• Slider4
  • Slider5
  • Slider 9

Ολοπροσεγκεφαλία

 

Περιγραφή και ορισμός

Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) αποτελεί βλάβη του κεντρικού νευρικού συστήματος και ειδικότερα του πρόσθιου εγκεφάλου. Είναι το αποτέλεσμα είτε αποτυχίας, είτε ατελούς διαίρεσης του πρόσθιου εγκεφαλικού κυστιδίου για τον σχηματισμό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και των πλάγιων κοιλιών του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα μονήρη κοιλία, συνένωση παρεγκεφαλιδικών ημισφαιρίων, θαλάμων και ανωμαλίες οφθαλμικού και οσφρητικού λοβού.

Η ολοπροσεγκεφαλία προκύπτει από τη διάσπαση της φυσιολογικής επαγωγής και διαμόρφωσης του ραμφικού νευρικού σωλήνα κατά τη διάρκεια της πρώιμης εμβρυογένεσης. Τα αρχέγονα κυστίδια του εγκεφάλου ο προσεγκέφαλος, ο μεσεγκέφαλος και ο ρομβοεγκέφαλος, είναι ευδιάκριτα μέχρι την 3η εμβρυϊκή εβδομάδα. Χωριστές πλευρικές τελεγκεφαλικές και διεγκεφαλικές 1 δομές αναπτύσσονται από ένα ενιαίο προσεγκεφαλικό κυστίδιο αρχίζοντας κανονικά μέχρι την 5η εμβρυϊκή εβδομάδα της κύησης, επομένως, η ολοπροσεγκεφαλία χαρακτηρίζεται από ατελή διαχωρισμό του πρόσθιου εγκεφάλου σε δεξιό και αριστερό ημισφαίριο, σε διεγκέφαλο και τελεγκέφαλο, και σε οσφρητικούς και οπτικούς βολβούς.

Συχνότητα εμφάνισης

Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) έχει επιπολασμό 1 στις 250 κατά την εμβρυογένεση, όμως, λόγω υψηλών ποσοστών αυτόματης έκτρωσης, 40/10.000, εμφανίζεται με συχνότητα 1/10.000-1/16.000 μεταξύ των ζώντων νεογνών. 2 - 4  Στην Χιλή ο επιπολασμός της ολοπροσεγκεφαλίας (HPE) ήταν 0,69/10.000 γεννήσεις ζώντων νεογνών. 24

Αιτιοπαθογένεια 

Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) αντιπροσωπεύει μια ετερογενή οντότητα με διαφορετική αιτιολογία και φαινοτυπική έκφραση. Ενοχοποιήθηκαν αρκετές χρωμοσωμικές ανωμαλίες, με πιο κοινή την τρισωμία 13 (ή del.13q), στο 70% των περιπτώσεων ανευπλοειδίας και στο 40% όλων των περιπτώσεων. Αναφέρθηκαν επίσης δομικές ανωμαλίες του χρωμοσώματος 18, 23 , 25  η τρισωμία 21 και η τριπλοειδία (69ΧΧΧ, 69ΧΧΥ). Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) μπορεί να προκληθεί από ένα αυτοσωματικό υπολειπόμενο γονίδιο ή από μία επικρατούσα μετάλλαξη στις περισσότερες περιπτώσεις. Τουλάχιστον 9 γονιδιακές μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί: 5 - 11 , 28  sonic hedgehog (SHH), patched homolog 1 (PTCH1), glioma-associated oncogene family zinc finger 2 (GLI2), teratocarcinoma-derived growth factor 1 (TDGF1, επίσης γνωστό ως CRIPTO), TGF-β–induced factor homeobox (TGIF), forkhead box H1 (FOXH1), zinc finger protein of the cerebellum 2 (ZIC2), SIX homeobox 3 (SIX3) και dispatched homolog 1 (DISP1).

Στους αιτιοπαθογενετικούς παράγοντες κινδύνου συγκαταλέγονται περιβαλλοντικά αίτια ή μεταβολικές διαταραχές. 12 , 22   Στους επίσημα αναγνωρισμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες συγκαταλέγονται ο μητρικός διαβήτης 12 , 13  και η αιθυλική αλκοόλη. 14  Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) έχει επίσης σημειωθεί σε συνδυασμό με προγεννητική έκθεση σε φάρμακα: ρετινοϊκό οξύ και σε αναστολείς της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης σε αρουραίους  ή σε λοίμωξη απο κυτταρομεγαλοϊό, μεμονωμένη περίπτωση. 15 ,16

Ταξινόμηση

Η πιο αποδεκτή ταξινόμηση των διαταραχών του πρόσθιου εγκέφαλου αναγνωρίζει τέσσερις κύριες μορφές: την αλοβιακή (alobar), την ημιλοβιακή (semilobar), τους λοβιακούς τύπους (lobar) και την πιο πρόσφατα περιγραφείσα μέση διαημισφαιρική παραλλαγή (middle interhemispheric variant). 30 Στην αλοβιακή μορφή, την πιο σοβαρή, απουσιάζει κάθε διαχωρισμός των εγκεφαλικών ημισφαιρίων καθώς και το μεσολόβιο. Υπάρχει μία μόνο πρωτόγονη κοιλία, με ή χωρίς ένα μανδύα φλοιού που περιβάλλει τους κεντρικά διασπασμένους θαλάμους. Η τρίτη κοιλία απουσιάζει, όπως και η νευροϋπόφυση και οι οσφρητικοί βολβοί. Στην ημιλοβιακή μορφή τα δύο εγκεφαλικά ημισφαίρια διαχωρίζονται μερικώς, αλλά εξακολουθεί να υπάρχει μια ενιαία κοιλία Οι δύο πρώτες αυτές μορφές συνδέονται συχνά με μικροκεφαλία, λιγότερο συχνά με μακροκεφαλία, η οποία πάντοτε οφείλεται σε ραχιαία κύστη ή αποφρακτική υδροκεφαλία.

Στους λοβιακούς τύπους ο διαχωρισμός των ημισφαιρίων είναι καλά ανεπτυγμένος, αλλά εξακολουθεί να απουσιάζει το διαφανές διάφραγμα. Στη μέση διαημισφαιρική παραλλαγή της ολοπροσεγκεφαλίας η διάσπαση των δομών λαμβάνει χώρα κυρίως στο επίπεδο των πλαγίων κοιλιών, ενώ τα πρόσθια και οπίσθια κέρατα είναι σχετικά καλά ανεπτυγμένα. 17 , 18  Η ολοπροσεγκεφαλία είναι η μόνη ανωμαλία του εγκεφάλου στην οποία σχηματίζεται το οπίσθιο μεσολόβιο εν τη απουσία πρόσθιου μεσολοβίου. 19 Η διαφοροποίηση σε δύο εγκεφαλικά ημισφαίρια απορρέει από τον ίδιο μεσεγχυματικό ιστό που είναι επίσης υπεύθυνος για τη διαφοροποίηση της μέσης γραμμής του προσώπου. Η αλοβιακή και ημιλοβιακή ολοπροσεγκεφαλία τυπικά και σχεδόν πάντα συνδέονται με ανωμαλίες προσώπου, 20 η σοβαρότητα των οποίων αντικατοπτρίζει την βαρύτητα των εγκεφαλικών ανωμαλιών σε ποσοστό περίπου 80%, 21 , 29  και μπορεί να κυμαίνεται από την σοβαρή κυκλοοπία έως την ήπια μικροκεφαλία. 29 Οι πιο συχνές ανωμαλίες προσώπου περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα, όπως: κυκλωπία ή ανοφθαλμία και αρρινία, με ή χωρίς προβοσκίδα (σωληνοειδές εξάρτημα πάνω από το μάτι), ηθμοκεφαλία, με προφανή υποτελορισμό (ανώμαλη μείωση της απόστασης μεταξύ των ματιών) και μια προβοσκίδα ανάμεσα στα μάτια, κυβοκεφαλία, με λιγότερο έντονο υποτελορισμό και μύτη με ένα ρουθούνι, διάμεσες σχιστίες με προγναθική αγενεσία.

Κληρονομικότητα

Στην ολοπροσεγκεφαλία υπάρχει μεγάλος βαθμός φαινοτυπικής διαφοροποίησης ανάλογα με τα αλλογονίδια (othergenes) που έχουν ενοχοποιηθεί και μεταφέρονται με αυτοσωματικό επικρατούντα πρότυπο κληρονομικότητας. Το γονίδιο που ευθύνεται γι αυτόν τον τρόπο μετάδοσης είναι το HPE3 που βρίσκεται στην θέση 7q36. Τελευταία έχουν ταυτοποιηθεί και άλλα γονίδια οι μεταλλαγές των οποίων σχετίζονται με την ολοπροσεγκεφαλία (HPE), το HPE1 που εδράζεται στο χρωμόσωμα 21q22.3, το HPE2 στο χρωμόσωμα 2q21, και το γονίδιο HPE4 στο χρωμόσωμα 18p13. 23

Σε γονείς με οικογενειακό ιστορικό παιδιού ολοπροσεγκεφαλίας (HPE) και φυσιολογικό καρυότυπο για μονογονιδιακές ανωμαλίες, ο κίνδυνος επανεμφάνισης εμπειρικά, είναι 6%. Εάν η ολοπροσεγκεφαλίας (HPE) εμφανίζεται στα πλαίσια κάποιου γενετικού συνδρόμου, ο κίνδυνος επανεμφάνισης είναι εκείνος του συνδρόμου.

Συσχέτιση με χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Η ολοπροσεγκεφαλία (HPE) συσχετίζεται με αρκετές χρωμοσωμικές ανωμαλίες, κυρίως όμως με την τρισωμία 13 24 , 26 - 28  και την πολυπλοειδία. 26

Υπερηχογραφική διάγνωση

Η προγεννητική διάγνωση της αλοβιδιακής ολοπροσεγκεφαλίας τέθηκε με επιτυχία στις 9 με 10 εβδομάδες της κύησης, ενώ ήταν συχνότερη προς το τέλος του πρώτου τριμήνου όπου οι βαριές ενδοκρανιακές δυσμορφίες αλλά και οι ανωμαλίες προσώπου μπόρεσαν σχετικά εύκολα να αναγνωριστοούν. Σε μία μελέτη που συμπεριελάμβανε 51 έμβρυα απο δύο κέντρα αναφοράς της Γερμανίας τέθηκε η υπερηχογραφική διάγνωση της ολοπροσεγκεφαλίας (HPE). Στο 61% των περιπτώσεων παρατηρήθηκε μείωση της ενδομήτριας ανάπτυξης σε σύγκριση με υγιή έμβρυα αντίστοιχης ηλικίας. Εγκεφαλικές ανωμαλίες ανιχνεύτηκαν  στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, όταν έγιναν περισσότερο εμφανείς οι βλάβες, ενώ η διάμετρος της κεφαλής (BPD) ήταν κάτω από την 5η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης στο 71 % των εμβρύων στο β΄τρίμηνο και στο 92%, στο γ΄τρίμηνο. Στο 82% των περιπτώσεων διαγνώστηκαν επιπλέον ανωμαλίες προσώπου, ενώ στο 63% των εμβρύων που τέθηκε η διάγνωση της ολοπροσεγκεφαλίας (ΟΠΕ), οι γονείς επέλεξαν τον τερματισμό της κύησης. Το 10% των προσβεβλημένων εμβρύων γεννήθηκαν ζωντανά. Από αυτά, στο 81%, η διάγνωση επιβεβαιώθηκε μετά τον τοκετό. Το υπόλοιπο 19% εμφάνιζε σοβαρές εγκεφαλικές και προσωπικές ανωμαλίες. Χρωμοσωμικές ανωμαλίες ανιχνεύτηκαν στο 79% των εμβρύων, και πιο συχνά τρισωμία 13 (59%). 27

Σε μιά άλλη μελέτη που διεξήχθη στο Maharaj Nakornl, στο Πανεπιστήμιο Chiang Mai, διαγνώστηκαν συνολικά 12 έμβρυα με ολοπροεγκεφαλία (HPE) τα οποία αξιολογήθηκαν υπερηχογραφικά και παρακολουθήθηκαν. Η μελέτη αποκάλυψε ότι όλα παρουσίαζαν ενιαία κοιλότητα, συνενωμένη με τους θαλάμους, χωρίς την παρουσία του δρέπανου του εγκεφάλου και του μεσολόβιου. Οκτώ από αυτά διαγνώστηκαν ορθώς υπερηχογραφικά τα δύο πρώτα τρίμηνα. Επιπλέον ανωμαλίες, εντοπίστηκαν στα μισά από τα έμβρυα, και όλα έφεραν ανωμαλίες του προσώπου. Είκοσι πέντε τοις εκατό (3 περιπτώσεις) είχαν πολυϋδράμνιο, ενώ εντοπίστηκε μία περίπτωση με ολιγοϋδράμνιο. Ο χρωμοσωμικός έλεγχος αποκάλυψε 70% φυσιολογικό καρυότυπο, 30% ανευπλοειδία, τρισωμία 13, 2 περιπτώσεις και τρισωμία 18, 1 περίπτωση. Συμπερασματικά, η μελέτη κατέληξε στην υψηλή προγνωστική αξία του υπέρηχου στη διάγνωση της ολοπροεγκεφαλίας. Η πιο πολύτιμη ένδειξη στη διάγνωση της ολοπροσεγκεφαλίας (HPE) ήταν η ανίχνευση ενιαίας κοιλίας. Επιπλέον, η ανίχνευση συνοδών δυσμορφιών προσώπου μπορεί να βελτιώση περαιτέρω το διαγνωστικό αποτέλεσμα. 31

Διαφορική διάγνωση

Η αλοβιακή μορφή της ολοπροεγκεφαλίας (AHPE) πρέπει να διακριθεί από υδρανεγκεφαλία με την αναζήτηση του ραχιαίου σάκου, την διάσπαση συγχώνευση των οπτικών θαλάμων και την ανάδειξη ενός λεπτού εγκεφαλικού φλοιού. Οι συνοδές ανωμαλίες προσώπου προσανατολίζουν τη διάγνωση προς την ολοπροεγκεφαλία (HPE). Είναι σημαντικό να διαφοροδιαγνωσθεί η ολοπροσεγκεφαλία από ορισμένες μορφές σοβαρής υδροκεφαλίας. Στην περίπτωση αυτή βέβαια λείπουν οι διαταραχές διάπλασης της μέσης γραμμής του προσώπου. Επίσης αναδεικνύονται φυσιολογικά οι διαχωρισμένοι θάλαμοι και ετερόπλευρα, τα χοριοειδή πλέγματα. Η πιο δύσκολη διαφοροδιάγνωση αφορά λοβιακή ολοπροσεγκεφαλία με αυτήν της διαφραγματοπτικής δυσπλασίας. Η διαφοροποίηση αυτή είναι δύσκολη, επειδή και οι δύο παθολογίες μοιράζονται δυσπλασίες, όπως η απουσία του διαφανούς διαφράγματος και ίδια εμφάνιση πρόσθιων κεράτων κοιλιών. Σε αυτήν την περίπτωση αξιολογείται η παρουσία του σημείου «φίδι κάτω από το κρανίο» και απαιτείται συχνά μαγνητικός συντονισμός.

Στρατηγική διαχείρισης

Επειδή υπάρχει άμεσος συσχετισμός ανάμεσα στην ανάπτυξη του πρόσθιου εγκεφάλου και στην διαμόρφωση του προσώπου 29, οι ανωμαλίες της μέσης γραμμής του προσώπου θα πρέπει να κινούν την υποψία του εξεταστή και να κατευθύνεται η διαγνωστική προσέγγιση προς την πλευρά της ολοπροσεγκεφαλίας και το αντίστροφο. Προγεννητικά, όταν τίθεται η διάγνωση της ολοπροσεγκεφαλίας (ΟΠΕ) παρά την πιθανή απόφαση των γονέων να επιλέξουν τερματισμό της εγκυμοσύνης, θα πρέπει να πραγματοποιούνται καρυοτυπικές ή/και γενετικές μελέτες για να προσδιοριστεί εαν η αιτία της συγκεκριμένης οντότητας είναι οικογενής, γενετική ή χρωμοσωμική ανωμαλία. Αυτές οι πληροφορίες μπορεί να είναι χρήσιμες στην πρόγνωση και την πρόβλεψη του κινδύνου υποτροπής. 28

Πρόγνωση

Η πρόγνωση στα βρέφη με αλοβιακό και ημιλοβιακό τύπο είναι κακή, όμως και οι λοβιακοί τύποι παρουσιάζουν εξαιρετικά φτωχή νευρολογική ανάπτυξη. Στις πιο σοβαρές μορφές (alobar και semilobar), το νευρολογικό έλλειμμα είναι εμφανές από τη νεογνική ήδη περίοδο που εκδηλώνεται με γενικευμένη υποτονία, σπασμούς,  προβλημάτα σίτισης και νοητική υστέρηση. Στους λίγους επιζώντες, οι σοβαρές νευρολογικές ανωμαλίες είναι συχνά υπεύθυνες για το θάνατο κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους ζωής. Στο λοβιακό τύπο, η πρόγνωση είναι λιγότερο καλά καθορισμένη, αλλά νοητική υστέρηση, οσφρητικές και οπτικές ανωμαλίες είναι συχνά παρούσες.

  1. Blaas HG, Eriksson AG, Salvesen KA, et al. Brains and faces in holoprosencephaly: pre - and postnatal description of 30 cases. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Jan; 19 (1): 24-38.  PubMed | Wiley Online Library | PDF
  2. Roessler E, Belloni E, Gaudenz K, et al. Mutation in the human Sonic Hedgehog gene cause holoprosencephaly. Nat Genet. 1996 Nov; 14 (3): 357-60. PubMed | Full Text Nature Genetics
  3. Croen LA, Shaw GM, Lammer EJ. Holoprosencephaly: epidemiologic and clinical characteristics of a California population. Am J Med Genet. 1996 Aug; 64 (3): 465-72. PubMed | Wiley Online Library
  4. Matsunaga E, Shiota K. Holoprosencephaly in human embryos: epidemiologic studies of 150 cases. Teratology. 1977 Dec; 16 (3): 261-72. PubMed | Wiley Online Library
  5. Muenke M, Cohen MM Jr. Genetic approaches to understanding brain development: holoprosencephaly asa model. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2000; 6 (1): 15. PubMed | Wiley Online Library
  6. Solomon BD, Lacbawan F, Mercier S, et al. Mutations in ZIC2 in human holoprosencephaly: description of a novel ZIC2 specific phenotype and comprehensive analysis of 157 individuals. J Med Genet. 2010 Aug; 47 (8): 513-24. PubMed | Full Text BMJ | Full Text PMC
  7. Solomon BD, Lacbawan F, Jain M, et al. A novel SIX3 mutation segregates with holoprosencephaly in a large family. Am J Med Genet A. 2009 May; 149A (5): 919-25. PubMedWiley Online Library | Full Text PMC
  8. Mouden C, Dubourg C, Carré W, et al. Complex mode of inheritance in holoprosencephaly revealed by whole exome sequencing. Clin Genet. 2016 Jun; 89 (6): 659-68. PubMed | Wiley Online Library | Full Text HAL
  9. Dubourg C, David V, Gropman A, et al. Clinical utility gene card for: Holoprosencephaly. Eur J Hum Genet. 2011 Jan; 19 (1): preceeding 118-20. PubMed | Full Text Nature Publishing Group | Full Text PMC
  10. Mercier S, Dubourg C, Garcelon N, et al. New findings for phenotype-genotype correlations in a large European series of holoprosencephaly cases. J Med Genet. 2011 Nov; 48 (11): 752-60. PubMedFull Text BMJ | Full Text PMC
  11. Pineda-Alvarez DE, Dubourg C, David V, et al. Current recommendations for the molecular evaluation of newly diagnosed holoprosencephaly patients. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2010 Feb 15; 154C (1): 93-101. PubMed | Wiley Online Library | Full Text PMC
  12. Cohen MM Jr, Shiota K. Teratogenesis of holoprosencephaly. Am J Med Genet. 2002 Apr 15; 109 (1): 1-15. PubMed | Wiley Online Library
  13. Barr M Jr, Hanson JW, Currey K, et al. Holoprosencephaly in infants of diabetic mothers. J Pediatr. 1983 Apr; 102 (4): 565-8. PubMed | Full Text Journal Pediatrics
  14. Croen LA, Shaw GM, Lammer EJ. Risk factors for cytogenetically normal holoprosencephaly in California: a population-based case-control study. Am J Med Genet 2000 Feb 14; 90 (4): 320-5. PubMed
  15. Repetto M, Maziere JC, Citadelle D. Teratogenic effect of the cholesterol synthesis inhibitor AY 9944 on rat embryos in vitro. Teratology. 1990 Dec; 42 (6): 611-8. PubMed | Wiley Online Library
  16. Byrne PJ, Silver MM, Gilbert JM, et al. Cyclopia and congenital cytomegalovirus infection. Am J Med Genet. 1987 Sep; 28 (1): 61-5. PubMed | Wiley Online Library
  17. Cohen MM Jr, Sulik KK. Perspectives on holoprosencephaly: Part II. Central nervous system, craniofacial anatomy, syndrome commentary, diagnostic approach, and experimental studies. J Craniofac Genet Dev Biol. 1992 Oct-Dec; 12 (4): 196-244. PubMed
  18. Malinger G, Lev D, Kidron D, et al: Differential diagnosis in fetuses with absent septum pellucidum. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005 Jan; 25 (1): 42-9. PubMed | Wiley Online Library | PFD
  19. Barkovich AJ, Norman D. Absence of the septum pellucidum: a useful sign in the diagnosis of congenital brain malformations. AJR Am J Roentgenol. 1989 Feb; 152 (2): 353-60. PubMed | Full Text AJR
  20. Serhatlioglu S, Kocakoc E, Kiris A, et al. Sonographic measurement of the fetal cerebellum, cisterna magna, and cavum septum pellucidum in normal fetuses in the second and third trimesters of pregnancy. J ClinUltrasound. 2003 May; 31 (4): 194-200. PubMed | Wiley Online Library
  21. DeMyer W.: Median facial malformations and their implications for brain malformations. Birth Defects Orig Artic Ser. 1975; 11 (7): 155-81. PubMed
  22. Pallangyo P, Lyimo F, Nicholaus P, et all. Semilobar holoprosencephaly in a 12-month-old baby boy born to a primigravida patient with type 1 diabetes mellitus: a case report. J Med Case Rep. 2016 Dec 20; 10 (1): 358. PubMed | Full Text BMJ | Full Text PMC
  23. Overhauser J, Mitchell HF, Zackai EH, et al. Physical mapping of the holoprosencephaly critical region in 18p11.3. Am J Hum Genet. 1995 Nov; 57 (5): 1080-5. PubMed | Full Text PMC
  24. Nazer Herrera J, Cifuentes Ovalle L, Cortez López A. Frequency of holoprosencephaly in Chile. Rev Med Chil. 2015 Jul; 143 (7): 874-9. PubMed | Full Text SciELO
  25. Gondré-Lewis MC, Gboluaje T, Reid SN, et al. The human brain and face: mechanisms of cranial, neurological and facial development revealed through malformations of holoprosencephaly, cyclopia and aberrations in chromosome 18. J Anat. 2015 Sep; 227 (3): 255-67. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Full Text PMC
  26. Solomon BD, Rosenbaum KN, Meck JM. Holoprosencephaly due to numeric chromosome abnormalities. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2010 Feb 15; 154 C(1): 146-8. PubMed | Wiley Online Library | Full Text PMC
  27. Wenghoefer M, Ettema AM, Sina F, et al. Prenatal ultrasound diagnosis in 51 cases of holoprosencephaly: craniofacial anatomy, associated malformations, and genetics. Cleft Palate Craniofac J. 2010 Jan; 47 (1): 15-21. PubMed | Full Text SAGE
  28. Lim AS, Lim TH, Kee SK, et al. Holoprosencephaly: an antenatally-diagnosed case series and subject review. Ann Acad Med Singapore. 2008 Jul; 37 (7): 594-7. PubMed
  29. Moog U, De Die-Smulders CE, Schrander-Stumpel CT, et al. Holoprosencephaly: the Maastricht experience. Genet Couns. 2001; 12 (3): 287-98. PubMed
  30. Hahn JS, Plawner LL. Evaluation and management of children with holoprosencephaly. Pediatr Neurol. 2004 Aug; 31 (2): 79-88. PubMed | Full Text Pediatric Neurology
  31. Tongsong T, Wanapirak C, Sirichotiyakul S, et al. Prenatal sonographic diagnosis of holoprosencephaly. J Med Assoc Thai. 1998 Mar; 81 (3): 208-13. PubMed

Μετρητής

Διαβάστηκε:
9539 φορές

Ιστορικό δημοσίευσης

Ημ/νία δημιουργίας άρθρου:
Τετάρτη, 25 Μαρτίου 2015 00:29

Ημ/νία τελευταίας τροποποίησης:
Πέμπτη, 06 Αυγούστου 2020 19:58

Συντάκτης άρθρου:
Δρ Αναστάσιος Κοκοβίδης

Βιβλιογραφία

παραπομπές

Λεπτομέρειες

Copyright © 2015 - 2020, Δρ Αναστάσιος Κοκοβίδης

Share it

Ποιοι είμαστε

Η ιστοσελίδα emvriomitriki.gr σχεδιάστηκε αρχικά για να καλύψει τις απορίες και τις ανάγκες των εγκύων γυναικών. Όμως, λόγω του υψηλού επιστημονικού υλικού που περιέχει (άρθρα, βίντεο, φωτογραφίες, βιβλιογραφία) καθίσταται χρήσιμο επαγγελματικό εργαλείο σε φοιτητές, μαιευτήρες και άλλους επαγγελματίες υγείας που επιθυμούν να ανανεώσουν τις γνώσεις τους. Το έργο επιμελήθηκε ο ιατρός Αναστάσιος Κοκοβίδης.

Στοιχεία επικοινωνίας

Διαδρομή

Λεωφόρος Κηφισίας 26
Αθήνα, 115 26


info@emvriomitriki.gr
210 7771300










Κλείστε το ραντεβού σας Online!




Πριν ξεκινήσετε, Cookies
Πρόκειται για μικρά αρχεία/εργαλεία που μας βοηθάνε να οργανώσουμε καλύτερα την περιήγηση στην σελίδα μας καθώς και την ανάλυση της επισκεψιμότητας της σελίδας μας.