• Slider4
  • Slider5
  • Slider 9

Εξωμήτριος ή έκτοπος κύηση

 

Περιγραφή και κλινικά χαρακτηριστικά

Η εμφύτευση της βλαστοκύστης σε οποιαδήποτε άλλη θέση εκτός της ενδομητρικής κοιλότητας καταλήγει σε έκτοπη κύηση. Οι δυνητικές επιπλοκές μιας τέτοιας κατάστασης οδηγούν σε αυξημένα ποσοστά θνησιμότητας, λόγω ενδοπεριτοναϊκής αιμορραγίας από την ρήξη σάλπιγγας και η συνοδός υπογονιμότητα που ακολουθεί, καθιστά επιτακτική την ανάγκη πρώιμης και ορθής διάγνωσης με το υπερηχογράφημα και τις εργαστηριακές εξετάσεις. 1 Τα κλινικά χαρακτηριστικά συμπεριλαμβάνουν αιμορραγία κατά το πρώτο τρίμηνο, πυελικό άλγος και εξαρτηματική μάζα. 2 Παρ' όλα αυτά, η κλινική αυτή τριάδα σπάνια συναντάται σε έκτοπες κυήσεις ενώ η αιμοραγγία οφείλεται στην απόπτωση του φθαρτού λόγω έλλειψης της φυσιολογικής ορμονικής υποστήριξης. Αν και τα κλινικά ευρήματα σε ασθενείς με έκτοπη εγκυμοσύνη παρουσιάζουν διαφορές, οι περισσότερες από τις έκτοπες κυήσεις είναι δυνατόν να διαγνωστούν με τον συνδυασμό του υπερηχογραφήματος και των ευαίσθητων δοκιμασιών της κύησης.

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η έκτοπη εγκυμοσύνη αντιπροσωπεύει περίπου το 2% όλων των αναφερόμενων κυήσεων στις Η.Π.Α. 3 Ωστόσο, η πραγματική συχνότητα εμφάνισης της έκτοπης κύησης είναι δύσκολο να εκτιμηθεί, επειδή πολλοί ασθενείς υποβάλλονται σε θεραπεία ως εξωτερικοί ασθενείς με αποτέλεσμα τα δεδομένα παρακολούθησης να μην καταχωρούνται. Παρά τις βελτιώσεις στη διάγνωση και τη διαχείριση της κατάστασης αυτής, η ρήξη της έκτοπης κύησης εξακολουθεί να αποτελεί σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στην κύηση. Το 2011-2013, η ρήξη της έκτοπης κύησης αντιπροσώπευε το 2,7% όλων των θανάτων και ήταν η κύρια αιτία θνησιμότητας η οποία συσχετιζόταν με αιμορραγία. 4 Ο επιπολασμός της έκτοπης κύησης μεταξύ των γυναικών που εμφανίζονται στα επείγοντα τμήματα των νοσοκομείων με κολπική αιμόρροια πρώτου τριμήνου ή κοιλιακό άλγος ή και τα δύο, αγγίζει το 18%. 5

Αιτιοπαθογένεια

Η φλεγμονώδης νόσος της πυέλου, ως επακόλουθο των σεξουαλικά μεταδιδόμενων νοσημάτων, αποτελεί την κύρια αιτία ανάπτυξης της έκτοπης κύησης μαζί με την μικροχειρουργική των σαλπίγγων και το ιστορικό προηγούμενης έκτοπης κύησης. 6 Άλλοι παράγοντες κινδύνου αποτελούν: η σεξουαλική δραστηριότητα, η μικρή ηλικία, η μέθοδος αντισύλληψης, το ιστορικό γονοκοκκικής λοίμωξης, η λοίμωξη από χλαμύδια του τραχώματος, τα αερόβια και αναερόβια μικρόβια του κόλπου, τα μυκοπλάσματα. 7 - 9

Παθογένεια και θέση εμφύτευσης

Οι συχνότερες εντοπίσεις των έκτοπων κυήσεων είναι στην σάλπιγγα (98%), στην περιτοναική κοιλότητα (0,03%), στην ωοθήκη (0,5%) και στον τράχηλο (0,1%). Απο το σύνολο των σαλπιγγικών κυήσεων ποσοστό 93% αφορά την λύκηθο, το 2,5% το ενδιάμεσο τμήμα της σάλπιγγας ή το κέρας και το 4% τον ισθμό της. 10 Σε σπάνιες περιπτώσεις, 1/30.000 αυτόματες κυήσεις, η έκτοπη κύηση δύναται να συνυπάρχει με ενδομήτρια κύηση και τότε καλείται ετερότοπος κύηση. 11 Αυτός ο αριθμός είναι σήμερα 1/7.000 κυήσεις στον γενικό πληθυσμό, ενώ με την πρόκληση της ωοθυλακιορρηξίας και την εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF) η επίπτωση ανέρχεται σε 1/100 - 1/500 κυήσεις. 12

Οι έκτοπες κυήσεις απαντούν σε συνδυασμό με φλεγμονώδεις παθήσεις, αλλά μπορεί να ανευρεθούν και σε ασθενείς που δεν έχουν ιστορικό σαλπιγγίτιδας.13 Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η θεραπεία της σαλπιγγίτιδας με αντιβιοτικά μπορεί να εξαφανίσει τον βακτηριακό παράγοντα της νόσου, αλλά μπορεί να παραμείνουν ουλές στις σάλπιγγες οι οποίες προάγουν ανώμαλο περισταλτισμό, με επακόλουθο την διακοπή της προώθησης του γονιμοποιημένου ωαρίου στην σάλπιγγα. 14 Επιπλέον ασθενείς με προηγούμενες επεμβάσεις στις σάλπιγγες έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να παρουσιάσουν έκτοπη κύηση σαν αποτέλεσμα της ουλοποίησης των χειρουργημένων ιστών. Μόλις γίνει η εμφύτευση του γονιμοποιημένου ωαρίου στην μυϊκή επικάλυψη της σάλπιγγας, σχηματίζεται ένας σάκος κύησης που περιβάλλεται από ένα παχύ στρώμα χοριοφθαρτού σε σχήμα δαχτυλιδιού. Επειδή αυτή η μυϊκή επικάλυψη της σάλπιγγας είναι λεπτή και μπορεί να δεχτεί περιορισμένη διάταση, η ρήξη είναι συχνή.

Ορμονικοί προσδιορισμοί

Η παρουσία της β-hCG (β χοριακή) σηματοδοτεί την ύπαρξη εγκυμοσύνης, ενώ ένας απλός προσδιορισμός της β-hCG δεν μπορεί να διακρίνει μια ενδομήτρια από μια εξωμήτρια εγκυμοσύνη. Μια ενδομήτρια εγκυμοσύνη αναγνωρίζεται από την ύπαρξη του σάκου κύησης και πρέπει να είναι ορατή με το διακοιλιακό υπερηχογράφημα όταν τα επίπεδα της β-hCG είναι  από 1800 mIU/mL και ≥ από 1000 mIU/mL με το διακολπικό υπερηχογράφημα. 15 - 17  Σε μια φυσιολογική εγκυμοσύνη τα επίπεδα της β-hCG πρέπει να διπλασιάζονται κάθε δύο ημέρες τις πρώτες 10 εβδομάδες της κύησης. 18 - 21 Στο 85% των βιώσιμων ενδομήτριων κυήσεων τα επίπεδα της β-hCG αυξάνονται σε ποσοστό ≥ από 66% κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 48 ωρών ενώ στην έκτοπη κύηση ≤ από 50%. 22 , 23

Στην έκτοπη εγκυμοσύνη τα επίπεδα της β-hCG μειώνονται για τουλάχιστον 48 ώρες ή φθάνουν σε ένα πλατό, στο 21%-στα πρώιμα στάδια μιας έκτοπης κύησης (3η-4η εβδομάδα)-ο χρόνος διπλασιασμού μπορεί να είναι ο ίδιος με αυτόν της φυσιολογικής ενδομήτριας κύησης και στο 29% με αυτό της αυτόματης αποβολής. 24 , 25

Τα φυσιολογικά επίπεδα της προγεστερόνης ορού στην βιώσιμη εγκυμοσύνη είναι > από 25 ng/mL. Το 99% των μη βιώσιμων κυήσεων-είτε εντός είτε εκτός μήτρας-έχουν επίπεδο προγεστερόνης < από 5 ng/mL. Η ευαισθησία και η ειδικότητα της προγεστερόνης στην ταυτοποίηση της μη φυσιολογικής ενδομήτριας και της έκτοπης κύησης ήταν 84% και 97%, 88% και 40%, αντίστοιχα. 26 , 27 Ο συνδυασμός χαμηλών επιπέδων προγεστερόνης και μη φυσιολογικής αύξησης της β-hCG είναι σχεδόν διαγνωστικός μιας μη βιώσιμης εγκυμοσύνης. Ωστόσο, η μέτρηση της προγεστερόνης χρειάζεται συχνά αρκετές ημέρες για την επεξεργασία για την έκδοση του αποτελέσματος και αυτό περιορίζει την αξία της ως διαγνωστικό εργαλείο. Συνεπώς, η κλινική διαχείριση της έκτοπης κύησης συχνά βασίζεται στη μέτρηση των επιπέδων β-hCG και στην κλινική εικόνα της ασθενούς.

Υπερηχογραφική διάγνωση

Σαλπιγγική κύηση

Είναι σημαντικό να συνειδητοποιηθεί ότι ποσοστό 20% της έκτοπης κύησης με διακοιλιακή υπερηχογραφία και ποσοστό 0-8% με διακολπική υπερηχογραφία αδυνατεί να εντοπίσει την έκτοπη κύηση. 28 Το ιδανικότερο σενάριο για την αναμφίβολη διάγνωση μιας εκτοπικής εγκυμοσύνης βασίζεται στην απεικόνιση ενός εξωμήτριου σάκου κύησης, εντός του οποίου παρατηρείται εμβρυικός πόλος με θετικούς καρδιακούς παλμούς. 29 Ωστόσο, στην βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί λίγες βιώσιμες περιπτώσεις έκτοπης εξαρτηματικής κύησης. 30

Α. Εξαρτήματα

Το πλέον σύνηθες εύρημα μιας σαλπιγγικής εγκυμοσύνης είναι η παρουσία στρόγγυλης εξαρτηματικής μάζας και στο 68% των περιπτώσεων έχει διάμετρο 1-3cm, αποτελείται από ένα ομόκεντρο ηχογενές χείλος ιστού μήκους 2-4mm το οποίο περιβάλλει ένα υποηχογενές κέντρο. Η μάζα αυτή βρίσκεται εκτός της ωοθήκης καθώς απαντάται στο 89%–100% των ασθενών.31 Η έλλειψη ανεξάρτητης κίνησης μιας παρακείμενης μάζας και της σύστοιχης ωοθήκης συσχετίστηκε έντονα με την απουσία έκτοπης κύησης σε ασθενείς με επιπλοκές πρώτου τριμήνου. 32 Το δεύτερο πιο συχνό σημείο της σαλπιγγικής κύησης είναι ένας υπερηχογενής εξαρτηματικός δακτύλιος που περιβάλλει έναν εξωμήτριο σάκο κύησης. Επίσης, σχεδόν πάντα συνυπάρχει ένα εύρημα το οποίο έχει περιγραφεί ως "δακτύλιος της φωτιάς", και αναγνωρίζεται από την περιφερική υπεραγγείωση που εμφανίζει κατά το έγχρωμο υπερηχογράφημα ροής Doppler. 33 Ο όρος δακτύλιος της φωτιάς χρησιμοποιήθηκε για να περιγράψει τη χαμηλή αντίσταση ροής και την υψηλή (μέγιστη) συστολική ταχύτητα [(μ.τ.): (RI) = 0,49±0,08 και (TVS) = 17±10cm/sec)] η οποία περιβάλλει τον ιστό της έκτοπης κύησης. Όμως, αυτή η περιφερική υπεραγγείωση αποτελεί ένα μη ειδικό εύρημα του "δακτυλίου της φωτιάς" το οποίο μπορεί επίσης να παρατηρηθεί γύρω από ένα ώριμο γρααφιανό ωοθυλάκιο ή μια κύστη ωχρού σωματίου σε όλες τις μορφές που αυτή μπορεί να υποδυθεί. 34 Εντούτοις, στο 88% των περιπτώσεων η ηχογένεια του δακτυλίου της σαλπιγγικής κύησης είναι ίση ή μεγαλύτερη από εκείνη των ωοθηκών και κατ επέκταση και με την ηχογένεια του τοιχώματος του ωχρού σωματίου που είναι ίση ή ακόμα μικρότερη από της ωοθήκης. 35 , 36

Η προσθήκη της έγχρωμης διακολπικής υπερηχογραφίας Doppler μπορεί να αναγνωρίσει εξαρτηματικές μάζες που σε κενή μήτρα με θετικό τίτλο αντισωμάτων β-HCG, στον ορό του αίματος, αντιπροσωπεύουν έκτοπη κύηση. 37 , 38  Η κυριότερη εφαρμογή του έγχρωμου Doppler υπερηχογραφήματος συμπεριλαμβάνει τη βελτιωμένη απεικόνιση έκτοπων κυήσεων, ειδικά αυτών που δεν είναι εμφανείς ως μορφολογική ανωμαλία στο συμβατικό διακολπικό υπερηχογράφημα. 39  Γενικά οι έκτοπες κυήσεις παρουσιάζουν έναν αγγειακό δακτύλιο με χαμηλό δείκτη αντίστασης (RI) ≤ 0,40 και ελάχιστη ενδομήτρια ροή. 40, 41  Η καμπύλη κύματος από τον τροφοβλαστικό δακτύλιο τυπικά παρουσιάζει υψηλή διαστολική ροή, σαν μια αντανάκλαση των διεσταλμένων αρτηριολίων, αλλά μπορεί να απουσιάζει ή και να παρουσιάζει αντίστροφη ροή σε νεκρωμένο τροφοβλαστικό ιστό.

Β. Μήτρα

Στον έλεγχο της μήτρας, το τυπικότερο εύρημα εκτοπικής εγκυμοσύνης είναι μια ήπια υπερηχογενής πάχυνση ενός γραμμοειδούς ενδομητρίου το οποίο καθίσταται όμοιο με αυτό της εκκριτικής φάσης ή με το ενδομήτριο μιας πρώιμα αναγνωρίσιμης φυσιολογικής κύησης 4-5 εβδομάδων. Σε πιο προχωρημένες έκτοπες κυήσεις, αίμα, εκκρίσεις ή και τα δύο, μπορεί να συγκεντρωθούν στην κοιλότητα της μήτρας και να της προσδώσουν εικόνα που μοιάζει με σάκο. Ο σάκος αυτός καλείται "ψευδοσάκος" και παρατηρείται στο 10% των ασθενών με έκτοπη κύηση. 42 Ο ψευδοσάκος στις έκτοπες κυήσεις είναι διαφορετικός από αυτόν της φυσιολογικής ενδομήτριας εγκυμοσύνης που φέρει διπλή στιβάδα φθαρτού εξωτερικά που προέρχονται από την κάψα του φθαρτού που περιβάλλει την αναπτυσσόμενη αμνιακή κοιλότητα και τον γνήσιο φθαρτό που αντιπροσωπεύει το πεπαχυσμένο και μετασχηματισμένο ενδομήτριο. Η απουσία του διπλά φθαρτοποιημένου ενδομητρίου οδηγεί στην διάκριση μεταξύ φυσιολογικού σάκου κύησης και του ψευδοσάκου της έκτοπης κύησης. 43 Επιπλέον, ένας ψευδοσάκος κύησης βρίσκεται κεντρικά τοποθετημένος, εντός της ενδομητρικής κοιλότητος, ενώ ο φυσιολογικός σάκος κύησης βρίσκεται σε έκκεντρη θέση. Ο βιώσιμος σάκος κύησης επίσης εμφανίζει αρτηριακή ροή, χαμηλής αντίστασης στο έγχρωμο υπερηχογράφημα ροής Doppler, ενώ ο ψευδοσάκος όχι.

Το ενδομήτριο προς το τέλος της παραγωγικής φάσης του φυσιολογικού καταμήνιου κύκλου έχει τριζωνική όψη. Αποτελείται από ένα ηχογενές βασικό στρώμα και ένα υποηχογενές εσωτερικό λειτουργικό στρώμα ακολουθούμενο από ένα λεπτό υπερηχογενές επίπεδο που αντιπροσωπεύει τη διεπαφή του με τον ενδομητρικό αυλό. Σε υποψία έκτοπης κύησης, με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα, η απουσία ενός φυσιολογικού σάκου κύησης και η παρουσία ενός τριζωνικού ενδομητρίου καθιστούν πιθανή τη διάγνωση της έκτοπης κύησης. Το τριζωνικό ενδομήτριο είναι ειδικό στη διάγνωση της έκτοπης κύησης, αλλά σχετίζεται με χαμηλή ευαισθησία. 44 Ορισμένοι μελετητές προσπάθησαν να προσδιορίσουν αν το πάχος του ενδομητρίου μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην διαφοροδιάγνωση μεταξύ φυσιολογικής εγκυμοσύνης και έκτοπης κύησης και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι έκτοπες κυήσεις συσχετίζονται με ένα λεπτότερο ενδομήτριο από τις φυσιολογικές που φέρουν παχύτερο ενδομήτριο. 45 , 46 Ωστόσο, το ευρύ φάσμα του ενδομήτριου πάχους και η αλληλεπικάλυψη των τιμών είχε χαμηλή ευαισθησία στην πρόβλεψη έκτοπης κύησης με αποτέλεσμα να αποκλειστεί η χρήση του ως μοναδική παράμετρος στη διάγνωση της σαλπιγγικής κύησης. 47 - 49

Γ. Ευρήματα εκτός μήτρας

Τα ευρήματα εκτός μήτρας στην έκτοπη κύηση συμπεριλαμβάνουν ελεύθερο πυελικό υγρό, αιματοσάλπιγγα και αιμοπεριτόναιο. 50 - 53 Η παρουσία ελεύθερου πυελικού υγρού μεταξύ μήτρας και ορθού είναι ένα μη ειδικό εύρημα που δύναται να υπάρχει και στην ενδομήτρια και στην έκτοπο κύηση. 54, 55 Ο κίνδυνος έκτοπης κύησης αυξάνεται εάν το υγρό είναι ηχογενές ή ο όγκος είναι μεγάλος. 56 Η πυελική αιμορραγία είναι ένα πιο συγκεκριμένο εύρημα, με 86-93% θετική προγνωστική αξία όταν τα επίπεδα β-hCG είναι μη φυσιολογικά. 57 Η παρουσία ηχογενούς υγρού (χώρο του Morrison, δουγλάσειο, κ.λ.π) συνδέεται με αιμοπεριτόναιο στο 98% των περιπτώσεων (ευαισθησία 100%, ειδικότητα 95%, θετική προγνωστική αξία 98% και ακρίβεια 98%). 58

Διάμεση κύηση

Οι διάμεσες κυήσεις είναι ασυνήθιστες, αντιπροσωπεύοντας το 2-4% όλων των έκτοπων κυήσεων. 59 Στους παράγοντες κινδύνου συμπεριλαμβάνονται: το ιστορικό προηγούμενης επέμβασης στην σάλπιγγα (σαλπιγγοπλαστική, σαλπιγγεκτομή) και η εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF). 60 - 62 Οι διάμεσες κυήσεις συμβαίνουν όταν ο σάκος κύησης εμφυτεύεται στο μυομητρικό τμήμα του σάλπιγγας μήκους 1-2 cm και πλάτους 0,7 mm. Αυτό το τμήμα της σάλπιγγας έχει ελαφρώς ελικοειδή διαδρομή, εκτείνεται λοξά προς τα άνω και έξω από την κοιλότητα της μήτρας και επενδύεται από ένα συνεχώς αραιωμένο στρώμα μυομητρίου. 63 , 64 Λόγω της αυξημένης διατασιμότητας αυτού του τμήματος της σάλπιγγας, οι διάμεσες έκτοπες κυήσεις μπορεί να ανιχνευτούν καθυστερημένα μετά τη 16η εβδομάδα της κύησης. 65 Η ρήξη μιας διάμεσης κύησης μπορεί να οδηγήσει σε καταστροφικά αποτελέσματα λόγω της απειλητικής για τη ζωή της ασθενούς αιμορραγίας, εξαιτίας της εγγύτητας της μητριαίας αρτηρίας με τη σάλπιγγα και της πλούσιας αγγείωσης της περιοχής. 66

Η διάγνωση της διάμεσης κύησης παραμένει η δυσκολότερη και αποτελεί διαγνωστική πρόκληση. Τα υπερηχογραφικά ευρήματα της διάμεσης κύησης συμπεριλαμβάνουν έναν έκκεντρα τοποθετημένο σάκο κύησης, περιβαλλόμενο από ασύμμετρο μυομητρικό μανδύα και ξεχωριστή κενή ενδομητρική κοιλότητα. 67 Τα ίδια υπερηχογραφικά κριτήρια υιοθέτησαν ο Timor-Tritsch και οι συνεργάτες του: α) κενή ενδομητρική κοιλότητα, β) έκκεντρος χοριακός σάκος > 1 cm ξεχωριστός από την ενδομητρική κοιλότητα και γ) λεπτό μυομητρικό στρώμα που περιβάλλει τον χοριακό σάκο. 68 Στη συνέχεια, αυτές οι παράμετροι βρέθηκαν να έχουν υψηλή μεν ειδικότητα (88-93%), αλλά χαμηλή δε ευαισθησία 40%. 69 Το σημείο της "διάμεσης γραμμής", αναφέρεται στην οπτικοποίηση μιας ηχογενούς γραμμής που εκτείνεται από τα άνω όρια του σύστοιχου κέρατος της μήτρας και τέμνει το μεσαίο τμήμα του ενδοτοιχωματικού σάκου κύησης ή της διάμεσης μάζας. Αυτή η ηχογενής γραμμή σε μικρές διάμεσες κυήσεις πιθανότατα αντιπροσωπεύει το διάμεσο τμήμα του σαλπιγγικού σωλήνα και σε μεγαλύτερες το ενδομητρικό κανάλι. Το σημείο της "διάμεσης γραμμής" εμφανίζει υψηλή ειδικότητα και ευαισθησία, 98% και 80% αντίστοιχα. 689

Οι έκκεντρα εμφυτευμένες ενδομήτριες κυήσεις παραδοσιακά ονομάζονται γωνιακές και ενίοτε εμφανίζουν διαγνωστικές και διαχειριστικές προκλήσεις δεδομένης της εγγενούς σχέσης τους με τις διάμεσες κυήσεις. 70 Υπερηχογραφικά η διαφορική διάγνωση μεταξύ διάμεσης και γωνιακής κύησης είναι λεπτή και δυσδιάκριτη. Ενίοτε, ο επίσης έκκεντρα τοποθετημένος σάκος της φυσιολογικής εγκυμοσύνης δύναται να παραμορφωθεί από την παρουσία ινομυωμάτων, σύσπασης ή διαπλαστικής ανωμαλίας (διαφραγματοφόρος ή δίκερος μήτρα) και να υποδυθεί την εικόνα διάμεσης κύησης. Ο όρος "εγκυμοσύνη στο κέρας" επινοήθηκε για να περιγράψει τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά μιας φυσιολογικής ενδομήτριας κύησης (γωνιακής) από αυτά της διάμεσης έκτοπης κύησης. 71

Ωοθηκική κύηση

Οι ωοθηκικές κυήσεις συμβαίνουν όταν ένα ωάριο γονιμοποιείται και διατηρείται εντός των ωοθηκών. 72 Αντιπροσωπεύουν το 1-3% των έκτοπων κυήσεων και μερικές φορές εκδηλώνονται ως μέρος μιας ετεροτοπικής εγκυμοσύνης. 73 Οι ωοθηκικές κυήσεις συνδέονται στενά με τη χρήση ενδομήτριων συσκευών ενώ το κλινικό μοτίβο είναι παρόμοιο με αυτό της σαλπιγγικής κύησης. 74 - 77 Στο υπερηχογράφημα, η παρουσία σάκου κύησης ή σπάνια έμβρυο με θετική καρδιακή λειτουργία, οι παρουσία χοριακών λαχνών ή άτυπης κύστης με ηχογενή δακτύλιο εντός της ωοθήκης, μαζί με φυσιολογικούς σάλπιγγες, υποδηλώνει ωοθηκική κύηση. 78 , 79

Τραχηλική κύηση

Η τραχηλική κύηση (CP) λαμβάνει χώρα όταν η εμφύτευση της βλαστοκύστης πραγματοποιείται στον ενδοτράχηλο. H CP είναι σπάνια, ανιχνεύεται σε < από το 1% των εκτοπικών κυήσεων και σχετίζεται με την εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF) και την εμβρυομεταφορά και τις επεμβατικές διαδικασίες στον τράχηλο (Asherman's Syndrome, τομή καισαρικής, διαστολή και απόξεση). 80 Στην βιβλιογραφία περιγράφονται ιατρογενείς τραχηλικές κυήσεις μετά από αποτυχία χειρουργικής έκτρωσης. 81 Η ετεροτοπική τραχηλική κύηση είναι ένα πολύ σπάνιο συμβάν το οποίο σχεδόν καθολικά προκύπτει από τη θεραπεία της υπογονιμότητας. 82 Στο υπερηχογράφημα, η μήτρα μπορεί να έχει σχήμα κλεψύδρας ή το σχήμα του αριθμού οκτώ, καθώς το έμβρυο αναπτύσσεται εντός του ενδοτραχήλου. 83 Επιπλέον, η ανεύρεση καρδιακής δραστηριότητας κάτωθεν του έσω τραχηλικού στομίου είναι ιδιαίτερα παθογνωμονική για την διάγνωση της τραχηλικής κύησης. 68 , 80 Μια υψηλή εμφύτευση της βλαστοκύστης στον ενδοτράχηλο δυνητικά μπορεί να καταστήσει ασαφές το έσω τραχηλικό στόμιο δυσχεραίνοντας την διάγνωση. Το έσω στόμιο αναγνωρίζεται σε εγκάρσια διατομή, επειδή στο αυτό επίπεδο εισέρχονται οι μητριαίες αρτηρίες στην μήτρα. Ωστόσο, όταν απεικονίζεται ενδοτραχηλικός σάκος κύησης, θα πρέπει να αποσαφηνίζεται εάν πρόκειται για τραχηλική έκτοπη κύηση ή για την διαδικασία της αυτόματης έκτρωσης που βρίσκεται σε κατάσταση εξέλιξης. 84, Κατά την διάρκεια της κολπικής σάρωσης ασκείται ήπια πίεση του ηχοβολέα επί του τραχήλου για να αποκλειστεί μια πιθανή έκτρωση εν εξελίξει, λόγω συγκράτησης του κυήματος από ένα ανθεκτικό έξω στόμιο, "ολισθαίνον σημείο". 85

Το κύριο πρόβλημα της συντηρητικής θεραπείας είναι η απειλητική για τη ζωή αιμορραγία μετά την εκκένωση του τραχηλικού αυλού. Η χρήση ταμποναρίσματος του ενδοτραχηλικού αυλού με μπαλόνι καθετήρα Foley οδήγησε αξιόπιστα σε αιμόσταση στο 92,3% των περιπτώσεων στις οποίες χρησιμοποιήθηκε αυτή η μέθοδος. 86 , 87  Η έγκαιρη διάγνωση της CP επέτρεψε τη θεραπεία με χημειοθεραπεία σε 32 περιπτώσεις με ποσοστό επιτυχίας 81,3%, μείωσε την νοσηρότητα ενώ διατήρησε την ικανότητα της γονιμότητας σε πάσχοντες ασθενείς. 88, 89 Η μεθοτρεξάτη (MTX) είναι η συνήθης θεραπεία της πρώιμης διάγνωσης της τραχηλικής κύησης.  90 - 96 Η τραχηλική έκτοπος κύηση μπορεί να αντιμετωπιστεί επιτυχώς χωρίς χειρουργική επέμβαση με ενδοαμνιακή ή ενδοχοριακή έκχυση μεθοτρεξάτης (MTX) 50mg ή ενδοκαρδιακή ένεση στο έμβρυο 2mL KCl 15%, με ενδοκολπική υπερηχογραφική καθοδήγηση Αυτή η θεραπεία όχι μόνο καταστέλλει την έκτοπη εγκυμοσύνη αλλά και διατηρεί τη μήτρα για τις επόμενες εγκυμοσύνες. 97 - 100

Ουλώδης κύηση καισαρικής τομής

Υποστηρίζεται ότι οι ουλώδεις κυήσεις είναι σπάνιες και εκτιμάται ότι εμφανίζονται σε λιγότερο από το 1% όλων των εκτοπικών κυήσεων. Ωστόσο, νεότερα δεδομένα αναφέρουν μία ουλώδη εγκυμοσύνη για κάθε 1/1.800 έως 1/2.216 φυσιολογικές εγκυμοσύνες. Περισσότερο από το ήμισυ (52%) των αναφερόμενων περιπτώσεων είχαν στο ιστορικό τους μόνο μία προηγηθείσα καισαρική τομή. 101 Με την αύξηση της συχνότητας της καισαρικής τομής παγκοσμίως, όλο και περισσότερες περιπτώσεις ουλώδης κύησης διαγιγνώσκονται και αναφέρονται. 102 - 106 Η εμφύτευση λαμβάνει χώρα εντός της ουλής της καισαρικής τομής, χωριστά από την ενδομήτρια κοιλότητα. 107 Μέσα στην ουλή, η βλαστοκύστη περιβάλλεται από μυομήτριο και ινώδη ιστό. Ως αιτιολογικός μηχανισμός προτάθηκε η θεωρία της σύνδεσης της ενδομήτρια κοιλότητας με το μυομήτριο ιστό. Η απευθείας ενδο-μυομητρική σύνδεση διευκολύνει την εμφύτευση εντός της ουλής. 108

Οι ασθενείς με ουλώδη εγκυμοσύνη μπορεί να εμφανίσουν κολπική αιμορραγία από τις 5-6 εβδομάδες έως και τις 16 εβδομάδες της κύησης. Ο υπερηχογράφος και η έγχρωμη ροή Doppler παρέχουν υψηλή διαγνωστική ακρίβεια 85% με πολύ λίγα ψευδώς θετικά ποσοστά, ιδίως μεταξύ 7 και 9 εβδομάδων. 109 Η πλήρης εμφύτευση της βλαστοκύστης στο πρόσθιο κατώτερο τοίχωμα και προς προς το έσω στόμιο επί κενής ενδομητρικής κοιλότητος, η προσκόλληση του τροφοβλαστικού ιστού επί του μυομητρικού ελλείμματος στα όρια του περιγράμματος της μήτρας (σημείο προεξοχής) και οι μεγάλες πλακουντιακές λίμνες ενός συμφυτικού πλακούντα κατά το πρώτο τρίμηνο αποτελούν τα βασικά διαγνωστικά κριτήρια της ουλώδης κύησης και καθιστούν πιθανά κακή έκβαση. 110 , 111 Πάχος μυομητρίου < από 2mm σχετίζεται με συμφυτικό πλακούντα κατά την διάρκεια της προηγούμενης καισαρικής τομής. 112 Πρόσφατες αναφορές υποστηρίζουν ότι η ουλώδης κύηση και ο συμφυτικός πλακούντας (placenta accreta) μοιράζονται την ίδια παθογένεια. Και στις δύο περιπτώσεις, ο πλακούντας εμφυτεύεται και εισβάλλει στο μυομήτριο (placenta accreta) και στον ουλώδη ιστό (η ουλώδης εγκυμοσύνη). 113 , 114 Κατά συνέπεια, η υπερηχογραφική διάγνωση της ουλώδης εγκυμοσύνης ή του συμφυτικού πλακούντα κατά το πρώτο τρίμηνο σημαίνει την διείσδυση τροφοβλαστικού ιστού και πλακούντα στο μυομήτριο και την ουλή της υστεροτομίας, αντίστοιχα. 115

Η καθυστερημένη διάγνωση ή και θεραπεία μπορεί να οδηγήσουν σε ρήξη μήτρας, μαζική αιμορραγία, υστερεκτομή, σοβαρή μητρική νοσηρότητα και θνησιμότητα. 116 - 119 Η έγκαιρη διάγνωση μπορεί να προσφέρει τις επιλογές τερματισμού της κύησης για την αποφυγή της ρήξης και της αιμορραγίας, διατηρώντας τη μήτρα για μελλοντική γονιμότητα. Η στρατηγική διαχείρισης πρέπει να προσαρμόζεται ξεχωριστά για κάθε ασθενή. Τα μέχρι τώρα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι ο τερματισμός της κύησης αποτελεί τη θεραπεία εκλογής στο πρώτο τρίμηνο αμέσως μετά τη διάγνωση. Η ιατρική θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση MTX συστηματικά σε δοσολογία 1mg/kg σωματικού βάρους ή τοπικά. 120 , 121 Η χορήγηση τοπικής MTX συμπεριλαμβάνει την έκχυση μεθοτρεξάτης σε δοσολογία 25mg ενδοαμνιακά ή ενδοχοριακά. Η ένεση χορηγείται διακολπικά υπό συνεχή υπερηχογραφική καθοδήγηση με βελόνα 20G, αντιβιοτική προφύλαξη, εφάπαξ με ενδοφλέβια δόση 1,5g κεφουροξίμης και 500mg μετρονιδαζόλης. Η διαδικασία μπορεί διεξαχθεί σε εξωτερικούς ασθενείς υπό ήπια αναλγησία και αντιεμετική αγωγή, 50mg πεθιδίνης και 10mg μετοκλοπραμίδης ενδοφλεβίως. Σε περιπτώσεις με ανιχνεύσιμη εμβρυϊκή καρδιακή δραστηριότητα, χορηγούνται ενδοκαρδιακά 0,1-0,2 nmol (1-2mL) χλωριούχου καλίου (KCl). 117 Λίγα αξιόπιστα επιστημονικά δεδομένα είδαν το φως της δημοσιότητας σχετικά με τον κίνδυνο επανεμφάνισης της κατάστασης σε μελλοντική εγκυμοσύνη, τον ρόλο του διαστήματος μεταξύ της προηγούμενης καισαρικής τομής και της εμφάνισης της ουλώδης εγκυμοσύνης και την επίδραση της τεχνικής του κλεισίματος των μητρικών τοιχωμάτων κατά την καισαρική στην ουλώδη εγκυμοσύνη. 122 Κάποιοι μελετητές προτείνουν χειρουργική εκτομή της παλιάς ουλής και νέο νέα αποκατάσταση του χειρουργικού τραύματος. 123 , 124

Κοιλιακή κύηση

Η κοιλιακή κύηση μπορεί να είναι δευτερογενής λόγω αποβολής ή ρήξης των σαλπίγγων με εμφύτευση σε οποιαδήποτε περιτοναϊκή ή σπλαγχνική επιφάνεια ή σπανιότερα πρωτογενής λόγω άμεσης κοιλιακής εμφύτευσης, με φυσιολογικές τις σάλπιγγες και τις ωοθήκες, χωρίς την παρουσία μητροπεριτοναϊκού συριγγίου (κριτήρια Studdiford). 125 , 126

Η κοιλιακή κύηση αποτελεί μια σπάνια αιτία έκτοπης κύησης, είναι δε συχνότερη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (IVF) και μπορεί να αντιπροσωπεύει το 0,9-1,4% όλων των εκτοπικών κυήσεων. Λόγω της σημαντικής αιμορραγίας (αιμοπεριτόναιο), η μητρική θνησιμότητα είναι 7,7 φορές μεγαλύτερη από αυτήν των άλλων σημείων έκτοπης εγκυμοσύνης και 90 φορές μεγαλύτερος από τον κίνδυνο ενδομήτριας κύησης. Συνήθως απαιτείται λαπαροτομία, με τη μητρική θνησιμότητα να κυμαίνεται μεταξύ 0,5% και 18%, σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία και την περιγεννητική θνησιμότητα σε βιώσιμο έμβρυο 40–95% 127 , 128 Οι επιπλοκές της κοιλιακής κύησης συμπεριλαμβάνουν: α) αιμορραγία η οποία μπορεί να είναι μαζική ενισχύοντας τη διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη, β) σπλαχνική βλάβη λόγω συριγγειοποίησης εξαιτίας των εμβρυϊκών οστών, της περιτονίτιδας από μηκώνιο και γ) θρομβοεμβολή φλεβικού δικτύου. 129

Ετερότοπος κύηση

Η συνύπαρξη ενδομήτριας και εξωμήτριας κύησης ονομάζεται ετερότοπος. Ο υπολογιζόμενος κίνδυνος ετεροτοπικής κύησης είναι 1/119 κυήσεις μετά από IVF-ET και εμβρυομεταφορά τεσσάρων εμβρύων. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε 1/45 με τη εμβρυομεταφορά ≥ των 5 εμβρύων. Πολλά κέντρα περιορίζουν τον αριθμό των εμβρύων που μεταφέρονται σε τρία. 130 , 131 Ωστόσο, καθώς αυξάνεται η χρήση του τεχνολογίας στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή (ART), αναμένεται συνολική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ετεροτοπικής διάμεσης κύησης. Έχουν τεκμηριωθεί πολλοί παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τις τεχνικές της εξωσωματικής γονιμοποίησης και την αιτία της υπογονιμότητας. Ο συνδυασμός διακολπικού υπερήχου (TVS) και της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης ορού (hCG) είναι το πιο αξιόπιστο διαγνωστικό εργαλείο, στην έγκαιρη διάγνωση της ετεροτοπικής κύησης που επιτρέπει τη συντηρητική της διαχείριση. 132

Η πλειονότητα των περιπτώσεων διαγιγνώσκεται με λεπτομερή υπερηχογραφήματα στα πλαίσια της έγκαιρης παρακολούθησης μετά την IVF και είναι ασυμπτωματική κατά τη διάγνωση. Ωστόσο, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών παρουσιάζει ρήξη κέρατος. Παράγοντες κινδύνου αποτελούν η IVF και το ιστορικό σαλπιγγεκτομής. Οι επιλογές θεραπείας συνιστούν προσεκτική αναμονή, ιατρική περίθαλψη ή χειρουργική επέμβαση, ανάλογα με την κλινική εμφάνιση και την ιατρική εμπειρία. 133

Έχουν δημοσιευτεί αρκετές περιπτώσεις ετεροτοπικών διάμεσων κυήσεων οι οποίες αντιμετωπίστηκαν συντηρητικά με φαρμακευτικές ή χειρουργικές τεχνικές. Η εμβρυϊκή καρδιακή δραστηριότητα αντιμετωπίστηκε σε όλες τις περιπτώσεις. Έξι από τους εννέα ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υπερηχογραφικά καθοδηγούμενη τοπική ένεση χλωριούχου καλίου (KCI) 0,05-2,0 mEq στην εμβρυϊκή καρδιά ή στον σάκο κύησης. Μια ετεροτοπική διάμεσος κύηση υποβλήθηκε σε θεραπεία με μία εφάπαξ, υπερηχογραφικά καθοδηγούμενη, τοπική έγχυση διαλύματος που περιείχε 0,2 mEq KCI και 12,5 mg MTX (52). Το συνδυασμένο μέσο επίπεδο (± SD) β-hCG και η μέση διάρκεια (± SD) της αμηνόρροιας πριν από τη θεραπεία ήταν 35.375 ± 35.479 mIU / mL και 50 ± 9 ημέρες, αντίστοιχα. 134 - 138

Χρόνια έκτοπος κύηση

Δεν υπάρχει σαφής ορισμός της χρόνιας έκτοπης κύησης στα γυναικολογικά και υπερηχογραφικά χρονικά. Ωστόσο, αναγνωρίζεται ως ξεχωριστή οντότητα από την κατάσταση της οξείας έκτοπης κύησης. 139 Η διάγνωση αυτής της αινιγματικής κλινικής κατάστασης συχνά τίθεται με την λαπαροτομία. Σε μια αναδρομική μελέτη, η διάγνωση της χρόνιας έκτοπης κύησης ετέθει σχεδόν πάντα με TRV από την ύπαρξη μιας σύνθετης εξαρτηματικής μάζας σε κενή μήτρα και μόνο 18/55 περιπτώσεις, (32,7%), είχαν απλά υγρό στη πύελο/δουγλάσειο. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων (82,7%, n = 48), υπήρχε ένα ανομοιογενές μοτίβο στην ηχογένεια της εξαρτηματικής μάζας. Από τις 55 περιπτώσεις, οι 30 ελέγχτηκαν με έγχρωμο Doppler υπερηχογράφημα ροής, εκ των οποίων σε καμία δεν απεικονίστηκε ροή στο τοίχωμα ή το παρέγχυμα της εξαρτηματικής μάζας. Η β-hCG ήταν αρνητική (δηλ., 0 mIU/mL) μόνο σε 4 περιπτώσεις. Εν κατακλείδι, η χρόνια έκτοπη κύηση δεν αποτελεί μια σπάνια κλινική οντότητα και πρέπει να εξετάζεται στη διαφορική διάγνωση μεταξύ των ασθενών που παρουσιάζουν εξαρτηματική μάζα και εμφανή κλινική εικόνα έκτοπης κύησης. Το TRV είναι ευαίσθητο στη διάγνωση της χρόνιας έκτοπης εγκυμοσύνης, αλλά όχι ειδικό. Η συνδυασμένη χρήση του TRV και β-hCG αυξάνει τη διαγνωστική ακρίβεια. Ωστόσο, πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ότι μια αρνητική τιμή β-hCG δεν αποκλείει τη χρόνια έκτοπη κύηση. 140

Κατά άλλους, μία εκτοπική σαλπιγγική κύηση που υφίσταται επαναλαμβανόμενες και μικρές ρήξεις, αντί ενός επεισοδίου μαζικής αιμορραγίας, συχνά εξελίσσεται σε πυελική αιματοκήλη. Αυτή η μάζα περιέχει παλιό αίμα, θρόμβους, τροφοβλαστικό ιστό, περιβάλλεται από συμφύσεις και καταχρηστικά ονομάζεται "χρόνια έκτοπος κύηση" καθώς ο όρος χρόνια περιγράφει την εμφάνιση της πυελικής μάζας και δεν αφορά την μακρά διάρκεια της δημιουργημένης μάζας. 141

Στρατηγική διαχείρισης

Η υπερηχογραφία (διακολπική ή διακοιλιακή) σε συνδυασμό με τις διαδοχικές μετρήσεις της β-hCG στον ορό, επιτρέπουν την έγκαιρη ανίχνευση της έκτοπης κύησης μειώνοντας σημαντικά τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα αυτής της νόσου. 142 , 143 Η απουσία ενδομήτριου σάκου κύησης με επίπεδα β-hCG > από 6500mIU/mL έχει ευαισθησία 100%, ειδικότητα 96%, θετική προγνωστική αξία 86% και αρνητική προγνωστική αξία 100% στην διάγνωση της έκτοπης κύησης. 144 Ωστόσο, η απουσία ενδομήτριου σάκου δεν έχει διαγνωστική αξία όταν σχετίζεται με τιμές β-hCG κάτω από τη ζώνη διάκρισης, (δηλ., 1000 mIU/mL). Ένας ενδομήτριος σάκος και επίπεδα β-hCG πάνω από τη ζώνη διάκρισης υποδηλώνουν αξιόπιστα ενδομήτρια κύηση, τιμές β-hCG κάτω από τη ζώνη διάκρισης συσχετίζονται με μη φυσιολογική κύηση, αυτόματη αποβολή ή έκτοπη κύηση. 145

Μια έγκυος γυναίκα χωρίς οριστική διάγνωση ενδομήτριας ή εξωμήτριας κύησης θεωρείται ότι έχει "εγκυμοσύνη άγνωστης θέσης". 146 Η μέτρηση του ενδομήτριου πάχους και η αξιολόγηση του μοτίβου της ενδομήτριας κοιλότητας βοηθά στον εντοπισμό γυναικών με άγνωστη θέση εγκυμοσύνης 147 H εγκυμοσύνη άγνωστης θέσης δεν πρέπει να θεωρείται διάγνωση, αλλά να αντιμετωπίζεται ως μια παροδική κατάσταση και να καταβάλλονται προσπάθειες ώστε να τεθεί οριστική διάγνωση. 148 Μια γυναίκα με εγκυμοσύνη άγνωστης θέσης που είναι κλινικά σταθερή και επιθυμεί να συνεχίσει την εγκυμοσύνη της, εάν είναι ενδομήτρια, θα πρέπει να ζητηθεί επανάληψη της υπερηχογραφικής εξέτασης ή της μέτρησης της β-hCG ή και τα δύο, για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση και να ακολουθήσει η σωστή διαχείριση. 149 Παρακολούθηση με παρακλινικές εξετάσεις, συνιστάται για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της έκτοπης κύησης σε έναν σταθερό κλινικά ασθενή, ειδικά στην πρώτη συνάντηση, για την αποφυγή εσφαλμένης διάγνωσης και περιττής έκθεσης στη MTX, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε διακοπή κύησης ή τερατογένεση σε μια κατά τα άλλα βιώσιμη ενδομήτρια εγκυμοσύνη. 150 , 151 Αρχικά, αξιολογείται η βιωσιμότητα της κύησης. Σε μη βιώσιμη κύηση, η απόξεση της μήτρας με αναρρόφηση κενού μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση μεταξύ αυτόματης έκτρωσης και έκτοπης κύησης προσδιορίζοντας την παρουσία ή την απουσία χοριακών λαχνών ενδομητρίως. Η επιλογή του κατάλληλου χρόνου για την ιατρική παρέμβαση θα πρέπει να γίνει από κοινού, ενσωματώνοντας τις αξίες και τις προτιμήσεις της ασθενούς σχετικά με τον κίνδυνο της μητέρας και τη δυνατότητα διακοπής μιας εξελισσόμενης εγκυμοσύνης. Μείωση του επιπέδου της β-hCG > από 15% μεταξύ 12 και 24 ωρών μετά την διαγνωστική εκκένωση της μήτρας υποδηλώνει την αφαίρεση τροφοβλαστικού ιστού, εύρημα που συνάδει με αυτόματη (ενδομήτρια) έκτρωση. 152 Μια ασθενής στην οποία μειώνονται τα επίπεδα hCG εξακολουθεί να κινδυνεύει με ρήξη και, επομένως, θα πρέπει να παρακολουθείται και να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις της hCG έως ότου τα επίπεδα της μηδενιστούν ή η ιστολογική εξέταση του παρασκευάσματος της μήτρας δείξει αυτόματη αποβολή. Πλατό ή αύξηση της hCG μετά την επεμβατική διαδικασία υποδηλώνει ελλιπή εκκένωση μήτρας ή αδιάγνωστη έκτοπος κύηση.

Μεταξύ των ειδικών υπάρχει αρκετή συζήτηση σχετικά με την ανάγκη εντοπισμού της θέσης κύησης πριν την κένωση της μήτρας και την χορήγηση MTX. Οι υποστηρίζοντες αυτή την άποψη επικαλούνται την αποφυγή περιττής έκθεσης της ασθενούς στην MTX, την τοξική δράση του φαρμάκου στο έμβρυο και την χρήση ακριβέστερων πληροφοριών και συμβουλών στον ασθενή σχετικά με την πρόγνωση μελλοντικών κυήσεων. 153 - 157 Τα επιχειρήματα εκείνων που δεν επιθυμούν οριστική διάγνωση συμπεριλαμβάνουν την ανησυχία ή τον αυξημένο κίνδυνο ρήξης των σαλπίγγων, λόγω καθυστέρησης της ιατρικής θεραπείας, μέχρι να τεθεί διάγνωση και το αυξημένο κόστος της υγειονομικής περίθαλψης που σχετίζεται με πρόσθετες εξετάσεις και διαδικασίες. 158 Ωστόσο, ο κίνδυνος ρήξης είναι χαμηλός μέχρι να τεθεί διάγνωση. Σε μια μελέτη που συμπεριελάμβανε τακτικές μετρήσεις hCG σε γυναίκες με εγκυμοσύνη άγνωστης θέσης, ο κίνδυνος ρήξης της έκτοπης κύησης από την έναρξη της παρακολούθησης μέχρι την επιβεβαίωση της διάγνωσης ήταν χαμηλός, 0,03% μεταξύ των γυναικών με αυξημένο κίνδυνο και 1,7% μεταξύ όλων των διαγνωσμένων έκτοπων κυήσεων. 148 Επιπλέον, η θεραπεία με MTX δεν παρέχει απαραίτητα σημαντική εξοικονόμηση κόστους ή μείωση του κινδύνου επιπλοκών. 159

Μεθοτρεξάτη

Η MTX είναι ένας ανταγωνιστής φολικού οξέως που αναστέλλει την αναγωγάση του διϋδροφυλλικού οξέος. Οι διϋδροφυλλικές ρίζες πρέπει να αναχθούν σε τετραϋδροφυλλικές ρίζες με το παραπάνω ένζυμο προτού μπορέσουν να χρησιμοποιηθούν σαν μεταφορείς των μονοανθρακικών ομάδων για τη σύνθεση των πουρινικών νουκλεοτιδίων και των ριζών θυμιδίνης. Με αυτόν τον τρόπο η MTX παρεμβάλλεται στη σύνθεση του DNA, την επιδιόρθωση και αντιγραφή των νουκλεοτιδίων. Έντονα πολλαπλασιαζόμενοι ιστοί όπως τα κακοήθη κύτταρα, ο μυελός των οστών, τα εμβρυϊκά κύτταρα, ο στοματικός και εντερικός βλεννογόνος, και τα κύτταρα της ουροδόχου κύστης, είναι σε γενικές γραμμές πιο ευαίσθητα σε αυτή τη δράση της MTX. Η MTX εγκρίθηκε ως αντινεοπλασματικός παράγοντας το 1953, το 1956 ξεκίνησε η συστηματική χορήγηση MTX στη θεραπεία της τροφοβλαστικής νόσου και από το 1982 χρησιμοποιείται στη θεραπεία της έκτοπης εγκυμοσύνης. 160  Στην κυκλοφορία, το 50% της MTX συνδέεται με πρωτεΐνες και μετατρέπεται κυρίως στον ενεργό μεταβολίτη του πολυγλουταμικού οξέως, ο οποίος παραμένει ανιχνεύσιμος για μήνες επιτρέποντας την εβδομαδιαία χορήγηση ΜΤΧ. 161 Απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς. 162 Δεν προτείνονται εναλλακτικές στρατηγικές τακτικές φαρμακευτικής θεραπείας της έκτοπης κύησης πέρα από την ενδομυϊκή (IM) χορήγηση MTX. 163 Η από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία με MTX έχει περιορισμένα οφέλη. 164

Επιλογή ασθενών

Η αντιμετώπιση με συστηματική χορήγηση MTX μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη ή με υψηλή κλινική υποψία έκτοπης κύησης, στις οποίες η αιμοδυναμική κατάσταση είναι σταθερή, έχουν άρρηκτη εκτοπική μάζα και δεν υπάρχουν απόλυτες αντενδείξεις για τη χορήγηση MTX. 165 - 167 Όμως, αυτοί οι ασθενείς είναι επίσης υποψήφιοι και για χειρουργική αντιμετώπιση. 168 , 169 Η απόφαση για χειρουργική ή φαρμακευτική διαχείριση της έκτοπης εγκυμοσύνης θα πρέπει να καθοδηγείται από τα αρχικά κλινικά, εργαστηριακά και ακτινολογικά δεδομένα καθώς και από την επιλογή των ασθενών με βάση τη συζήτηση για τα οφέλη και τους κινδύνους κάθε προσέγγισης. Οι ασθενείς που επιλέγουν θεραπεία με MTX θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τη σημασία της παρακολούθησης και των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου. 170

Αντενδείξεις

Πριν από τη χορήγηση MTX, είναι σημαντικό και λογικά να αποκλειστεί η παρουσία ενδομήτριας κύησης. Επιπλέον, η χορήγηση MTX θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με κλινικά σημαντική αύξηση της κρεατινίνης ορού, των ηπατικών ενζύμων ή της δυσλειτουργίας του μυελού των οστών που υπονοείται από την σημαντική αναιμία, την λευκοπενία ή την θρομβοπενία. Επειδή η MTX επηρεάζει τους ταχέως διαιρούμενους ιστούς του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του μυελού των οστών, του γαστρεντερικού βλεννογόνου και του αναπνευστικού επιθηλίου, δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με δυσκρασίες αίματος (πολαπλούν μυέλωμα) ή ενεργή γαστρεντερική ή αναπνευστική νόσο. Ωστόσο, το άσθμα δεν αποκλείει την χρήση MTX. Η MTX είναι άμεσα τοξική για τα ηπατοκύτταρα και αποβάλλεται από το σώμα με την νεφρική απέκκριση. Ως εκ τούτου, η MTX συνήθως δεν χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική νόσο.

Α) Απόλυτες αντενδείξεις

-Ενδομήτρια εγκυμοσύνη

-Ύπαρξη ανοσοανεπάρκειας

-Μέτρια έως σοβαρή αναιμία, λευκοπενία ή θρομβοπενία

-Ευαισθησία στη MTX

-Ενεργή πνευμονική νόσος

-Ενεργό πεπτικό έλκος

-Κλινικά σημαντική ηπατική δυσλειτουργία

-Κλινικά σημαντική νεφρική δυσλειτουργία

-Θηλασμός

-Ρήξη έκτοπης εγκυμοσύνης

-Αιμοδυναμικά ασταθής ασθενής

-Αδυναμία συμμετοχής σε παρακολούθηση

 

Β) Σχετικές αντενδείξεις

-Εμβρυϊκή καρδιακή δραστηριότητα ανιχνεύσιμη με TRV

-Υψηλή αρχική συγκέντρωση hCG

-Εκτοπική εγκυμοσύνη σε μέγεθος > από 4cm, όπως απεικονίζεται στο TRV

-Άρνηση αποδοχής μετάγγισης αίματος

Οι σχετικές αντενδείξεις για τη χρήση MTX δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ως απόλυτο όριο αποκοπής από την θεραπεία, αλλά ως ένας δυνητικός δείκτης μειωμένης αποτελεσματικότητας για συγκεκριμένες ενδείξεις. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης υποστηρίζουν την σημαντικά αυξημένη αποτυχία της φαρμακευτικής αντιμετώπισης της έκτοπης κύησης με MTX μίας δόσης όταν η αρχική hCG ήταν > από 5.000 mIU/mL, 14,3% έναντι 3,7% για επίπεδα hCG < από 5.000 mIU/mL. 171 Να επισημανθεί, επίσης, ότι συχνά αποκλείονται ασθενείς από τη θεραπεία με MTX όταν τα επίπεδα hCG είναι > από 5.000 mIU/mL επειδή κατά την άποψη ορισμένων ειδικών αυτές οι συγκεντρώσεις της hCG αποτελούν σχετική αντένδειξη για ιατρική φαρμακευτική διαχείριση. Άλλοι προγνωστικοί παράγοντες που συνηγορούν για αποτυχημένη θεραπεία με MTX θεωρούνται η παρουσία προχωρημένης ή ταχέως αναπτυσσόμενης κύησης (απεικόνιση καρδιακής δραστηριότητας του εμβρύου) και μια ταχέως αυξανόμενη συγκέντρωσης hCG > από 50% σε 48 ώρες. 172 - 174

Σχήματα μεθοτρεξάτης

Έχουν δημοσιευτεί τρία δοσολογικά σχήματα που αφορούν την χορήγηση MTX στη θεραπεία της έκτοπης εγκυμοσύνης: 1) πρωτόκολλο μίας δόσης, 175 2) πρωτόκολλο δύο δόσεων 176 και 3) πρωτόκολλο σταθερής πολλαπλής δόσης. 177 Το σχήμα μιας δόσης είναι το απλούστερο από τα τρία σχήματα. Ωστόσο, ενδέχεται να απαιτείται πρόσθετη δόση ΜΤΧ για να εξασφαλιστεί η υποχώρηση της hCG μέχρι και στο 1/4 των ασθενών. 178 , 179 Το σχήμα δύο δόσεων προτάθηκε για πρώτη φορά το 2007 σε μια προσπάθεια να συνδυαστεί η αποτελεσματικότητα του πρωτοκόλλου πολλαπλών δόσεων με το ευνοϊκό προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών του σχήματος μιας δόσης. 178 Το σχήμα δύο δόσεων ακολουθεί το ίδιο πρόγραμμα παρακολούθησης hCG με το σχήμα μιας δόσης, αλλά μια δεύτερη δόση MTX χορηγείται την 4η ημέρα της θεραπείας. Το σχήμα MTX πολλαπλών δόσεων περιλαμβάνει έως και 8 ημέρες θεραπείας με εναλλακτική χορήγηση MTX και φολινικού οξέος που χορηγείται προληπτικά ως δόση ελαχιστοποίησης των ανεπιθύμητες ενεργειών της MTX.

Η συνολική επιτυχία από την συστηματική θεραπεία της MTX, η οποία ορίζεται ως η υποχώρηση της έκτοπης κύησης χωρίς την ανάγκη χειρουργικής επέμβασης κυμαίνεται στις διάφορες μελέτες περίπου από 65-95%. 180 , 181 Η υποχώρηση (επίλυση) της έκτοπης κύησης μπορεί να εξαρτάται από το θεραπευτικό σχήμα της MTX που χρησιμοποιήθηκε και από το αρχικό επίπεδο συγκέντρωσης της hCG. Ωστόσο, δεν υπάρχει σαφής συναίνεση σχετικά με το αποδοτικότερο σχήμα MTX στη διαχείριση της έκτοπης κύησης. Η επιλογή του πρωτοκόλλου MTX πρέπει να καθοδηγείται από το αρχικό επίπεδο hCG και τη συζήτηση με τον ασθενή σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους της κάθε προσέγγισης. Γενικά, το πρωτόκολλο μίας δόσης μπορεί να είναι το καταλληλότερο για ασθενείς με σχετικά χαμηλό αρχικό επίπεδο hCG ή τιμές hCG σε πλατό και το σχήμα δύο δόσεων μπορεί να θεωρηθεί ως εναλλακτική λύση για το σχήμα μίας δόσης, ιδίως σε γυναίκες με αρχική υψηλή τιμή hCG. 182

Πρωτόκολλα μεθοτρεξάτης

α) Δοσολογία μιας δόσης

-Χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης MTX σε δόση 50 mg/m2 ενδομυϊκά (IM) την 1η ημέρα

-Μέτρηση συγκέντρωσης hCG την 4η και την 7η ημέρα μετά την θεραπεία

-Εάν η μείωση είναι > από 15%, μετρούνται τα επίπεδα hCG εβδομαδιαίως μέχρι να γίνουν μικρότερα από 5 mlU/mL.

-Εάν η μείωση είναι < από 15%, επαναχορηγείται MTX σε δόση 50 mg/m2 ενδομυϊκά-ξεκινάει η 1η ημέρα-και επαναλαμβάνονται τα επίπεδα hCG την 11η ημέρα

-Εάν η hCG δεν μειωθεί μετά από δύο δόσεις, εξετάζεται η χειρουργική αντιμετώπιση

-Εάν η hCG είναι σε επίπεδα πλατό ή αυξηθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης MTX για τη θεραπεία μίας επίμονης έκτοπης κύησης

Stovall TG, Ling FW 175

 

β) Δοσολογία δύο δόσεων

-Χορήγηση MTX σε δόση 50 mg/m2 ενδομυϊκά (IM) την 1η ημέρα

-Χορήγηση 2ης δόσης MTX σε δόση 50 mg/m2 ενδομυϊκά την 4η ημέρα

-Μέτρηση συγκέντρωσης hCG την 4η και την 7η ημέρα μετά την 2ηθεραπεία

-Εάν η μείωση είναι > από 15%, μετρούνται τα επίπεδα hCG εβδομαδιαίως μέχρι να γίνουν μικρότερα από 5 mlU/mL.

-Εάν η μείωση είναι < από 15%, επαναχορηγείται MTX σε δόση 50 mg/m2 ενδομυϊκά την 7η ημέρα και μετρούνται τα επίπεδα hCG την 11η ημέρα

-Εάν τα επίπεδα hCG μειωθούν κατά 15% μεταξύ της 7ης και 11ης ημέρας, τα επίπεδα hCG παρακολουθούνται εβδομαδιαίως μέχρι να γίνουν μικρότερα από 5 mlU/mL.

-Εάν η μείωση είναι < από 15% μεταξύ της 7ης και 11ης ημέρας, επαναχορηγείτε MTX 50 mg/m2 ενδομυϊκά την 11η ημέρα και ελέγχονται τα επίπεδα hCG την 14η ημέρα

-Εάν η hCG δεν μειωθεί μετά από τέσσερις δόσεις, εξετάζεται η χειρουργική αντιμετώπιση

-Εάν η hCG είναι σε επίπεδα πλατό ή αυξηθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης MTX για τη θεραπεία μιας επίμονης έκτοπης κύησης

Barnhart K, Hummel AC, Sammel MD, et al 176

 

γ) Δοσολογία πολλών δόσεων

-Χορήγηση MTX 1 mg/kg ενδομυϊκά τις ημέρες 1η, 3η, 5η, 7η, εναλλάξ με φολινικό οξύ 0,1 mg/kg ενδομυϊκά τις ημέρες 2η, 4η, 6η, 8η

-Μετρούνται τα επίπεδα hCG κατά τις ημέρες της δόσης της MTX μέχρι να μειωθεί η hCG κατά 15% από την προηγούμενη μέτρησή της

-Εάν η μείωση είναι > από 15%, διακόπτεται η χορήγηση MTX και μετριούνται τα επίπεδα hCG εβδομαδιαίως μέχρι να γίνουν μικρότερα από 5 mlU/mL (μπορεί τελικά να χρειαστούν μία, δύο, τρεις ή τέσσερις δόσεις MTX)

-Εάν η hCG δεν μειωθεί μετά από τέσσερις δόσεις, εξετάζεται η χειρουργική αντιμετώπιση

-Εάν η hCG είναι σε επίπεδα πλατό ή αυξηθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης MTX για τη θεραπεία μίας επίμονης έκτοπης κύησης

Rodi IA, Sauer MV, Gorrill MJ, et al 177

 

Αποτελεσματικότητα πρωτοκόλλων

H συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο πρωτόκολλο πολλαπλών δόσεων ήταν σημαντικά υψηλότερη από το πρωτόκολλο μιας δόσης ενώ τα ποσοστά επιτυχίας μεταξύ τους ήταν παρόμοια. 183 Το σχήμα δύο δόσεων αποτελεί μια αποτελεσματική και ασφαλής εναλλακτική λύση στο πρωτόκολλο μιας δόσης με συγκρίσιμο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. 184 Ωστόσο, το σχήμα δύο δόσεων συσχετίστηκε με μεγαλύτερη επιτυχία μεταξύ γυναικών με υψηλά αρχικά επίπεδα hCG > από 5.000 mIU/mL (80.0% έναντι 58.8% της μίας δόσης). 185 Επίσης, το σχήμα δύο δόσεων συσχετίστηκε με ακόμη υψηλότερα επίπεδα επιτυχίας (88.9% έναντι 57.9%) όταν τα αρχικά επίπεδα hCG ήταν μεταξύ 3.600-5.500 mIU/mL και οδήγησε σε μικρότερη παρακολούθηση. 186 Το 5% των γυναικών που αντιμετωπίζονται με MTX θα παρουσιάσει σαλπιγγική ρήξη.

Παρακολούθηση μετά την θεραπεία με MTX

Μετά τη χορήγηση της θεραπείας με MTX, τα επίπεδα hCG πρέπει να παρακολουθούνται με επαναλαμβανόμενους προσδιορισμούς στον ορό μέχρι να γίνουν μικρότερα από 5 mlU/mL. Απαιτείται στενή παρακολούθηση για να εξασφαλιστεί η εξαφάνιση της τροφοβλαστικής δραστηριότητας και να εξαλειφθεί η πιθανότητα επίμονης έκτοπης κύησης. Κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών μετά τη θεραπεία, τα επίπεδα hCG μπορεί να αυξηθούν σε επίπεδα υψηλότερα από τα επίπεδα προ θεραπείας, αλλά στη συνέχεια θα πρέπει να μειωθούν προοδευτικά για να φθάσουν σε επίπεδα μη ανιχνεύσιμα. Η αποτυχία μείωσης του επιπέδου hCG κατά τουλάχιστον 15% από την 4η - 7η ημέρα μετά τη χορήγηση MTX σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας και απαιτεί πρόσθετη χορήγηση MTX (στην περίπτωση της αγωγής μίας δόσης ή δύο δόσεων) ή χειρουργική επέμβαση. 172 Η αποτυχία θεραπείας με MTX σε ασθενείς που δεν υπέστησαν κένωση της μήτρας με αναρροφητικό ξέστρο πριν από τη θεραπεία θα πρέπει να προκαλέσει ανησυχία για την παρουσία μη φυσιολογικής ενδομήτριας κύησης. Σε αυτούς τους ασθενείς, η κένωση της μήτρας θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την επανάληψη της χορήγηση της MTX ή της χειρουργικής αντιμετώπισης, εκτός εάν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις έκτοπης σαλπιγγικής κύησης. Η συστηματική παρακολούθηση με υπερήχους για την επίλυση μιας έκτοπης εγκυμοσύνης δεν ενδείκνυται, επειδή τα ευρήματα δεν προβλέπουν το χρόνο υποχώρησης ή ρήξης της εξαρτηματικής μάζας, παρότι μετά την αρχική θεραπεία με ΜΤΧ ακολουθεί μια αύξηση του μεγέθους της έκτοπης μάζας. 187 - 189 Η υποχώρησης των επιπέδων hCG στον ορό μετά την φαρμακευτική διαχείριση συνήθως ολοκληρώνεται σε 2-4 εβδομάδες, αλλά μπορεί να διαρκέσει έως και 8 εβδομάδες. 177 Η υποχώρηση των επιπέδων hCG είναι σημαντικά ταχύτερη σε ασθενείς που έλαβαν επιτυχώς θεραπεία δύο δόσεων σε σύγκριση με το σχήμα μιας δόσης (25,7+13,6 έναντι 31,9+14,1 ημέρες. 185

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της MTX συνήθως εξαρτώνται από τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία της MTX ενδέχεται να προκαλέσει γαστρεντερικά προβλήματα (π.χ. ναυτία, έμετο, στοματίτιδα), ιδίως με το πρωτόκολλο πολλών δόσεων. Αναμένεται spotting. Αρκετά συχνά, ασθενείς που λαμβάνουν MTX παρουσιάζουν κοιλιακό άλγος 2-3 ημέρες μετά τη χορήγηση, πιθανώς λόγω της κυτταροτοξικής επίδρασης του φαρμάκου στον τροφοβλαστικό ιστό. Σε άρρηκτη έκτοπη κύηση (ασθενής αιμοδυναμικά σταθερός χωρίς σημεία περιτοναϊσμού), ο κοιλιακός πόνος αντιμετωπίζεται ανάλογα παρακολουθώντας το επίπεδο αιμοσφαιρίνης της ασθενούς και την ποσότητα του περιτοναϊκού υγρού με TRV. Η αύξηση των ηπατικών ενζύμων είναι μια λιγότερο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια και συνήθως υποχωρεί μετά τη διακοπή της MTX. 190 Η αλωπεκία είναι επίσης μια σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια των χαμηλών δόσεων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της έκτοπης εγκυμοσύνης. Έχουν επίσης περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις ουδετεροπενίας και πυρετού, παροδικής φαρμακευτικά επαγόμενης πνευμονίτιδας και οι γυναίκες πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν τυχόν πυρετό ή αναπνευστικά συμπτώματα στους γιατρούς τους. 191 , 192

Συμβουλευτική ασθενών σχετικά με τις θεραπευτικές επιδράσεις της MTX

Οι ασθενείς που λαμβάνουν MTX θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο ρήξης της έκτοπης κύησης, την αποφυγή ορισμένων τροφίμων, συμπληρωμάτων ή φαρμάκων που μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και τη σημασία της παρακολούθησης στην υποχώρηση της εγκυμοσύνης έως ότου επιβεβαιωθεί η επίλυση. Είναι σημαντικό να ενημερώνονται οι ασθενείς σχετικά με τα συμπτώματα της ρήξης σαλπίγγων και να τονιστεί η ανάγκη άμεσης ιατρικής φροντίδας εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα. Η έντονη σωματική δραστηριότητα και η σεξουαλική επαφή πρέπει να αποφεύγονται έως ότου επιβεβαιωθεί η επίλυση λόγω του θεωρητικού κινδύνου πρόκλησης ρήξης της έκτοπης κύησης. Επιπλέον, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να περιορίσουν τις αμφίχειρες γυναικολογικές εξετάσεις και τα υπερηχογραφήματα όταν είναι δυνατόν. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν τα συμπληρώματα φολικού οξέος τις τροφές που περιέχουν φολικό οξύ και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, επειδή αυτά τα προϊόντα μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της MTX. Συνιστάται η αποφυγή ναρκωτικών αναλγητικών φαρμάκων, οινοπνεύματος και τροφίμων που παράγουν αέρια, ώστε η κλινική εικόνα να μην καλύπτεται ή να συγχέεται με την επιδείνωση των συμπτωμάτων ρήξης. Η έκθεση στο φως του ήλιου θα πρέπει επίσης να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας για τον περιορισμό του κινδύνου δερματίτιδας από έκθεση στην MTX. 193

Πριν από τη θεραπεία με MTX, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με το ενδεχόμενο εμβρυϊκού θανάτου ή τερατογέννεσης όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Η επισήμανση του προϊόντος που έχει εγκριθεί από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων συνιστά στις ασθενείς να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας κατά τουλάχιστον έναν κύκλο ωορρηξίας μετά τη θεραπεία MTX. Η MTX απομακρύνεται από τον ορό πριν από τις 4-12 εβδομάδες που είναι απαραίτητες για την επίλυση της έκτοπης κύησης και της ωορρηξίας στον επόμενο κύκλο. 194 , 195 Ωστόσο, υπάρχουν κάποιες αναφορές στις οποίες η MTX ανιχνεύεται στα ηπατικά κύτταρα 116 ημέρες μετά την έκθεση. Περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η συχνότητα συγγενών ανωμαλιών και αποβολών δεν είναι αυξημένες σε ασθενείς που έχουν μείνει έγκυες λίγο μετά την έκθεση στη MTX. 196 Ωστόσο, ορισμένοι ειδικοί συνεχίζουν να προτείνουν στις ασθενείς να καθυστερήσουν την εγκυμοσύνη για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία δόση MTX. 197

Θεραπεία MTX και μελλοντική γονιμότητα

Η θεραπεία της MTX δεν έχει δυσμενείς επιπτώσεις στη μελλοντική γονιμότητα ή στο απόθεμα ωοθυλακίων των ωοθηκών. Μια προοπτική μελέτη δεν σημείωσε καμία διαφορά στα επίπεδα των αντι-μηλεριανών ορμονών ή στα αναπαραγωγικά αποτελέσματα μετά τη χορήγηση MTX. 198 Επιπλέον, μια συστηματική ανασκόπηση ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία υπογονιμότητας δεν βρήκε σημαντικές διαφορές στα βασικά επίπεδα FSH, την διάρκεια της διέγερσης των ωοθυλακίων, στον μέσο αριθμό ωοκυττάρων, τη συνολική δόση γοναδοτροπίνης που χρησιμοποιήθηκε στη διέγερση και το επίπεδο οιστραδιόλης κατά την ημέρα ωορρηξίας, πριν και μετά τη χορήγηση MTX. 199

Υποψήφιοι για χειρουργική αντιμετώπιση

Η απόφαση για χειρουργική ή φαρμακευτική διαχείριση της έκτοπης κύησης θα πρέπει να καθοδηγείται από τα αρχικά κλινικά, εργαστηριακά και ακτινολογικά δεδομένα καθώς και η επιλογή των ασθενών να γίνεται με βάση τη συζήτηση για τα οφέλη και τους κινδύνους της κάθε προσέγγισης. Χειρουργική αντιμετώπιση της έκτοπης κύησης απαιτείται όταν ένας ασθενής εμφανίζει οποιοδήποτε από τα παρακάτω: αιμοδυναμική αστάθεια, συμπτώματα συνεχιζόμενης ρήξης της έκτοπης μάζας, όπως πυελικός πόνος ή σημάδια ενδοπεριτοναϊκής αιμορραγίας.

Η χειρουργική αντιμετώπιση είναι απαραίτητη όταν ο ασθενής πληροί οποιαδήποτε από τις απόλυτες αντενδείξεις της φαρμακευτικής διαχείρισης και πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη οποιαδήποτε από τις σχετικές αντενδείξεις. Η χειρουργική διαχείριση πρέπει να χρησιμοποιείται σε έναν ασθενή που αρχικά επιλέγει φαρμακευτική διαχείριση η οποία κινδυνεύει να αποτύχει. Η χειρουργική θεραπεία μπορεί επίσης να εξεταστεί σε έναν αιμοδυναμικά σταθερό ασθενή με άρρηκτη έκτοπη κύηση, εφόσον συνδυαστεί με ταυτόχρονη χειρουργική επέμβαση απολίνωσης ή αφαίρεσης σαλπίγγων για να υποβληθεί ο ασθενής σε μεταγενέστερη IVF.

Η χειρουργική αντιμετώπιση γενικά πραγματοποιείται με λαπαροσκοπική σαλπιγγεκτομή (αφαίρεση μέρους ή όλου του προσβεβλημένου σάλπιγγας) ή λαπαροσκοπική σαλπιγγοστομία (αφαίρεση της έκτοπης εγκυμοσύνης ενώ αφήνεται επί τόπου ο προσβεβλημένος σάλπιγγας). Η λαπαροτομία τυπικά προορίζεται για αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς, σε ασθενείς με μεγάλη ποσότητα ενδοπεριτοναϊκής αιμορραγίας και σε ασθενείς στους οποίους η οπτικοποίηση είναι αδύνατος κατά τη λαπαροσκόπηση. 193

Φαρμακευτική έναντι χειρουργικής αντιμετώπισης

Η φαρμακευτική διαχείριση της έκτοπης κύησης δυνητικά αποφεύγει τους εγγενείς κινδύνους της χειρουργικής επέμβασης και της αναισθησίας. Μεταξύ των μελετών, ο μέσος όρος του ποσοστού επίλυσης της έκτοπης κύησης με MTX ήταν 87% (εύρος 75-90%). Τα αντίστοιχα ποσοστά λαπαροσκοπικά ήταν 91% (εύρος 72-100%). Τα ποσοστά επιπλοκών για τη MTX κυμαίνονταν από 0-22%, με μέσο όρο 10% για τις μικρές επιπλοκές και από 0-11% για τις σοβαρές επιπλοκές, μέσος όρος 7%. Τα ποσοστά επιπλοκών στη λαπαροσκόπηση κυμαίνονταν από 0-8% για ενδοεγχειρητικές επιπλοκές, με μέσο όρο 2% και από 0-15% για μετεγχειρητικές επιπλοκές, μέσος όρος 9%. 200 Συγκρίνοντας τη συστηματική χορήγηση MTX με τη λαπαροσκοπική χειρουργική των σαλπίγγων, οι τυχαιοποιημένες δοκιμές δεν έδειξαν καμία διαφορά στη συνολική διατήρηση των σαλπίγγων, στην διαβατότητα των σαλπίγγων, στην επανάληψη της έκτοπη κύηση ή στις μελλοντικές κυήσεις. 201

Η φαρμακευτική διαχείριση της έκτοπης εγκυμοσύνης είναι οικονομικά αποδοτικότερη όταν δεν απαιτείται λαπαροσκόπηση και μπορούν να μειωθούν περισσότερο όταν η hCG πριν την θεραπεία είναι < από 1.500 mIU/mL. 202 - 204  Η χειρουργική αντιμετώπιση της έκτοπης εγκυμοσύνης είναι πιο αποδοτική από πλευράς κόστους εάν ο χρόνος έως την επίλυση αναμένεται να παραταθεί ή υπάρχει σχετικά υψηλή πιθανότητα αποτυχίας φαρμακευτικής διαχείρισης, όπως σε περιπτώσεις με υψηλές ή αυξανόμενες τιμές hCG ή όταν ανιχνεύεται εμβρυϊκή καρδιακή δραστηριότητα. 205

Σαλπιγγοστομία έναντι σαλπιγγεκτομής

Η απόφαση για την εκτέλεση σαλπιγγοστομίας ή σαλπιγγεκτομής πρέπει να καθοδηγείται από την κλινική κατάσταση της ασθενούς, την επιθυμία για μελλοντική γονιμότητα και την έκταση της βλάβης των σαλπίγγων. Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες οι οποίες σύγκριναν τη σαλπιγγοστομία και τη σαλπιγγεκτομή στη διαχείριση της έκτοπης εγκυμοσύνης δεν βρήκαν στατιστικά σημαντική διαφορά στα μακροπρόθεσμα ποσοστά επακόλουθης ενδομήτριας κύησης ή στις επαναλαμβανόμενης έκτοπες κυήσεις, με υγιή την αντίπλευρο σάλπιγγα. 206 , 207 Mια υποομάδα της μελέτης της κοάρτης αποκάλυψε ότι η σαλπιγγοστομία σχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό επακόλουθης ενδομήτριας εγκυμοσύνης, αλλά και με μεγαλύτερο κίνδυνο επανάληψης της εκτοπικής εγκυμοσύνης σε σύγκριση με τη σαλπιγγεκτομή, (10% έναντι 4%, RR=2,27 95% CI= 1,12–4,58). 208

Γενικά, η σαλπιγγεκτομή είναι η προτιμώμενη προσέγγιση όταν παρατηρείται σοβαρή βλάβη των σαλπίγγων και σε περιπτώσεις στις οποίες υπάρχει σημαντική αιμορραγία από την προτεινόμενη χειρουργική θέση. Η σαλπιγγεκτομή μπορεί να εξεταστεί σε περιπτώσεις επιθυμητής μελλοντικής γονιμότητας όταν η ασθενής έχει υγιή την αντίπλευρη σάλπιγγα. Ωστόσο, η σαλπιγγοστομία θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που επιθυμούν μελλοντική γονιμότητα αλλά έχουν βλάβη στην αντίπλευρη σάλπιγγα και ενδεχόμενη αφαίρεση θα απαιτούσε IVF για μελλοντική τεκνοποίηση. Όταν πραγματοποιείται σαλπιγγοστομία, είναι σημαντικό να παρακολουθείται ο ασθενής με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις hCG για να διασφαλιστεί η επίλυση του έκτοπου τροφοβλαστικού ιστού. Εάν υπάρχει ανησυχία για ατελή εκτομή κατά την σαλπιγγοστομία, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης μίας μόνο προφυλακτικής δόσης MTX. 166

Θεραπεία αναμονής έναντι MTX-μιας δόσης

Οι υποψήφιοι ασθενείς πού τίθενται σε διαχείριση αναμονής πρέπει να είναι ασυμπτωματικοί, να έχουν αντικειμενικά στοιχεία επίλυσης της έκτοπης κύησης (π.χ, επίπεδα hCG που βρίσκονται σε πλατό ή μείωση) και να είναι πρόθυμοι να αποδεχτούν τους πιθανούς κινδύνους, όπως ρήξη σαλπίγγων, αιμορραγία και χειρουργική επέμβαση έκτακτης ανάγκης. Εάν τα αρχικά επίπεδα hCG είναι < από 200 mIU/mL, το 88% των ασθενών "σε αναμονή" θα παρουσιάσει αυτόματη επίλυση. Όμως, τα ποσοστά αυτόματης επίλυσης είναι χαμηλότερα, 25%, όταν τα επίπεδα της hCG είναι > από 2000 mIU/mL. 209 Σε μια μικρή, τυχαιοποιημένη, μελέτη με επίπεδα hCG < από 2.000 mIU/mL η διαχείριση ασθενών αναμονής δεν ήταν αποτελεσματικότερη από τη θεραπεία με MTX-μιας δόσης (59% έναντι 76%, αντίστοιχα). Οι λόγοι για την εγκατάλειψη της θεραπείας αναμονής συμπεριελάμβαναν ανεπηρέαστο ή σημαντικά αυξημένο πόνο, ανεπαρκή μείωση των επιπέδων hCG ή ρήξη σαλπίγγων με αιμοπεριτόναιο. 210

  1. Fleischer A, Cartwright P, James A. Sonographic evaluation of ectopic pregnancy, in Sanders R, James AE (eds): Principles and Practice of Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology. New York, Appleton-Century-Crofts. 1984
  2. Brenner P, Roy S, Mishell D. Ectopic pregnancy: A study of 300 conservative syrgically treated cases. JAMA. 1980 Feb 15; 243(7): 673-6. PubMed 
  3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ectopic pregnancy--United States, 1990-1992. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1995 Jan 27; 44(3): 46-8. PubMed | Full Text Link
  4. Creanga AA, Syverson C, Seed K, et al. Pregnancy-Related Mortality in the United States, 2011-2013. Obstet Gynecol. 2017 Aug; 130(2): 366-373. PubMed 
  5. Barnhart KT, Sammel MD, Gracia CR, et al. Risk factors for ectopic pregnancy in women with symptomatic first-trimester pregnancies. Fertil Steril. 2006 Jul; 86(1): 36-43. PubMed
  6. Eschenbach DA. Acute Pelvic Inflammatory Disease. Urol Clin North Am. 1984 Feb; 11(1): 65-81. PubMed
  7. Freij BJ. Acute Pelvic Inflammatory Disease. Semin Adolesc Med. 1986 Jun; 2(2): 143-53. PubMed
  8. Chandran R. STD and Contraception. Malays J Reprod Health. 1993 Jun; 11(1): 1-7. PubMed
  9. Haggerty CL, Gottlieb SL, Taylor BD, et al. Risk of Sequelae After Chlamydia Trachomatis Genital Infection in Women. J Infect Dis. 2010 Jun 15; 201 Suppl 2: S134-55. PubMed
  10. Bouyer J, Coste J, Fernandez H, et al. Sites of Ectopic Pregnancy: A 10 Year Population-Based Study of 1800 Cases. Hum Reprod. 2002 Dec; 17(12): 3224-30. PubMed
  11. Hassani KI, Bouazzaoui AE, Khatouf M, et al. Heterotopic pregnancy: A diagnosis we should suspect more often. J Emerg TraumaShock. 2010 Jul; 3(3): 304. PubMed
  12. Korkontzelos I, Antoniou N, Stefos T, et al. Ruptured heterotopic pregnancy with successful obstetrical outcome: A case report and review of the literature. Clin Exp Obstet Gynecol. 2005; 32: 203–206. PubMed
  13. Saraçoglu FO, Mungan T, Tanzer F. Salpingitis Isthmica Nodosa in Infertility and Ectopic Pregnancy. Gynecol Obstet Invest. 1992; 34(4): 202-5. PubMed
  14. Kleiner G, Roberts P. Current factors and causation of tubal pregnancy: A prospective clinicopathologic stydy. Am j Obstet Gynecol. 1967 Sep 1; 99(1): 21-8. Abstract
  15. Nyberg D, Filly R, Mahoney B, et al. Early gestation: Correlation of βhCG levels and sonographic identification. AJR Am J Roentgenol. 1985 May; 144(5): 951-4. PubMed
  16. Bree RL, Edwards M, Böhm-Vélez M, et al. Transvaginal Sonography in the Evaluation of Normal Early Pregnancy: Correlation With HCG Level. AJR Am J Roentgenol. 1989 Jul; 153(1): 75-9. PubMed
  17. Vourtsi A, Antoniou A, Stefanopoulos T, et al. Endovaginal Color Doppler Sonographic Evaluation of Ectopic Pregnancy in Women After in Vitro Fertilization and Embryo Transfer. Eur Radiol. 1999; 9(6): 1208-13. PubMed
  18. Pittaway DE, Reish RL, Wentz AC. Doubling Times of Human Chorionic Gonadotropin Increase in Early Viable Intrauterine Pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 1985 Jun 1; 152(3): 299-302. PubMed
  19. Daya S. Human Chorionic Gonadotropin Increase in Normal Early Pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1987 Feb; 156(2): 286-90. PubMed
  20. Fritz MA, Guo SM. Doubling Time of Human Chorionic Gonadotropin (hCG) in Early Normal Pregnancy: Relationship to hCG Concentration and Gestational Age. Fertil Steril. 1987 Apr; 47(4): 584-9. PubMed
  21. Check JH, Weiss RM, Lurie D. Analysis of Serum Human Chorionic Gonadotrophin Levels in Normal Singleton, Multiple and Abnormal Pregnancies. Hum Reprod. 1992 Sep; 7(8): 1176-80. PubMed
  22. Fleischer A, Pennell R, McKee M, et al. Ectopic pregnancy: Features at transvaginal sonography. Radiology. 1990 Feb; 174(2): 375-8. PubMed
  23. Seeber BE, Barnhart KT. Suspected Ectopic Pregnancy. Obstet Gynecol. 2006 Feb; 107(2 Pt 1): 399-413. PubMed
  24. Eyvazzadeh AD, Levine D. Imaging of Pelvic Pain in the First Trimester of Pregnancy. Radiol Clin North Am. 2006 Nov ;44(6): 863-77. PubMed
  25. Silva C, Sammel MD, Zhou L, et al. Human Chorionic Gonadotropin Profile for Women With Ectopic Pregnancy. Obstet Gynecol. 2006 Mar; 107(3): 605-10. PubMed
  26. McCord ML, Muram D, Buster JE, et al. Single serum progesterone as a screen for ectopic pregnancy: exchanging specificity and sensitivity to obtain optimal test performance. Fertil Steril. 1996 Oct; 66(4): 513-6. PubMed
  27. Dart R, Ramanujam P, Dart L. Progesterone as a predictor of ectopic pregnancy when the ultrasound is indeterminate. Am J Emerg Med. 2002 Nov; 20 (7): 575–579. PubMed
  28. Mahony B, Filly R, Nyberg D, et al. Sonographic evaluation of ectopic pregnancy. J Ultrasound Med. 1985 May; 4(5): 221-8. PubMed  
  29. Coleman BG, Baron RL, Arger PH, et al. Ectopic embryo detection using real time sonography. J Clin Yltrasound. 1985 Oct; 13(8): 545-54. PubMed
  30. Elmoheen A, Salem W, Eltawagny M, et al. The Largest Tubal Pregnancy: 14th Week. Case Rep Obstet Gynecol. 2020 May; 2020: 4728730. PubMed
  31. Dialani V, Levine D. Ectopic pregnancy: a review. Ultrasound Q2. 2004 Sep; 20(3): 105-17. PubMed
  32. Blaivas M, Lyon M. Reliability of adnexal mass mobility in distinguishing possible ectopic pregnancy from corpus luteum cysts. J Ultrasound Med. 2005 May;24(5):599-603. PubMed
  33. PelleritoJ S, Taylor KJ, Quedens-Case C, et al. Ectopic pregnancy: evaluation with endovaginal color flow imaging. Radiology. 1992 May; 183(2): 407-11. PubMed
  34. Durfee SM, Frates MC. Sonographic spectrum of the corpus luteum in early pregnancy: gray-scale, color, and pulsed Doppler appearance. J Clin Ultrasound. 1999 Feb; 27(2): 55-9. PubMed 
  35. Frates MC, Visweswaran A, Laing FC. Comparison of Tubal Ring and Corpus Luteum Echogenicities: A Useful Differentiating Characteristic. J Ultrasound Med. 2001 Jan; 20(1): 27-31. PubMed
  36. Stein MW, Ricci ZJ, Novak L, et al. Sonographic Comparison of the Tubal Ring of Ectopic Pregnancy With the Corpus Luteum. J Ultrasound Med. 2004 Jan; 23(1): 57-62. PubMed
  37. Menton M, Pfeiffer KH, Neeser E. Sonographic Diagnosis of Extrauterine Pregnancy. Geburtshilfe Frauenheilkd. 1988 Oct; 48(10): 715-9. PubMed
  38. Dart RG, Mitterando J, Dart LM. Rate of Change of Serial Beta-Human Chorionic Gonadotropin Values as a Predictor of Ectopic Pregnancy in Patients With Indeterminate Transvaginal Ultrasound Findings. Ann Emerg Med. 1999 Dec; 34(6): 703-10. PubMed
  39. Emerson DS, Cartier MS, Altieri LA, et al. Diagnostic efficacy of endovaginal color Doppler flow imaging in an ectopic pregnancy screening program. Radiology. 1992 May; 183(2): 413-20. PubMed
  40. Kurjak A, Zalud I, Schulman H. Ectopic Pregnancy: Transvaginal Color Doppler of Trophoblastic Flow in Questionable Adnexa. J Ultrasound Med. 1991 Dec; 10(12): 685-9. PubMed
  41. Fukami T, Emoto M, Tamura R, et al. Sonographic Findings of Transvaginal Color Doppler Ultrasound in Ectopic Pregnancy. J Med Ultrason. 2006 Mar; 33(1): 37-42. PubMed
  42. Bhatt S, Ghazale H, Dogra VS. Sonographic evaluation of ectopic pregnancy. Radiol Clin North Am. 2007 May; 45(3): 549-60. PubMed
  43. Yeh HC, Rabinowitz JG. Amniotic sac development: ultrasound features of early pregnancy—the double bleb sign. Radiology. 1988 Jan; 166 (1 Pt 1): 97-103. PubMed
  44. Hammoud AO, Hammoud I, Bujold E, et al. The role of sonographic endometrial patterns and endometrial thickness in the differential diagnosis of ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2005 May; 192(5): 1370-5. PubMed
  45. Spandorfer SD, Barnhart KT. Endometrial stripe thickness as a predictor of ectopic pregnancy. Fertil Steril. 1996 Sep; 66(3): 474-7. PubMed
  46. Moschos E, Twickler DM. Endometrial Thickness Predicts Intrauterine Pregnancy in Patients With Pregnancy of Unknown Location. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008 Dec; 32(7): 929-34. PubMed
  47. Mehta TS, Levine D, McArdle CR. Lack of sensitivity of endometrial thickness in predicting the presence of an ectopic pregnancy. J Ultrasound Med. 1999 Feb; 18(2): 117-22; quiz 123-4. PubMed
  48. Levgur M, Tsai T, Kang K, et al. Endometrial stripe thickness in tubal and intrauterine pregnancies. Fertil Steril. 2000 Nov; 74(5): 889-91. PubMed
  49. Ellaithy M, Abdelaziz A, Hassan MF. Outcome Prediction in Pregnancies of Unknown Location Using Endometrial Thickness Measurement: Is This of Real Clinical Value? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. . 2013 May; 168(1): 68-74. PubMed
  50. Nyberg DA, Hughes MP, Mack LA, et al. Extrauterine Findings of Ectopic Pregnancy of Transvaginal US: Importance of Echogenic Fluid. Radiology. 1991 Mar; 178(3): 823-6. PubMed
  51. Doumerc S, Nazac A, Fernandez H. Sonographic Diagnosis of Ectopic Pregnancy: Optimal Strategy? J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2003 Sep; 32(5): 401-12. PubMed
  52. Kirk E, Bourne T. Diagnosis of Ectopic Pregnancy With Ultrasound. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2009 Aug; 23(4): 501-8. PubMed
  53. Deutchman M, Tubay AT, Turok D. First Trimester Bleeding. Am Fam Physician. 2009 Jun 1; 79(11): 985-94. PubMed
  54. Aleem FA, DeFazio M, Gintautas J. Endovaginal Sonography for the Early Diagnosis of Intrauterine and Ectopic Pregnancies. Hum Reprod. 1990 Aug; 5(6): 755-8. PubMed
  55. Russell SA, Filly RA, Damato N. Sonographic diagnosis of ectopic pregnancy with endovaginal probes: what really has changed? J Ultrasound Med. 1993 Mar; 12(3): 145-51. PubMed
  56. Dart R, McLean SA, Dart L. Isolated Fluid in the Cul-De-Sac: How Well Does It Predict Ectopic Pregnancy? Am J Emerg Med. 2002 Jan; 20(1): 1-4. PubMed
  57. Dogra V, Paspulati RM, Bhatt S. First Trimester Bleeding Evaluation. Ultrasound Q. 2005 Jun; 21(2): 69-85. PubMed
  58. Sickler GK, Chen PC, Dubinsky TJ, et al. Free Echogenic Pelvic Fluid: Correlation With Hemoperitoneum. J Ultrasound Med. 1998 Jul; 17(7): 431-5. PubMed | Wiley Online Library
  59. Möhlen K, Shortle B. Cormual resection as prophylaxis against interstitial pregnancy: is it necessary or dangerous? A review of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1984 May; 17(2-3): 155-63. PubMed | Full Text PDF
  60. Lavy G, Diamond MP, DeCherney AH. Pregnancy following tubocornual anastomosis. Fertil Steril. 1986 Jul; 46(1): 21-5. PubMed
  61. Lavy G, Diamond MP, DeCherney AH. Ectopic pregnancy: its relationship to tubal reconstructive surgery. FertilSteril. 1987 Apr; 47(4): 543-56. PubMed
  62. Kalchman GG, Meltzer RM. Interstitial pregnancy following homolateral salpingectomy. Am J Obstet Gynecol. 1966 Dec 15; 96(8): 1139-43. PubMed | Abstract
  63. de Boer CN, van Dongen PW, Willemsen WN, et al. Ultrasound diagnosis of interstitial pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1992 Nov 19; 47(2): 164-6. PubMed | Full Text PDF
  64. Lau S, Tulandi T. Conservative Medical and Surgical Management of Interstitial Ectopic Pregnancy. Fertil Steril. 1999 Aug; 72(2): 207-15. PubMed
  65. Hamouda EM, Littooij AS, Thia EH, et al. Ruptured Interstitial Ectopic Pregnancy at 18 Weeks Gestation Diagnosed by MRI: A Case Report. J Radiol Case Rep. 2013 Oct 1; 7(10): 34-42. PubMed
  66. Malinowski A, Bates SK. Semantics and pitfalls in the diagnosis of cornual/interstitial pregnancy. Fertil Steril. 2006 Dec; 86(6): 1764. e11-4. PubMed
  67. Jafri SZ, Loginsky SJ, Bouffard JA, et al. Sonographic Detection of Interstitial Pregnancy. J Clin Ultrasound. 1987 May; 15(4) :253-7. PubMed
  68. Timor-Tritsch IE, Monteagudo A, Matera C, et al. Sonographic Evolution of Cornual Pregnancies Treated Without Surgery. Obstet Gynecol. 1992 Jun; 79(6): 1044-9. PubMed
  69. Ackerman TE, Levi CS, Dashefsky SM, et al. Interstitial line: sonographic finding in interstitial (cornual) ectopic pregnancy. Radiology. 1993 Oct; 189(1): 83-7. PubMed
  70. Finlinson AR, Bollig KJ, Schust DJ. Differentiating Pregnancies Near the Uterotubal Junction (Angular, Cornual, and Interstitial): A Review and Recommendations. Fertil Res Pract. 2020 May 4; 6:8. PubMed
  71. Chen GD, Lin MT, Lee MS. Diagnosis of interstitial pregnancy with sonography. J Clin Ultrasound. 1994 Sep; 22(7): 439-42. PubMed
  72. Lin EP, Bhatt S, Dogra VS. Diagnostic Clues to Ectopic Pregnancy. Radiographics. 2008 Oct; 28(6): 1661-71. PubMed
  73. Hirose M, Nomura T, Wakuda K, et al. Combined Intrauterine and Ovarian Pregnancy: A Case Report. Asia Oceania J Obstet Gynaecol. 1994 Mar; 20(1): 25-9. PubMed
  74. de Vries K, Shapiro I, Degani S, et al. Ovarian Pregnancy in Association With an Intrauterine Device. Int J Gynaecol Obstet. 1983 Feb; 21(1): 65-70. PubMed
  75. Netland PA, Netland AT, Solomon MB, et al. Ovarian Pregnancy With a Copper-7 Intrauterine Device in Situ. J Fam Pract. 1983 Feb; 16(2): 389-90, 394-5. PubMed
  76. Herbertsson G, Magnusson SS, Benediktsdottir K. Ovarian Pregnancy and IUCD Use in a Defined Complete Population. Acta Obstet Gynecol Scand. 1987; 66(7): 607-10. PubMed
  77. Cabero A, Laso E, Laín JM, et al. Increasing Incidence of Ovarian Pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1989 Jun; 31(3): 227-32. PubMed
  78. Sergent F, Mauger-Tinlot F, Gravier A, et al. Ovarian Pregnancies: Revaluation of Diagnostic Criteria. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2002 Dec; 31(8): 741-6. PubMed
  79. Joseph RJ, Irvine LM. Ovarian Ectopic Pregnancy: Aetiology, Diagnosis, and Challenges in Surgical Management. J Obstet Gynaecol. 2012 Jul; 32(5) :472-4. PubMed
  80. Hofmann HM, Urdl W, Höfler H, et al. Cervical Pregnancy: Case Reports and Current Concepts in Diagnosis and Treatment. Arch Gynecol Obstet. 1987; 241(1): 63-9. PubMed
  81. Pizzoferrato AC, Legendre G, Demaria F, et al. Cervical Pregnancy: A Rare Case of Reimplantation After Abortion. A Case Report. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2012 Oct; 41(6): 587-90. PubMed
  82. Moragianni VA, Hamar BD, McArdle C, et al. Management of a Cervical Heterotopic Pregnancy Presenting With First-Trimester Bleeding: Case Report and Review of the Literature. Fertil Steril. 2012 Jul; 98(1): 89-94. PubMed
  83. Kung FT, Lin H, Hsu TY, et al. Differential diagnosis of suspected cervical pregnancy and conservative treatment with the combination of laparoscopy-assisted uterine artery ligation and hysteroscopic endocervical resection. Fertil Steril. 2004 Jun; 81(6): 1642-9. PubMed
  84. Vas W, Suresh PL, Tang-Barton P, et al. Ultrasonographic differentiation of cervical abortion from cervical pregnancy. J Clin Ultrasound. Nov-Dec 1984; 12(9): 553-7. PubMed
  85. Jurkovic D, Hacket E, Campbell S. Diagnosis and treatment of early cervical pregnancy: a review and a report of two cases treated conservatively. Ultrasound Obstet Gynecol. 1996 Dec; 8(6): 373-80. PubMed
  86. Bachus KE, Stone D, Bosun MD, et al. Conservativeν management of cervical pregnancy with subsequent fertility. Am J Obstet Gynecol. 1990 Feb; 162(2): 450-1. PubMed
  87. Verma U, Maggiorotto F. Conservative Management of Second-Trimester Cervical Ectopic Pregnancy With Placenta Percreta. Fertil Steril. 2007 Mar; 87(3): 697. e13-6. PubMed
  88. Ushakov FB, Elchalal U, Aceman PJ, et al. Cervical pregnancy: past and future. Obstet Gynecol Sur. 1997 Jan; 52(1): 45-59. PubMed
  89. Gun M, Mavrogiorgis M. Cervical ectopic pregnancy (a case report and literature review). Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Mar; 19(3): 297-301. PubMed
  90. Hung TH, Jeng CJ, Yang YC, et al. Treatment of Cervical Pregnancy With Methotrexate. Int J Gynaecol Obstet. 1996 Jun; 53(3): 243-7. PubMed
  91. Kung FT, Chang SY. Efficacy of methotrexate treatment in viable and nonviable cervical pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 1999 Dec; 181(6): 1438-44. PubMed
  92. Celik C, Bala A, Acar A, et al. Methotrexate for Cervical Pregnancy. A Case Report. J Reprod Med. 2003 Feb; 48(2): 130-2. PubMed
  93. Olszewski A, Leibschang J, Przybyłkowska M, et al. Cervical Pregnancy. Ginekol Pol. 2004 Nov; 75(11): 869-73. PubMed
  94. Kirk E, Condous G, Haider Z, et al. The Conservative Management of Cervical Ectopic Pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006 Apr; 27(4): 430-7. PubMed
  95. Api O, Unal O, Api M, et al. Ultrasonographic Appearance of Cervical Pregnancy Following Successful Treatment With Methotrexate. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006 Nov; 28(6): 845-7. PubMed
  96. Hamouda SB, Ouerdiane N, Daaloul W, et al. Conservative Management of Cervical Pregnancy. A Case-Report. Tunis Med. 2008 Sep; 86(9): 827-9. PubMed
  97. Monteagudo A, Minior VK, Stephenson C, et al. Non-surgical Management of Live Ectopic Pregnancy With Ultrasound-Guided Local Injection: A Case Series. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005 Mar; 25(3): 282-8. PubMed
  98. Grimbizis G, Chatzigeorgiou K, Tsalikis T, et al. Evacuation of the Cervix After Methotrexate Administration in the Treatment of Cervical Pregnancy: Five Cases. Reprod Biomed Online. 2006 Apr; 12(4): 487-92. PubMed
  99. Jeng CJ, Ko ML, Shen J. Transvaginal Ultrasound-Guided Treatment of Cervical Pregnancy. Obstet Gynecol. 2007 May; 109(5): 1076-82. PubMed
  100. Guzowski G, Sieroszewsk P. Invasive Ultrasound in the Management of Cervical Ectopic Pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014 Jan; 172:7-9. PubMed
  101. Rotas MA, Haberman S, Levgur M. Cesarean Scar Ectopic Pregnancies: Etiology, Diagnosis, and Management. Obstet 2006 Jun; 107(6): 1373-81. PubMed
  102. Shufaro Y, Nadjari M. Implantation of a gestational sac in a cesarean section scar. Fertil Steril. 2001 Jun; 75(6): 1217. PubMed | Full Text Link
  103. Seow KM, Hwang JL, Tsai YL. Ultrasound diagnosis of a pregnancy in a Cesarean section scar. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001 Nov; 18(5): 547-9. PubMed | Wiley Online Library | Full Text PDF
  104. Moschos E, Sreenarasimhaiah S, Twickler DM. First-trimester diagnosis of cesarean scar ectopic pregnancy. J Clin Ultrasound. 2008 Oct; 36: 504–511. PubMed
  105. Timor-Tritsch IE, Monteagudo A, Santos R, et al. The diagnosis, treatment, and follow-up of cesarean scar pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2012 Jul; 207(1): 44.e1-13. PubMed
  106. Lachiri B, Zazi A, Benkerroum Z, et al. Caesarean Scar Pregnancies: About a Case Report and Review of Literature. Pan Afr Med J (French). 2015 Feb 12; 20: 122. PubMed | Full Text PMC | Full Text PDF
  107. Ash A, Smith A, Maxwell D. Caesarean scar pregnancy. BJOG. 2007 Mar; 114(3): 253-63. PubMed | Wiley Online Library | Full Text PDF
  108. Godin PA, Bassil S, Donnez J. An ectopic pregnancy developing in a previous caesarean section scar. Fertil Steril. 1997; 67: 398–400. PubMed | Full Text PDF
  109. Rheinboldt M, Osborn D, Delproposto Z. Cesarean Section Scar Ectopic Pregnancy: A Clinical Case Series. J Ultrasound. 2015 Feb 21; 18(2): 191-5. PubMed | Full Text PMC
  110. Zosmer N, Fuller J, Shaikh H, et al. Natural History of Early First-Trimester Pregnancies Implanted in Cesarean Scars. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 Sep; 46(3): 367-75. PubMed
  111. Kanat-Pektas M, Bodur S, Dundar O, et al. Systematic Review: What Is the Best First-Line Approach for Cesarean Section Ectopic Pregnancy? Taiwan J Obstet Gynecol. 2016 Apr; 55(2): 263-9. PubMed | Full Text Link 
  112. Agten AK, Cali G, Monteagudo A, et al. The Clinical Outcome of Cesarean Scar Pregnancies Implanted "On the Scar" Versus "In the Niche" Am J Obstet Gynecol. 2017 May; 216(5): 510. e1-510. e6. PubMed
  113. Jauniaux E, Jurkovic D. Placenta accreta: pathogenesis of a 20th century iatrogenic uterine disease. Placenta. 2012 Apr; 33(4): 244-51. PubMed
  114. Timor-Tritsch IE, Monteagudo A. Unforeseen consequences of the increasing rate of cesarean deliveries: early placenta accreta and cesarean section scar pregnancy—a review. Am J Obstet Gynecol. 2012 Jul; 207(1): 14-29. PubMed
  115. Comstock CH, Lee W, Vettraino IM, Bronsteen RA. The early sonographic appearance of placenta accreta. J Ultrasound Med. 2003 Jan; 22(1): 19-23; PubMed | Wiley Online Library | Full Text PDF
  116. Nagi JB, Ofili-Yebovi D, Marsh M, et al. First-trimester cesarean scar pregnancy evolving into placenta previa/accreta at term. J Ultrasound Med. 2005 Nov; 24(11): 1569-73. PubMed | Wiley Online Library | Full Text PDF
  117. Yang JI, Kim HY, Kim HS, Ryu HS. Diagnosis in the first trimester of placenta accreta with previous Cesarean section. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Jul; 34(1): 116-8. PubMed | Wiley Online Library | Full Text PDF
  118. Comstock C. The antenatal diagnosis of placental attachment disorders. Curr Opin Obstet Gynecol. 2011 Apr; 23(2): 117-22. PubMed
  119. Atri M, Leduc C, Gillett P, et al. Role of Endovaginal Sonography in the Diagnosis and Management of Ectopic Pregnancy. Radiographics. 1996 Jul; 16(4): 755-74. PubMed
  120. Shufaro Y, Nadjari M. Implantation of a Gestational Sac in a Cesarean Section Scar. Fertil Steril. 2001 Jun; 75(6): 1217. PubMed | Full Text Link
  121. Jurkovic D, Hillaby K, Woelfer B, et al. First-trimester diagnosis and management of pregnancies implanted into the lower uterine segment Cesarean section scar. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003 Mar; 21(3): 220-7. PubMed | Wiley Online Library | Full Text PDF
  122. Hasegawa J, Ichizuka K, Matsuoka R, et al. Limitations of conservative treatment for repeat Cesarean scar pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005 Mar; 25(3): 310–311. PubMed | Wiley Online Library | Full Text PDF
  123. Neiger R, Weldon K, Means N. Intramural pregnancy in a cesarean section scar. J Reprod Med. 1998 Nov; 43(11): 999-1001. PubMed
  124. Vial Y, Petignat P, Hohlfeld P. Pregnancy in a Cesarean scar. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000 Nov;16(6):592-3. PubMed | Wiley Online Library
  125. Studdiford WE. Primary peritoneal pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1942 Sept; 44(3): 487–491. Science Direct
  126. Bertrand G, Le-Ray C, Simard-Emond L, et al. Imaging in the Management of Abdominal Pregnancy: A Case Report and Review of the Literature. J Obstet Gynaecol Can. 2009 Jan; 31(1): 57-62. PubMed
  127. Atrash HK, Friede A, Hogue CJ. Abdominal pregnancy in the United States: frequency and maternal mortality. Obstet Gynecol. 1987; 69: 333–337. PubMed
  128. Puch-Ceballos EE, Vázquez-Castro R, Osorio-Pérez AI, et al. Abdominal Ectopic Pregnancy. A Case Report and Literature Review. Ginecol Obstet Mex (Spanish). 2015 Jul; 83(7): 454-60. PubMed
  129. Akhtar MA, Navaratnam K, Davies MJ, et al. An Unusual Haemoperitoneum--Secondary Abdominal Pregnancy. BMJ Case Rep. 2012 Mar 27; 2012:bcr0120125531. PubMed | Full Text PMC
  130. Sherer DM, Scibetta JJ, Sanko SR. Heterotopic quadruplet gestation with laparoscopic resection of ruptured interstitial pregnancy and subsequent successful outcome of triplets. Am J Obstet Gynecol. 1995 Jan; 172 (1 Pt 1): 216-7. PubMed
  131. Fernandez H, Gervaise A. Ectopic pregnancy after infertility treatment: modern diagnosis and therapeutic strategy. Hum Reprod Update. 2004 Nov-Dec; 10(6): 503-13. PubMed
  132. Refaat B, Dalton E, Ledger WL. Ectopic Pregnancy Secondary to in Vitro Fertilisation-Embryo Transfer: Pathogenic Mechanisms and Management Strategies. Reprod Biol Endocrinol. 2015 Apr 12; 13: 30. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  133. Dendas W, Schobbens JC, Mestdagh G, et al. Management and outcome of heterotopic interstitial pregnancy: Case report and review of literature. Ultrasound. 2017 Aug; 25(3): 134–142. PubMed | Full Text PMC | Full Text PDF
  134. Leach RE, Ney JA, Ory SJ. Selective Embryo Reduction of an Interstitial Heterotopic Gestation. Fetal Diagn Ther. 1992; 7(1): 41-5. PubMed
  135. Fernandez H, De Ziegler D, Bourget P, et al. The Place of Methotrexate in the Management of Interstitial Pregnancy. Hum Reprod. 1991 Feb; 6(2): 302-6. PubMed
  136. Pérez JA, Sadek MM, Savale M, et al. Local Medical Treatment of Interstitial Pregnancy After In-Vitro Fertilization and Embryo Transfer (IVF-ET): Two Case Reports. Hum Reprod. 1993 Apr; 8(4): 631-4. PubMed
  137. Vilos GA. Laparoscopic Resection of a Heterotopic Cornual Pregnancy Followed by Term Vaginal Delivery. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1995 Aug; 2 (4): 471-3. PubMed
  138. Baker VL, Givens CR, Cadieux MC. Transvaginal Reduction of an Interstitial Heterotopic Pregnancy With Preservation of the Intrauterine Gestation. Am J Obstet Gynecol. 1997 Jun; 176 (6): 1384-5. PubMed
  139. Levy NB, Goldberger SB, Batchelder CS. Chronic Ectopic Pregnancy. A Survey of 54 Cases. S Afr Med J. 1984 May 5; 65(18): 727-9. PubMed
  140. Turan C, Ugur M, Dogan M, et al. Transvaginal Sonographic Findings of Chronic Ectopic Pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996 Aug; 67(2): 115-9. PubMed
  141. Bedi DG, Moeller D, Fagan CJ, et al. Chronic Ectopic Pregnancy. A Comparison With Acute Ectopic Pregnancy. Eur J Radiol. 1987 Feb; 7(1): 46-8. PubMed
  142. Moschos E, Wells CE, Twickler DM, et al. Biometric Sonographic Findings of Abnormally Adherent Trophoblastic Implantations on Cesarean Delivery Scars. J Ultrasound Med. 2014 Mar; 33(3): 475-81. PubMed | Wiley Online Library | Full Text PDF
  143. Ardaens Y, Guérin B, Perrot N, et al. Contribution of Ultrasonography in the Diagnosis of Ectopic Pregnancy. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2003 Nov; 32(7 Suppl): S28-38. PubMed
  144. Romero R, Kadar N, Jeanty P, et al. Diagnosis of Ectopic Pregnancy: Value of the Discriminatory Human Chorionic Gonadotropin Zone. Obstet Gynecol. 1985 Sep; 66(3): 357-60. PubMed
  145. Kadar N, DeVore G, Romero R. Discriminatory hCG Zone: Its Use in the Sonographic Evaluation for Ectopic Pregnancy. Obstet Gynecol. 1981 Aug; 58(2): 156-61. PubMed
  146. Barnhart KT. Early pregnancy failure: beware of the pitfalls of modern management. Fertil Steril. 2012 Nov; 98: 1061–5. PubMed | Full Text PMC | Full Text PDF
  147. Yadav P, Singla A, Sidana A, et al. Evaluation of Sonographic Endometrial Patterns and Endometrial Thickness as Predictors of Ectopic Pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2017 Jan; 136(1): 70-75. PubMed
  148. Barnhart K, van Mello NM, Bourne T, et al. Pregnancy of unknown location: a consensus statement of nomenclature, definitions, and outcome. Fertil Steril. 2011 Mar; 95 :857–66. PubMed | Full Text PMC | Full Text PDF
  149. Morse CB, Sammel MD, Shaunik A, et al. Performance of human chorionic gonadotropin curves in women at risk for ectopic pregnancy: exceptions to the rules. Fertil Steril. 2012 Jan; 97: 101–6. PubMed | Full Text PMC | Full Text PDF
  150. Addar MH. Methotrexate embryopathy in a surviving intrauterine fetus after presumed diagnosis of ectopic pregnancy: case report. J Obstet Gynaecol Can. 2004 Nov; 26: 1001–3. PubMed
  151. Nurmohamed L, Moretti ME, Schechter T, et al. Outcome following high-dose methotrexate in pregnancies misdiagnosed as ectopic. Am J Obstet Gynecol. 2011 Dec; 205 (6): 533. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  152. Seeber BE, Sammel MD, Guo W, et al. Application of redefined human chorionic gonadotropin curves for the diagnosis of women at risk for ectopic pregnancy. Fertil Steril. 2006 Aug; 86: 454–9. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  153. Bawle EV, Conard JV, Weiss L. Adult and Two Children With Fetal Methotrexate Syndrome. Teratology. 1998 Feb; 57(2): 51-5. PubMed
  154. Nguyen C, Duhl AJ, Escallon CS, et al. Multiple Anomalies in a Fetus Exposed to Low-Dose Methotrexate in the First Trimester. Obstet Gynecol. 2002 Apr; 99(4): 599-602. PubMed
  155. Hyoun SC, Običan SG, Scialli AR. Teratogen Update: Methotrexate. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2012 Apr; 94(4) :187-207. PubMed | Wiley Online Library | Full text PDF
  156. Rubal L, Chung K. Do you need to definitively diagnose the location of a pregnancy of unknown location? The case for “yes.” Fertil Steril. 2012 Nov; 98: 1078–84. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  157. Mantilla-Rivas E, Brennan A, Goldrich A, et al. Extremity Findings of Methotrexate Embryopathy. Hand (N Y). 2020 Jan; 15(1): NP14-NP21. PubMed
  158. Reid S, Condous G. Is there a need to definitively diagnose the location of a pregnancy of unknown location? The case for "no". Fertil Steril. 2012 Nov; 98: 1085–90. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  159. Ailawadi M, Lorch SA, Barnhart KT. Cost-effectiveness of presumptively medically treating women at risk for ectopic pregnancy compared with first performing a dilatation and curettage. Fertil Steril. 2005 Feb; 83: 376–82. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  160. Tanaka T, Hayashi H, Kutsuzawa T, et al. Treatment of interstitial ectopic pregnancy with methotrexate: report of a successful case. Fertil Steril. 1982 Jun; 37: 851–2. PubMed
  161. Neves C, Jorge R, Barcelos A. The network of methotrexate toxicity. Acta Reumatol Port. 2009 Jan-Mar; 34(1): 11-34. PubMed
  162. Bressan AL, Silva RS, Fontenelle E, et al. Immunosuppressive agents in Dermatology. An Bras Dermatol. 2010 Jan-Feb; 85(1): 9-22. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  163. Darai E, Sitbon D, Benifla JL et al. Current Indications for Medical Treatment of Ectopic Pregnancy. Rev Fr Gynecol Obstet (French) . 1995 Dec; 90 (12): 552-7. PubMed
  164. Lipscomb GH, Meyer NL, Flynn DE, et al. Oral methotrexate for treatment of ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2002 Dec; 186: 1192–5. PubMed
  165. Alshimmiri MM, Al-Saleh EA, Al-Harmi JA, et al. Treatment of Ectopic Pregnancy With a Single Intramuscular Dose of Methotrexate. Arch Gynecol Obstet. 2003 Aug; 268(3): 181-3. PubMed
  166. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Medical Treatment of Ectopic Pregnancy: A Committee Opinion. Fertil Steril. 2013 Sep; 100 (3): 638-44. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  167. Infante F, Menakaya U, Condous G. Medical Treatment of Ectopic Pregnancy. Fertil Steril. 2014 Mar; 101(3): e16. PubMed | Full Text Link
  168. Gabbur N, Sherer DM, Hellmann M, et al. Do Serum Beta-Human Chorionic Gonadotropin Levels on Day 4 Following Methotrexate Treatment of Patients With Ectopic Pregnancy Predict Successful Single-Dose Therapy? Am J Perinatol. 2006 Apr; 23(3): 193-6. PubMed
  169. Cohen A, Zakar L, Gil Y, et al. Methotrexate success rates in progressing ectopic pregnancies: a reappraisal. Am J Obstet Gynecol. 2014 Aug; 211: 128.e1–5. PubMed | Full Text Link | Full text PDF
  170. Lozeau AM, Potter B. Diagnosis and Management of Ectopic Pregnancy. Am Fam Physician. 2005 Nov 1; 72(9): 1707-14. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  171. Menon S, Colins J, Barnhart KT. Establishing a human chorionic gonadotropin cutoff to guide methotrexate treatment of ectopic pregnancy: a systematic review. Fertil Steril. 2007 Mar; 87: 481–4. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  172. Lipscomb GH, Bran D, McCord ML, et al. Analysis of three hundred fifteen ectopic pregnancies treated with single-dose methotrexate. Am J Obstet Gynecol. 1998 Jun; 178: 1354–8. PubMed
  173. Dudley PS, Heard MJ, Sangi-Haghpeykar H, et al. Characterizing Ectopic Pregnancies That Rupture Despite Treatment With Methotrexate. Fertil Steril. 2004 Nov; 82(5): 1374-8. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  174. Erdem M, Erdem A, Arslan M, et al. Single-dose Methotrexate for the Treatment of Unruptured Ectopic Pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2004 Dec; 270(4): 201-4. PubMed
  175. Stovall TG, Ling FW. Single-dose methotrexate: an expanded clinical trial. Am J Obstet Gynecol. 1993 Jun; 168 :1759–62. PubMed
  176. Barnhart K, Hummel AC, Sammel MD, et al. Use of “2-dose” regimen of methotrexate to treat ectopic pregnancy. Fertil Steril. 2007 Feb; 87 (2): 250–6. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  177. Rodi IA, Sauer MV, Gorrill MJ, et al. The medical treatment of unruptured ectopic pregnancy with methotrexate and citrovorum rescue: preliminary experience. Fertil Steril. 1986 Nov; 46 (5): 811–3. PubMed
  178. Barnhart KT, Gosman G, Ashby R, et al. The medical management of ectopic pregnancy: a meta-analysis comparing “single dose” and “multidose” regimens. Obstet Gynecol. 2003 Apr; 101 (4): 778–84. PubMed
  179. Lipscomb GH, Givens VM, Meyer NL, et al. Comparison of multidose and single-dose methotrexate protocols for the treatment of ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2005 Jun; 192 (6): 1844–7; PubMed
  180. Merisio C, Anfuso S, Berretta R, et al. Single-dose Methotrexate for Ectopic Pregnancy Treatment: Preliminary Data. Acta Biomed. 2005 Apr; 76(1): 33-6. PubMed
  181. Dhar H, Hamdi I, Rathi B. Methotrexate Treatment of Ectopic Pregnancy: Experience at Nizwa Hospital With Literature Review. Oman Med J. 2011 Mar; 26(2): 94-8. PubMed | Full Text PMC | Full Text PDF
  182. Nowak-Markwitz E, Michalak M, Olejnik M, et al. Cutoff Value of Human Chorionic Gonadotropin in Relation to the Number of Methotrexate Cycles in the Successful Treatment of Ectopic Pregnancy. Fertil Steril. 2009 Oct; 92(4): 1203-7. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  183. Barnhart K, Coutifaris C, Esposito M. The Pharmacology of Methotrexate. Expert Opin Pharmacother. 2001 Mar; 2(3): 409-17. PubMed
  184. Yang C, Cai J, Geng Y, et al. Multiple-dose and double-dose versus single-dose administration of methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2017 Apr; 34: 383–91. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  185. Song T, Kim MK, Kim ML, et al. Single-dose versus two-dose administration of methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2016 Feb; 31: 332–8. PubMed | Full Text Link | Full text PDF
  186. Hamed HO, Ahmed SR, Alghasham AA. Comparison of double- and single-dose methotrexate protocols for treatment of ectopic pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2012 Jan; 116 (1): 67–71. PubMed
  187. Atri M, Bret PM, Tulandi T, et al. Ectopic pregnancy: evolution after treatment with transvaginal methotrexate. Radiology. 1992 Dec;185: 749–53. PubMed
  188. Brown DL, Doubilet PM. Transvaginal sonography for diagnosing ectopic pregnancy: positivity criteria and performance characteristics. J Ultrasound Med. 1994 Apr; 13: 259–66. PubMed | Wiley Online Library | Full text PDF
  189. Gamzu R, Almog B, Levin Y, et al. The Ultrasonographic Appearance of Tubal Pregnancy in Patients Treated With Methotrexate. Hum Reprod. 2002 Oct; 17(10): 2585-7. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  190. Hersh EM, Wong VG, Henderson ES, et al. Hepatotoxic Effects of Methotrexate. Cancer. 1966 Apr; 19(4): 600-6. PubMed | American Cancer Society Journals | Full Text PDF
  191. Dasari P, Sagili H. Life-threatening complications following multidose methotrexate for medical management of ectopic pregnancy. BMJ Case Rep. 2012 Aug; 2012. PubMed | Full Text PMC | Full Text PDF
  192. Pannu AK. Methotrexate Overdose in Clinical Practice. Curr Drug Metab. 2019; 20(9): 714-719. PubMed
  193. Committee on Practice Bulletins-Gynecology. ACOG Practice Bulletin No. 191: Tubal Ectopic Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018 Feb; 131(2): e65-e77. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  194. Huffman DH, Wan SH, Azarnoff DL, et al. Pharmacokinetics of methotrexate. Clin Pharmacol Ther 1973 Jul-Aug; 14 (4): 572–9. PubMed | Abstract
  195. Shen DD, Azarnoff DL. Clinical pharmacokinetics of methotrexate. Clin Pharmacokinet. 1978 Jan-Feb;3 (1): 1–13. PubMed | Abstract
  196. Svirsky R, Rozovski U, Vaknin Z, et al. The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy. Reprod Toxicol. 2009 Jan; 27 (1): 85–7. PubMed
  197. Svirsky R, Rozovski U, Vaknin Z, et al. The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy. Reprod Toxicol. 2009 Jan; 27 (1): 85–7. PubMed
  198. Oriol B, Barrio A, Pacheco A, et al. Systemic methotrexate to treat ectopic pregnancy does not affect ovarian reserve. Fertil Steril. 2008 Nov; 90: 1579–82. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  199. Ohannessian A, Loundou A, Courbiere B, et al. Ovarian responsiveness in women receiving fertility treatment after methotrexate for ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2014 Sep; 29 (9): 1949–56. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  200. Morlock RJ, Lafata JE, Eisenstein D. Cost-effectiveness of single-dose methotrexate compared with laparoscopic treatment of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol. 2000 Mar; 95 (3): 407–12. PubMed
  201. Hajenius PJ, Mol F, Mol BW, et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Jan 24; 2007 (1): CD000324. PubMed | Full Text PMC | Full Text PDF
  202. Sowter MC, Farquhar CM, Gudex G. An economic evaluation of single dose systemic methotrexate and laparoscopic surgery for the treatment of unruptured ectopic pregnancy. BJOG. 2001 Feb; 108 (2): 204-12. PubMed | Wiley Online Library | Full Text PDF
  203. Lecuru F, Robin F, Chasset S, et al. Direct Cost of Single Dose Methotrexate for Unruptured Ectopic Pregnancy. Prospective Comparison With Laparoscopy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000 Jan; 88(1): 1-6. PubMed
  204. Lecuru F, Camatte S, Viens-Bitker C, et al. Hospital Resources Used for Ectopic Pregnancy Treatment by Laparoscopy and Methotrexate. JSLS. 2001 Apr-Jun; 5 (2): 117-22. PubMed | Full Text PMC | Full Text PDF
  205. Mol BW, Swart P, Bossuyt PM, et al. Prog-nostic significance of diagnostic laparoscopy for spontaneous fertility. J Reprod Med. 1999 Feb; 44(2): 81-6. PubMed
  206. Mol F, van Mello NM, Strandell A, et al. Salpingotomy Versus Salpingectomy in Women With Tubal Pregnancy (ESEP Study): An Open-Label, Multicentre, Randomised Controlled Trial. Lancet. 2014 Apr 26; 383 (9927): 1483-1489. PubMed
  207. Mol F, van Mello NM, Strandell A, et al. Cost-effectiveness of Salpingotomy and Salpingectomy in Women With Tubal Pregnancy (A Randomized Controlled Trial). Hum Reprod. 2015 Sep; 30(9): 2038-47. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
  208. Cheng X, Tian X, Yan Z, et al. Comparison of the fertility outcome of salpingotomy and salpingectomy in women with tubal pregnancy: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016 Mar 25; 11 (3): e0152343. PubMed | Full Text Link | Full Text PMC | Full Text PDF
  209. Korhonen J, Stenman UH, Ylostalo P. Serum human chorionic gonadotropin dynamics during spontaneous resolution of ectopic pregnancy. Fertil Steril 1994 Apr; 61 (4): 632–6. PubMed | Abstract
  210. van Mello NM, Mol F, Verhoeve HR, et al. Methotrexate or expectant management in women with an ectopic pregnancy or pregnancy of unknown location and low serum hCG concentrations? A randomized comparison. Hum Reprod. 2013 Jan; 28(1): 60-7. PubMed | Full Text Link | Full Text PDF
Διαβάστηκε 6649 φορές Τελ. αλλαγή: Δευτέρα, 13 Ιουλίου 2020 13:48

Σχετικές εικόνες υπερήχου

Share it

Ποιοι είμαστε

Η ιστοσελίδα emvriomitriki.gr σχεδιάστηκε αρχικά για να καλύψει τις απορίες και τις ανάγκες των εγκύων γυναικών. Όμως, λόγω του υψηλού επιστημονικού υλικού που περιέχει (άρθρα, βίντεο, φωτογραφίες, βιβλιογραφία) καθίσταται χρήσιμο επαγγελματικό εργαλείο σε φοιτητές, μαιευτήρες και άλλους επαγγελματίες υγείας που επιθυμούν να ανανεώσουν τις γνώσεις τους. Το έργο επιμελήθηκε ο ιατρός Αναστάσιος Κοκοβίδης.

Στοιχεία επικοινωνίας

Διαδρομή

Λεωφόρος Κηφισίας 26
Αθήνα, 115 26


info@emvriomitriki.gr
210 7771300










Κλείστε το ραντεβού σας Online!