Περιγραφή και ορισμός
Η υποχονδροπλασία (HCH) αποτελεί μια μορφή μεταφυσιακής χονδροδυσπλασίας η οποία αν και μοιάζει με την αχονδροπλασία η φαινοτυπική της εικόνα καθώς και τα ακτινολογικά ευρήματα είναι ηπιότερα από αυτά της αχονδροπλασίας. 1 , 2
Αιτιοπαθογένεια
Η υποχονδροπλασία (HCH) προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα 3 των ινοβλαστών (FGFR3). 3 - 5 Ως γνωστόν, το γονίδιο FGFR3 αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των χονδροκυττάρων με αποτέλεσμα την ριζομελική βράχυνση των οστών. Μάλιστα, η μετάλλαξη p.N540K, αντιπροσωπεύει το 60-70% των περιπτώσεων HCH στο γονίδιο FGFR3. 6 , 7
Μάλλον αντιφατικά, κρίνονται τα αποτελέσματα μιας άλλης μελέτης σύμφωνα με την οποία, ποσοστό 56,9% των προσβεβλημένων ασθενών με HCH δεν φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο FGFR3 γεγονός που υποδηλώνει ότι υπάρχουν και άλλες μη - ανακαλυφθείσες γονιδιακές μεταλλάξεις οι οποίες φαινοτυπικά ομοιάζουν με HCH. 8 Με την υπόθεση της ετερογένειας του γενετικού τόπου της υποχονδροπλασίας φαίνεται να συμφωνεί και η μελέτη του Stoilov. 9
Δημογραφικά στοιχεία
Η επίπτωση της υποχονδροπλασίας στο γενικό πληθυσμό είναι άγνωστη. Αυτό, οφείλεται στο γεγονός ότι δεν καθιερώθηκαν διαγνωστικά κριτήρια τα οποία θα επέτρεπαν την ακριβή συλλογή στατιστικών δεδομένων από αρκετές μελέτες που είδαν το φώς της δημοσιότητας. Οι περισσότερες περιπτώσεις υποχονδροπλασίας, εμφανίζονται σποραδικά ως αποτέλεσμα μιας νέας μετάλλαξης. 10
Κληρονομικότητα
Το πρότυπο κληρονομικότητας αυτής της διαταραχής είναι αυτοσωματικό επικρατές, παρότι πολλές περιπτώσεις εικάζονται ότι αντιπροσωπεύουν νέες μεταλλάξεις κι έχουν συνδεθεί με την προχωρημένη πατρική ηλικία. Η υποχονδροπλασία θωρείται ως μια αλληλομορφή της αχονδροπλασίας και της θανατηφόρου δυσπλασίας, στον γενετικό τόπο 4p16.3 του χρωμοσώματος 4, υποδεικνύοντας ότι αυτές οι τρείς διαταραχές προκύπτουν από μεταλλαγές του ίδιου γονιδίου FGFR3.
Υπερηχογραφική διάγνωση
Προγεννητική διάγνωση HCH βασιζόμενη αποκλειστικά σε υπερηχογραφικές μετρήσεις του εμβρυϊκού σκελετού είναι δύσκολη και δεν έχει αναφερθεί. 11 Η πρωιμότερη διάγνωση HCH που περιγράφεται στην βιβλιογραφία ήταν στις 22 εβδομάδες της κύησης σε μια οικογένεια υψηλού κινδύνου για την εν λόγω διαταραχή. 12 Ωστόσο, υπάρχει η αναφορά ενός βρέφους με HCH το οποίο γεννήθηκε από μητέρα με ACH και πατέρα με HCH. Το έμβρυο εξετάστηκε με διαδοχικά υπερηχογραφήματα από την 16η εβδομάδα και είχε φυσιολογικό μήκος οστών έως την 22η εβδομάδα της κύησης. Στις 25 εβδομάδες, τα μακρά οστά άρχισαν να εμφανίζονται μικρότερα του αναμενόμενου για την αντίστοιχη ηλικία κύησης, η βιομετρία κεφαλής (BPD, HC) παρέμενε φυσιολογική και έτσι τέθηκε ορθώς η διάγνωση της υποχονδροπλασίας. 13
Παρόλα αυτά, ο Chen και οι συνεργάτες του έθεσαν την διάγνωση HCH, με μοριακό έλεγχο DNA, σε μια κύηση χαμηλού κινδύνου έπειτα από ομφαλιδοπαρακέντηση. Η έγκυος μητέρα είχε ύψος 152 cm και ο σύζυγός της 180 cm. Η έγκυος μητέρα παραπέμφθηκε στις 30 εβδομάδες για γενετική συμβουλευτική εξαιτίας ριζομελικής βράχυνσης των μακρών οστών < από την 5η % θέση ανάπτυξης. Ο υπόλοιπος βιομετρικός έλεγχος ήταν απολύτως φυσιολογικός και αντιστοιχούσε με κύηση 30 εβδομάδων. Τα δάχτυλα και η κρανιοπροσωπική εμφάνιση ήταν φυσιολογικά. Αφού ετέθει προσωρινά η διάγνωση της αχονδροπλασίας (ACH), διεξήχθη έλεγχος DNA στο σύνολο του γονιδίου FGFR3 και διαπιστώθηκε μετάλλαξη Υ278C. 14
Το μειωμένο μήκος μηριαίου οστού (FL) και η φυσιολογική βιομετρία κεφαλής (BPD, HC) προτάθηκαν ως πιθανοί υπερηχογραφικοί δείκτες προγεννητικής διάγνωσης της υποχονδροπλασίας (HCH). 15
Διαφορική διάγνωση
Η υποχονδροπλασία (HCH) είναι μια ήπια σκελετική δυσπλασία η οποία χαρακτηρίζεται από κοντά άκρα, βραχύ ανάστημα και οσφυϊκή λόρδωση. Ωστόσο, υπάρχουν και άλλα τρία είδη νανισμού (ψευδο-αχονδροπλασία, ετερόζυγος αχονδροπλασία και θανατηφόρος δυσπλασία) με παρόμοια κλινικά χαρακτηριστικά, γεγονός που καθιστά δύσκολη την ακριβή διάγνωση. Ο Wang και οι συνεργάτες του, ανέφεραν την συμβολή του μοριακού ελέγχου της υποχονδροπλασίας ως διαγνωστικό μέσο, μιας οικογένειας Κινέζων με ιστορικό HCH. 16 Σε αντίθεση με την αχονδροπλασία, το κρανίο, η λεκάνη και τα χέρια ουσιαστικά είναι φυσιολογικά στην υποχονδροπλασία, 1 ενώ υπάρχει και έλλειψη κύρτωσης των κνημών (ραιβογωνία). 17 Κάποιες φορές, τα προσβεβλημένα με HCH έμβρυα έχουν παραμορφωμένο κρανίο, δίκην "φύλλου τριφυλλιού," λόγω πολλαπλής κρανιοσυνοστέωσης, χωρίς ωστόσο, σημαντική δυσαναλογία στην βιομετρία. 18
Ορισμένοι συγγραφείς διατείνονται ότι η μετάλλαξη C1620A στο γονίδιο FGFR3, θα μπορούσε να προκαλέσει εγκεφαλικές δυσμορφίες, του τύπου δυσγενεσία του μέσου κροταφικού λοβού, σε ασθενείς με υποχονδροπλασία και θανατηφόρο δυσπλασία. 19 , 20 Αυτές οι εγκεφαλικές δυσμορφίες καθώς και οι ανωμαλίες του ιππόκαμπου που παρατηρούνται θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν προγεννητικά ως σημείο διαφορικής διάγνωσης από την αχονδροπλασία με την συνδρομή της εμβρυϊκής μαγνητικής τομογραφίας. 21 Η διαφορική διάγνωση θα πρέπει επίσης να συμπεριλαμβάνει και άλλες καταστάσεις που σχετίζονται με ήπια βράχυνση του μήκους των μελών και μακροκεφαλία, όπως, ενδομήτρια υπολειπόμενος ανάπτυξη (IUGR), σύνδρομο Down, σύνδρομο Kniest, σύνδρομο Turner.
Στρατηγικές διαχείρισης
Ο συνδυασμός υπερηχογραφικής και μοριακής γενετικής προσέγγισης, είναι χρήσιμος στην θέσπιση ακριβούς διάγνωσης της HCH ενδομήτρια, και, ακολούθως, η παροχή γενετικής συμβουλευτικής στην κατάλληλη περιγεννητική διαχείριση. 22
Φυσική ιστορία και έκβαση
Το βάρος και το ύψος των υποχονδροπλαστικών νεογνών συχνά είναι εντός του φυσιολογικού εύρους. Η δυσαναλογία των μελών σε σχέση με τον κορμό είναι ήπια και παραβλέπεται εύκολα κατά την διάρκεια της βρεφικής ηλικίας. Η βράχυνση του κορμού μπορεί να είναι ριζομελική 23 ή μεσομελική. 24
Με την πάροδο της ηλικίας, η δυσαναλογία των μελών γίνεται εμφανέστερη συνήθως στα κάτω, παρά στα άνω, άκρα. Το συνολικό ύψος των υποχονδροπλαστικών ασθενών βρίσκεται συνήθως 2-3 βασικές αποκλίσεις κάτω από τον μέσον όρο στη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, ενώ στους ενήλικες κυμαίνεται μεταξύ 145-165 cm στους άνδρες, και 133-151 cm, στις γυναίκες. 25
Όταν αρχίζουν να βαδίζουν, συνήθως παρουσιάζουν οσφυϊκή υπερλόρδωση και μικρή ραιβογωνία, η οποία συνήθως είναι παροδική και σπάνια απαιτεί χειρουργική διόρθωση. Τα μικρά παιδιά και οι ενήλικες με υποχονδροπλασία συχνά είναι κοντόχοντρα, με παχύ, μυώδες σώμα. Η συχνότητα της διανοητικής υστέρησης πιστεύεται ότι είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με υποχονδροπλασία, παρά με αχονδροπλασία ή στο γενικό πληθυσμό. 26