Περιγραφή και ορισμός

Η κλειδοκρανιακή δυσόστωση Cleido-cranial Dysostosis (CCD) αποτελεί μια σκελετική ανωμαλία, η οποία χαρακτηρίζεται κυρίως από απουσία ή υποπλασία της κλείδας, ανωμαλίες της οστέωσης του κρανίου με πολυάριθμες οδοντικές ανωμαλίες. ^{1 , 2} Πιο πρόσφατες και πιο λεπτομερείς κλινικές έρευνες έδειξαν ότι η CCD είναι μια γενικευμένη σκελετική δυσπλασία που επηρεάζει όχι μόνο τα κλείδα και το κρανίο αλλά και ολόκληρο τον σκελετό. Ως εκ τούτου, η CCD θεωρήθηκε ως δυσπλασία και όχι ως δυσόστωση. ³ Συχνά επίσης αναφέρεται ως σύνδρομο Scheuthauer-Marie-Sainton και είναι μια αυτοσωματική κυρίαρχη διαταραχή του μυοσκελετικού συστήματος. ^{4 , 5}

Δημογραφικά στοιχεία

Η νόσος γενικά είναι σπάνια και εμφανίζεται με συχνότητα 1/1.000.000 γεννήσεις, σε όλα τα έθνη, και προσβάλει εξίσου τα δύο φύλλα. ⁶

Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας

Οι ανωμαλίες που μπορούν να ανιχνευθούν μέσω υπερηχογραφίας κατατάσσονται σύμφωνα την συχνότητα με την οποία ανίχνευσης σε συνήθη και περιστασιακά ευρήματα.

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει όλες εκείνες τις καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από βαριά υποπλασία των μακρών οστών, συμπεριλαμβανομένης και της κλείδας, αλλά και από εκείνες που προκαλούν ανωμαλίες της οστέωσης του κρανίου και της λεκάνης. Άλλες καταστάσεις ή και σύνδρομα συσχετιζόμενα με υποπλασία της κλείδας και με σκελετική δυσπλασία, θεωρούνται όμως απίθανες εάν τα εμβρυϊκά μέλη έχουν φυσιολογικό μήκος και διαμόρφωση, είναι η αχονδρογένεση, η ατελής οστεογένεση, το Kenny-Caffey syndrome, το Silver-Russell syndrome, το Holt – Oram syndrome, το Roberts syndrome και το TAR syndrome.

Αναλυτικά

Aκολουθία Klippel – Feil: χαρακτηρίζεται από ανώμαλους αυχενικούς σπονδύλους, ασυμμετρία προσώπου, χαμηλής πρόσφυσης αυτιά, βραχύ αυχένα και ενίοτε λυκόστομα, σκολίωση και ατέλειες πλευρών.

Aκολουθία Poland με την ανωμαλία Sprengel αφορά κυρίως δυσπλασία της ωμικής ζώνης με συνεπακόλουθο περιορισμό στην κίνηση του ώμου σε αντίθεση με την κλειδοκρανιακή δυσόστωση (ΚΚΔ) η οποία παρουσιάζει μεγάλη πλαστικότητα στην κίνηση του ώμου.

Aχονδρογένεση: αποτελεί μια θανατηφόρο σκελετική δυσπλασία που χαρακτηρίζεται από πολύ βαριά υποπλασία των οστών, που καταλήγει σε εξεσημασμένη μικρομελία, δυσανάλογα μεγάλο θόλο κρανίου και μειωμένη οστέωση σπονδυλικής στήλης και οστών.

Aτελής οστεογένεση: περιλαμβάνει μια ετερογενή ομάδα καταστάσεων που παρουσιάζουν διαταραχές του κολλαγόνου και χαρακτηρίζονται από σοβαρή απομετάλλωση του σκελετού. Τα υπερηχογραφικά ευρήματα συμπεριλαμβάνουν φτωχή οστεοποίηση (μετάλλωση) και ανωμαλίες των μακρών οστών, όπως βράχυνση, γωνίωση, κύρτωση και κατάγματα που είναι περισσότερο έντονα στα μηριαία οστά.

Kenny-Caffey syndrome: αποτελεί ένα σπάνιο σύνδρομο πρωτοπαθούς δυσπλασίας των οστών που παρατηρείται κυρίως στην Αραβική Χερσόνησο και χαρακτηρίζεται από επιβράδυνση της ανάπτυξης, αναλογικά βραχύ ανάστημα, φλοιώδη πάχυνση και μυελώδη στένωση των μακριών οστών, καθυστερημένο κλείσιμο των ραφών του εγκεφάλου, υποκαλιαιμία οφειλόμενη σε συγγενή υποπαραθυρεοειδισμό και δυσμορφισμό του προσώπου, συμπεριλαμβανομένου του προεξέχοντος μέτωπου, της μακροκεφαλίας, της μικροφθαλμίας και της μικρογναθίας. Τα υπερηχογραφικά ευρήματα συμπεριλαμβάνουν ασυμμετρία κάτω γνάθου.

Silver-Russell syndrome: χαρακτηρίζεται από ασύμμετρη υπολειπόμενη ανάπτυξη του σκελετού, συχνά εκδηλωνόμενη με κεφαλή φυσιολογικού μεγέθους και κοντό ανάστημα. Τα υπερηχογραφικά ευρήματα συμπεριλαμβάνουν ασυμμετρία μελών (Limb asymmetry), βραχέα μακρά οστά ασύμμετρα συγκριτικά με τις πλευρές, κλινοδακτυλία 5ου δακτύλου, συνδακτυλία 2ου-3ου δακτύλου, προεξέχων μέτωπο, μικρογναθία, IUGR που εκδηλώνεται στο 2ο τρίμηνο.

Holt – Oram syndrome: χαρακτηρίζεται από σκελετικές δυσπλασίες ιδίως των άνω άκρων όπως απουσία αντιχείρων, συνδακτυλία, φωκομελία, υποπλασία της κερκίδας, της ωλένης ανωμαλίες της κλείδας καθώς και καρδιακές ανωμαλίες (μεσοκολπικά, μεσοκοιλιακά ελλείμματα).

Roberts syndrome: στην τυπική του μορφή χαρακτηρίζεται από τετραφωκομέλια με απουσία των αντιβραχίων, στρεβλοποδία, μικροκεφαλία, υπερτελορισμό και χειλεοσχιστίες.

TAR syndrome: χαρακτηρίζεται από κερκιδική απλασία άμφω και θρομβοκυτταροπενία, συνοδό υποπλασία ή απουσία της ωλένης και σταθερά παρόντες τους αντίχειρες, ανωμαλίες των κάτω άκρων όπως εξαρθρώματα και απουσία των περονών σε ποσοστό 50%.

Υπερηχογραφική διάγνωση

Ορισμένες από τις πιο συχνές ανατομικές ανωμαλίες (διεύρυνση στεφανιαίων ραφών, απουσία οστεοποίησης κρανιακών και ηβικών οστών, απουσία/υποπλασία ρινικού οστού) που απαντώνται στα προσβεβλημένα έμβρυα μπορούν να ανιχνευτούν μέσο υπερηχογραφίας. ^{7 , 8} Το πιο συνηθισμένο εύρημα είναι η ανίχνευση ετερόπλευρων/αμφοτερόπλευρων υποπλαστικών και υπομεταλλωμένων κλειδών. ⁹ Ωστόσο, μερικές φορές, λόγω της σπανιότητας της νόσου ή και της μικρής βαρύτητας των ανωμαλιών που εμπλέκονται, οι ανωμαλίες, μπορούν να διέλθουν της προσοχής του εξεταστή χωρίς να τεθεί διάγνωση. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή και στοχευμένος έλεγχος κυρίως στους γόνους πασχόντων ατόμων ή όταν κατά τον έλεγχο ρουτίνας ανιχνεύονται βραχέα μακρά οστά κάτω από την 5η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης για την αντίστοιχη ηλικία κύησης. ^{10 , 11} Πάντως, ένα φυσιολογικό υπερηχογράφημα δεν εγγυάται ότι το νεογνό δεν θα έχει CCD, επειδή υπάρχουν πολλές και διαφορετικές φαινοτυπικές εκδηλώσεις της νόσου στα μέλη μιας οικογένειας πασχόντων.

Επιτυχής διάγνωση CCD τέθηκε από την 14^η - 15^η εβδομάδα της κύησης και βασίστηκε στην προσεκτική αξιολόγηση των κλειδών στα έμβρυα που διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της εν λόγω διαταραχής. ¹² Κάποιες φορές η κλείδα δεν αναγνωρίστηκε στις 15 εβδομάδες της κύησης, ωστόσο η διάγνωση επιβεβαιώθηκε στις 20 εβδομάδες της κύησης. ¹³ Στην CCD μπορεί να παρατηρηθεί απουσία ρινικού οστού το οποίο δύναται να διαγνωστεί με 3D υπερηχογραφία. ^{14 , 15}

Κληρονομικότητα

Η CCD έχει ένα αυτοσωματικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας με ποικιλόμορφη γονοτυπική έκφραση, ενώ σε ποσοστό 40% εμφανίζεται σποραδικά χωρίς προφανή γενετική αιτία. Το 1997 ταυτοποιήθηκε το υπεύθυνο γονίδιο γι’ αυτή τη νόσο είναι το RUNX2, γνωστό επίσης και ως CBFA1 η μετάλλαξη του οποίου έχει χαρτογραφηθεί στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 6 (6p21). ^{16 - 21} Το γονίδιο RUNX2 είναι απαραίτητο για τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών και επομένως για τον σχηματισμό της μεμβράνης και της ενδοχόνδριας οστέωσης κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του σκελετικού. ^{22 , 23} Ωστόσο, περιγράφεται φαινότυπος CCD με αναδιατάξεις του χρωμοσώματος 8q22. ²⁴ Εάν ένας γονέας νοσεί, τότε, υπάρχει πιθανότητα 50%, η νόσος να μεταδοθεί στους απογόνους. ²⁵

Στρατηγική διαχείρισης

Προγεννητικά η διάγνωση της CCD μπορεί να τεθεί στοχευμένα σε έμβρυα, λόγω βεβαρημένου οικογενειακού ιστορικού με γνωστές γονιδιακές μεταλλάξεις σε αμφότερους τους γονείς, λαμβάνοντας εμβρυϊκό DNA με δειγματοληψία χοριακής λάχνης (CVS) μεταξύ του 11ης και 14ης εβδομάδα της κύησης ή με αμνιοκέντηση μετά την 16η εβδομάδα της κύησης. ²⁶ Επί απουσίας/υποπλασίας του ρινικού οστού και φυσιολογικού καρυότυπου θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το εμβρυϊκό σκελετικό σύστημα για ανωμαλίες CCD ανιχνεύσιμες μέσο υπερηχογραφίας. Μετά τη γέννηση η διάγνωση της CCD βασίζεται στα ακτινογραφικά ευρήματα (X-ray) και την φυσική εξέταση, ενώ η επιβεβαίωση με την αναζήτηση των πιθανών μεταλλάξεων στο γονίδιο RUNX2 με εξέταση DNA στο αίμα. ²⁷

Φυσική ιστορία και έκβαση

Εξαιτίας της πλούσιας γονοτυπικής ποικιλομορφίας της CCD υπάρχει ένα ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων, ακόμα και εντός της ίδιας οικογένειας, που μπορεί να κυμαίνονται από μεμονωμένες οδοντικές ανωμαλίες έως σοβαρές κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες ή σκελετικές ανωμαλίες με λειτουργικές επιπτώσεις στο νεογνό. ²⁸ Τα κυριότερα κλινικά σημεία και συμπτώματα συμπεριλαμβάνουν την υποπλασία ή απλασία της κλείδας με στενούς και επικλινείς ώμους που έχουν την τάση να πλησιάσουν ο ένας τον άλλον πρόσθια μέχρι την πλήρη μέχρι την πλήρη επαφής τους, το στενό κωνικό σχήμα του θώρακα. ²⁹ Ο στενός θώρακας μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική δυσχέρεια κατά την πρώιμη βρεφική ηλικία. ³⁰ Άλλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα που μπορεί να ανευρεθούν είναι η μακροκεφαλία, η διόγκωση και προβολή του μετωπιαίου οστού με εξοστώσεις στην οροφή των οφθαλμικών κόγχων, ο υπερτελορισμός, η καθυστερημένη επιμετάλλωση των κρανιακών ραφών και των ηβικών οστών που οστεοποιούνται αργά κατά την τρίτη δεκαετία της ζωής, η υποπλασία της γνάθου και των ζυγωματικών, η κύφωση, η λόρδωση, η βραχυδακτυλία, τα επιμήκη δάχτυλα, οι κοντοί και ευρείς αντίχειρες. ³¹ Μπορεί να υπάρχει μειωμένη ακουστική οξύτητα ως αποτέλεσμα της στένωσης του έξω ακουστικού πόρου λόγω υπερπλασίας των μαστοειδών οστών Lhe και να χρειαστεί τεστ ακοής, μεταγεννητικά. ^{32 , 33} Συχνή είναι η εμφάνιση υπεράριθμων δοντιών ειδικά στην άνω γνάθο, χωρίς να αποκλείονται περιπτώσεις συγγενούς έλλειψής τους ή εγκλεισμού τους. Τα δόντια έχουν υποπλαστική αδαμαντίνη, ανωμαλίες στη μορφολογία της μύλης και κεκαμμένες ρίζες με αυξημένο μήκος. ^{34- 36}

Το τελικό ύψος μειώνεται σημαντικά σε ασθενείς με CCD. Κάποιες έρευνες έδειξαν ότι το ύψος γέννησης είναι φυσιολογικό, αλλά μεταξύ των ηλικιών 4 και 8 πέφτει κάτω ή γύρω στο 2η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης. Οι ασθενείς έχουν συνήθως ένα ελαφρώς δυσανάλογο κοντό ανάστημα με κοντά άκρα σε σύγκριση με τον κορμό, πιο εμφανές στα άνω από το κάτω άκρα και είναι πιο έντονο στα κορίτσια. ³⁷ Συχνή είναι η εμφάνιση ραιβών ισχίων (coxa-vara), με χαρακτηριστική χωλότητα στη βάδιση λόγω ανεπάρκειας των απαγωγών μυών - Trendelenburg gait και περιορισμό στην απαγωγή των ισχίων.

Παρόλο που η CCD σχετίζεται με αρκετές σκελετικές ανωμαλίες, οι ασθενείς με CCD αναζητούν θεραπεία κυρίως για οδοντικά και στοματικά προβλήματα. ³⁸ Ως εκ τούτου, οι οδοντίατροι έχουν ουσιαστικό ρόλο στον εντοπισμό της CCD και στη συνέχεια στο σχεδιασμό και την εφαρμογή ειδικής διεπιστημονικής θεραπευτικής προσέγγισης με στόχο τη βελτίωση της ποιότητας ζωής σε αυτούς τους ασθενείς. ^{39 , 40}