδές εξάρτημα πάνω από το μάτι), ηθμοκεφαλία, με προφανή υποτελορισμό (ανώμαλη μείωση της απόστασης μεταξύ των ματιών) και μια προβοσκίδα ανάμεσα στα μάτια, κυβοκεφαλία, με λιγότερο έντονο υποτελορισμό και μύτη με ένα ρουθούνι, διάμεσες σχιστίες με προγναθική αγενεσία.
Κληρονομικότητα
Στην ολοπροσεγκεφαλία υπάρχει μεγάλος βαθμός φαινοτυπικής διαφοροποίησης ανάλογα με τα αλλογονίδια (othergenes) που έχουν ενοχοποιηθεί και μεταφέρονται με αυτοσωματικό επικρατούντα πρότυπο κληρονομικότητας. Το γονίδιο που ευθύνεται γι αυτόν τον τρόπο μετάδοσης είναι το HPE3 που βρίσκεται στην θέση 7q36. Τελευταία έχουν ταυτοποιηθεί και άλλα γονίδια οι μεταλλαγές των οποίων σχετίζονται με την ολοπροσεγκεφαλία (HPE), το HPE1 που εδράζεται στο χρωμόσωμα 21q22.3, το HPE2 στο χρωμόσωμα 2q21, και το γονίδιο HPE4 στο χρωμόσωμα 18p13. 23
Σε γονείς με οικογενειακό ιστορικό παιδιού ολοπροσεγκεφαλίας (HPE) και φυσιολογικό καρυότυπο για μονογονιδιακές ανωμαλίες, ο κίνδυνος επανεμφάνισης εμπειρικά, είναι 6%. Εάν η ολοπροσεγκεφαλίας (HPE) εμφανίζεται στα πλαίσια κάποιου γενετικού συνδρόμου, ο κίνδυνος επανεμφάνισης είναι εκείνος του συνδρόμου.
Συσχέτιση με χρωμοσωμικές ανωμαλίες
Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) συσχετίζεται με αρκετές χρωμοσωμικές ανωμαλίες, κυρίως όμως με την τρισωμία 13 24 , 26 - 28 και την πολυπλοειδία. 26
Υπερηχογραφική διάγνωση
Η προγεννητική διάγνωση της αλοβιδιακής ολοπροσεγκεφαλίας τέθηκε με επιτυχία στις 9 με 10 εβδομάδες της κύησης, ενώ ήταν συχνότερη προς το τέλος του πρώτου τριμήνου όπου οι βαριές ενδοκρανιακές δυσμορφίες αλλά και οι ανωμαλίες προσώπου μπόρεσαν σχετικά εύκολα να αναγνωριστοούν. Σε μία μελέτη που συμπεριελάμβανε 51 έμβρυα απο δύο κέντρα αναφοράς της Γερμανίας τέθηκε η υπερηχογραφική διάγνωση της ολοπροσεγκεφαλίας (HPE). Στο 61% των περιπτώσεων παρατηρήθηκε μείωση της ενδομήτριας ανάπτυξης σε σύγκριση με υγιή έμβρυα αντίστοιχης ηλικίας. Εγκεφαλικές ανωμαλίες ανιχνεύτηκαν στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, όταν έγιναν περισσότερο εμφανείς οι βλάβες, ενώ η διάμετρος της κεφαλής (BPD) ήταν κάτω από την 5η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης στο 71 % των εμβρύων στο β΄τρίμηνο και στο 92%, στο γ΄τρίμηνο. Στο 82% των περιπτώσεων διαγνώστηκαν επιπλέον ανωμαλίες προσώπου, ενώ στο 63% των εμβρύων που τέθηκε η διάγνωση της ολοπροσεγκεφαλίας (ΟΠΕ), οι γονείς επέλεξαν τον τερματισμό της κύησης. Το 10% των προσβεβλημένων εμβρύων γεννήθηκαν ζωντανά. Από αυτά, στο 81%, η διάγνωση επιβεβαιώθηκε μετά τον τοκετό. Το υπόλοιπο 19% εμφάνιζε σοβαρές εγκεφαλικές και προσωπικές ανωμαλίες. Χρωμοσωμικές ανωμαλίες ανιχνεύτηκαν στο 79% των εμβρύων, και πιο συχνά τρισωμία 13 (59%). 27
Σε μιά άλλη μελέτη που διεξήχθη στο Maharaj Nakornl, στο Πανεπιστήμιο Chiang Mai, διαγνώστηκαν συνολικά 12 έμβρυα με ολοπροεγκεφαλία (HPE) τα οποία αξιολογήθηκαν υπερηχογραφικά και παρακολουθήθηκαν. Η μελέτη αποκάλυψε ότι όλα παρουσίαζαν ενιαία κοιλότητα, συνενωμένη με τους θαλάμους, χωρίς την παρουσία του δρέπανου του εγκεφάλου και του μεσολόβιου. Οκτώ από αυτά διαγνώστηκαν ορθώς υπερηχογραφικά τα δύο πρώτα τρίμηνα. Επιπλέον ανωμαλίες, εντοπίστηκαν στα μισά από τα έμβρυα, και όλα έφεραν ανωμαλίες του προσώπου. Είκοσι πέντε τοις εκατό (3 περιπτώσεις) είχαν πολυϋδράμνιο, ενώ εντοπίστηκε μία περίπτωση με ολιγοϋδράμνιο. Ο χρωμοσωμικός έλεγχος αποκάλυψε 70% φυσιολογικό καρυότυπο, 30% ανευπλοειδία, τρισωμία 13, 2 περιπτώσεις και τρισωμία 18, 1 περίπτωση. Συμπερασματικά, η μελέτη κατέληξε στην υψηλή προγνωστική αξία του υπέρηχου στη διάγνωση της ολοπροεγκεφαλίας. Η πιο πολύτιμη ένδειξη στη διάγνωση της ολοπροσεγκεφαλίας (HPE) ήταν η ανίχνευση ενιαίας κοιλίας. Επιπλέον, η ανίχνευση συνοδών δυσμορφιών προσώπου μπορεί να βελτιώση περαιτέρω το διαγνωστικό αποτέλεσμα. 31
Διαφορική διάγνωση
Η αλοβιακή μορφή της ολοπροεγκεφαλίας (AHPE) πρέπει να διακριθεί από υδρανεγκεφαλία με την αναζήτηση του ραχιαίου σάκου, την διάσπαση συγχώνευση των οπτικών θαλάμων και την ανάδειξη ενός λεπτού εγκεφαλικού φλοιού. Οι συνοδές ανωμαλίες προσώπου προσανατολίζουν τη διάγνωση προς την ολοπροεγκεφαλία (HPE). Είναι σημαντικό να διαφοροδιαγνωσθεί η ολοπροσεγκεφαλία από ορισμένες μορφές σοβαρής υδροκεφαλίας. Στην περίπτωση αυτή βέβαια λείπουν οι διαταραχές διάπλασης της μέσης γραμμής του προσώπου. Επίσης αναδεικνύονται φυσιολογικά οι διαχωρισμένοι θάλαμοι και ετερόπλευρα, τα χοριοειδή πλέγματα. Η πιο δύσκολη διαφοροδιάγνωση αφορά λοβιακή ολοπροσεγκεφαλία με αυτήν της διαφραγματοπτικής δυσπλασίας. Η διαφοροποίηση αυτή είναι δύσκολη, επειδή και οι δύο παθολογίες μοιράζονται δυσπλασίες, όπως η απουσία του διαφανούς διαφράγματος και ίδια εμφάνιση πρόσθιων κεράτων κοιλιών. Σε αυτήν την περίπτωση αξιολογείται η παρουσία του σημείου «φίδι κάτω από το κρανίο» και απαιτείται συχνά μαγνητικός συντονισμός.
Στρατηγική διαχείρισης
Επειδή υπάρχει άμεσος συσχετισμός ανάμεσα στην ανάπτυξη του πρόσθιου εγκεφάλου και στην διαμόρφωση του προσώπου 29, οι ανωμαλίες της μέσης γραμμής του προσώπου θα πρέπει να κινούν την υποψία του εξεταστή και να κατευθύνεται η διαγνωστική προσέγγιση προς την πλευρά της ολοπροσεγκεφαλίας και το αντίστροφο. Προγεννητικά, όταν τίθεται η διάγνωση της ολοπροσεγκεφαλίας (ΟΠΕ) παρά την πιθανή απόφαση των γονέων να επιλέξουν τερματισμό της εγκυμοσύνης, θα πρέπει να πραγματοποιούνται καρυοτυπικές ή/και γενετικές μελέτες για να προσδιοριστεί εαν η αιτία της συγκεκριμένης οντότητας είναι οικογενής, γενετική ή χρωμοσωμική ανωμαλία. Αυτές οι πληροφορίες μπορεί να είναι χρήσιμες στην πρόγνωση και την πρόβλεψη του κινδύνου υποτροπής. 28
Πρόγνωση
Η πρόγνωση στα βρέφη με αλοβιακό και ημιλοβιακό τύπο είναι κακή, όμως και οι λοβιακοί τύποι παρουσιάζουν εξαιρετικά φτωχή νευρολογική ανάπτυξη. Στις πιο σοβαρές μορφές (alobar και semilobar), το νευρολογικό έλλειμμα είναι εμφανές από τη νεογνική ήδη περίοδο που εκδηλώνεται με γενικευμένη υποτονία, σπασμούς, προβλημάτα σίτισης και νοητική υστέρηση. Στους λίγους επιζώντες, οι σοβαρές νευρολογικές ανωμαλίες είναι συχνά υπεύθυνες για το θάνατο κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους ζωής. Στο λοβιακό τύπο, η πρόγνωση είναι λιγότερο καλά καθορισμένη, αλλά νοητική υστέρηση, οσφρητικές και οπτικές ανωμαλίες είναι συχνά παρούσες.