Ακολουθία ακρανίας-εξεγκεφαλίας-ανεγκεφαλίας

Περιγραφή και ορισμός

Ο όρος ακρανία, περιγράφει την απουσία μέρους ή όλου-του θόλου του κρανίου-και σχεδόν πάντα συσχετίζεται με την εξεγκεφαλία και την ανεγκεφαλία. Αν κατά την εμβρυογένεση ο πρόσθιος νευροπόρος δεν κλείσει δημιουργούνται αυτές οι πολύ σοβαρές και θανατηφόρες ανωμαλίες, γνωστές και ως ακολουθία ακρανίας-εξεγκεφαλίας-ανεγκεφαλίας (AEAS), επειδή σχεδόν πάντα ακολουθείται το ίδιο μοτίβο εμφάνισης. Στις περιπτώσεις ακρανίας ο απροστάτευτος εγκέφαλος μπορεί να αναπτύσσεται ανώμαλα ή και καθόλου με το ταυτόχρονο έλλειμμα ή την απουσία των οστών του θόλου του κρανίου. Εξεγκεφαλία καλείται η κατάσταση κατά την οποία μεγάλο τμήμα του εγκεφάλου εξωθείται από το κρανίο (κρανιόσχιση) ή βρίσκεται εκτεθειμένο στο αμνιακό υγρό. Στην ανεγκεφαλία το κατώτερο πρόσωπο διαμορφώνεται και εξελίσσεται συνήθως φυσιολογικά αλλά απουσιάζουν το μέτωπο, επάνω από τις κόγχες, το κρανίο πάνω από την αυχενική μοίρα της σπονδυλικής στήλης και τα ημισφαίρια του εγκεφάλου. Με την πρόοδο της κύησης, ο δυστροφικός εγκεφαλικός ιστός πίσω από τον κενό χώρο του προσώπου ατροφεί. Εικάζεται ότι η ανεγκεφαλία είναι η συχνότερη δυσμορφία του νευρικού σωλήνα (NTD) που είναι ασύμβατη με την ζωή. ¹

Επίπτωση στο γενικό πληθυσμό

Η επίπτωση της AEAS ποικίλλει ευρέως ανάλογα με την γεωγραφική εντόπιση (π.χ. είναι πολύ υψηλή στο Μπέλφαστ και χαμηλή στην Λυών). Εμφανίζεται συνήθως με συχνότητα 0,54/1000 εγκυμοσύνες και παρατηρείται συχνότερα στα θήλυ έμβρυα. ²

Παθογένεια

Η αιτιοπαθολογία της AEAS είναι πολυπαραγοντική στην οποία εμπλέκονται περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες. ³ H AEAS ξεκινά με την αποτυχία σύγκλισης του πρόσθιου τμήματος της νευρικής αύλακας, 10-20 ημέρες μετά την γονιμοποίηση. Ο μή συνενωμένος πρόσθιος εγκέφαλος αναπτύσσεται μερικά και μετέπειτα εκφυλίζεται. Η παρουσία του κοινού κινητικού νεύρου δείχνει ότι μάλλον έχει αναπτυχθεί ο μέσος εγκέφαλος. Η αδενοϋπόφυση μπορεί να είναι ατελής ή να έχει αποχωρισθεί από τον εγκέφαλο, με αποτέλεσμα τα επινεφρίδια να είναι μικρά λόγω έλλειψης του εμβρυϊκού φλοιού.

Η ανεγκεφαλία προκλήθηκε πειραματικά σε εγκύους επίμυς λόγω υπερβιταμίνωσης Α και επιβεβαιώθηκε υπερηχογραφικά καθώς αναπτύσσεται σε τρεις φάσεις:

1) αποτυχία κλεισίματος της ρυγχαίας μοίρας της νευρικής πλάκας (εγκεφαλοσχιστία, ακρανία)

2) προβολή ενός εξαιρετικά ανεπτυγμένου και καλά διαφοροποιημένου εγκέφαλου στον αμνιακό σάκο (εξεγκεφαλία)

3) εκφύλιση των ακάλυπτων μερών του εγκεφάλου που οδηγεί σε τυπική ανεγκεφαλία.

Αν και δεν έχει επιβεβαιωθεί, παρόμοια εμβρυολογική αλληλουχία υποστηρίζεται και στον άνθρωπο.

Κλινικά χαρακτηριστικά

Η ακρανία αντιπροσωπεύει το πρώτο στάδιο της AEAS που λαμβάνει χώρα 18-20 ημέρες μετά τη γονιμοποίηση ⁴ και η εξέλιξη της εξεγκεφαλίας σε ανεγκεφαλία περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1991 από τον Wilkings και τους συνεργάτες του. ⁵ Η ακρανία χαρακτηρίζεται από την απουσία της οστεοποίησης του θόλου του κρανίου. Ο καλοδιατηρημένος εγκεφαλικός ιστός συνήθως απαντάται μέχρι την ηλικία των 10Ws ενώ η διάγνωση της ακρανίας είναι σπάνια πριν από αυτήν την ηλικία. ⁶ Η εξεγκεφαλία χαρακτηρίζεται από μεγάλη και ακανόνιστη προβάλλουσα μάζα, εγκεφαλικού ιστού στον αμνιακό σάκο. Η παρατεταμένη έκθεση του αναπτυσσόμενου εμβρυϊκού εγκεφάλου στο αμνιακό υγρό θα έχει ως αποτέλεσμα μηχανικό τραυματισμό, εκφυλιστικές αλλοιώσεις και προοδευτική καταστροφή του εγκεφαλικού ιστού. ^{7 , 8}Δευτεροπαθώς, αναπτύσσεται ανεγκεφαλία. ^{9 , 10}Σπάνια, μπορεί να αποτύχει η μετάβαση από την εξεγκεφαλία στην ανεγκεφαλία. ¹¹ Οι δομές του προσώπου και η βάση του κρανίου (υπερώια απόφυση, οι κάτω επιφάνειες των ζυγωματικών τόξων, τα κροταφικά οστά με τις προβάλλουσες μαστοειδείς και βελονοειδείς αποφύσεις και το ινιακό τρήμα) διατηρούνται συχνά στην εξεγκεφαλία, όπως και στην ανεγκεφαλία. ¹² Η ανεγκεφαλία είναι το τελικό αποτέλεσμα της εμβρυϊκής ακρανίας. ¹³

Κληρονομικότητα

Η κληρονομικότητα των ελλειμμάτων του νωτιαίου σωλήνα θεωρείται πολυπαραγοντική στην αιτιολογία της, ωστόσο το ποσοστό επανεμφάνισης για γονείς με ένα παιδί που πάσχει είναι 2% και 10%, για περισσότερα. Μελέτες των τελευταίων ετών έδειξαν ότι η λήψη φυλλικού οξέως, 3 μήνες πριν από την σύλληψη ή και στην διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης, μπορεί να ελαττώσει κατά 70 % την συχνότητα της πάθησης σε γυναίκες με βεβαρημένο ιστορικό. ¹⁴ Η ανεγκεφαλία παρουσιάζει ένα αυτοσωματικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας σε ορισμένους πληθυσμούς. Ομόζυγος μετάλλαξη του c.1522C> A (p.Pro508Thr) στο γονίδιο TRIM36 του χρωμοσώματος 5q22 αναφέρεται ως αιτία ανεγκεφαλίας (ΑΡΗ) σε μια ινδική οικογένεια. ¹⁵

Σχέση με άλλες ανωμαλίες και ανευπλοειδία

H AEAS σε ποσοστό 12-25% συσχετίζεται με δομικές ανωμαλίες από άλλα συστήματα οργάνων. Μεταξύ αυτών των ανωμαλιών, οι πιο συνηθισμένες είναι ανωμαλίες του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) όπως η ανοιχτή βλάβη του νωτιαίου σωλήνα (craniorachischisis). Δισχιδής ράχη μπορεί να παρατηρηθεί στην περιοχή του τραχήλου ή να επεκταθεί ώστε να περιλαμβάνει όλο το μήκος της ΣΣ (οσφυϊκή και ιερή περιοχή). Στο πρόσωπο μπορεί να παρατηρηθεί λαγώχειλο και λυκόστομα. Επίσης, έχουν περιγραφεί και άλλες ανωμαλίες που περιλαμβάνουν δυσπλασίες από το μυοσκελετικό, το νεφρικό και το καρδιαγγειακό σύστημα. ¹⁶Ανευπλοειδία έχει αναφερθεί στο 2-3% των περιπτώσεων με AEAS συμπεριλαμβανομένων των συνηθέστερων τρισωμιών (13, 18 και 21), του μωσαϊκισμού, της τριπλοειδίας και ορισμένων γενετικών εξαλείψεων και διπλασιασμών διαφόρων περιοχών. ^{17 - 20}

Υπερηχογραφικά ευρήματα

Επί απουσίας του θόλου του κρανίου ο εμβρυϊκός εγκέφαλος εκτίθεται στο διαρκώς αυξανόμενο μηχανικό τραύμα και τον χημικό ερεθισμό του αμνιακού υγρού με αποτέλεσμα την εκφύλισή του και την προοδευτική καταστροφή του. Η απόπτωση των κατεστραμμένων νευρικών κυττάρων και αίματος στην αμνιακή κοιλότητα μπορεί να ανιχνευθεί με το υπερηχογράφημα ως ελεύθερα επιπλέοντα, ηχογενή σωματίδια. Η ακολουθία των γεγονότων με κατάληξη την ανεγκεφαλία τεκμηριώθηκε σε αρκετές μελέτες: α) οι εκτενείς παρατηρήσεις της κολπικής υπερηχογραφίας ανίχνευσαν την χρονική σχέση μεταξύ ακρανίας και ανεγκεφαλίας, ^{5 , 21}β) οι κυτταρολογικές εξετάσεις του αμνιακού υγρού που ελήφθησαν έπειτα από αμνιοπαρακέντηση επιβεβαίωσαν την παρουσία νευρικών κυττάρων σε ανεγκέφαλα έμβρυα, τα οποία αρχικά είχαν διαγνωστεί με ακρανία κατά το πρώτο τρίμηνο, ²²γ) το κεφαλουραίο μήκος (CRL) ήταν μικρότερο στα ανεγκέφαλα από ότι στα υγιή έμβρυα, ²³δ) σημαντική μείωση της πωγωνομετωπικής διαμέτρου (απόσταση του πηγουνιού από το μέτωπο), εξαιτίας της προοδευτικής καταστροφής του εγκεφάλου καθώς εξελίσσεται η εγκυμοσύνη. ²⁴

Το φάσμα των χαρακτηριστικών της ακρανίας ποικίλει κατά το πρώτο τρίμηνο και κυμαίνεται από σχεδόν έναν φυσιολογικό εγκεφαλικό ιστό έως έναν εγκέφαλο με ποικίλου βαθμού παραμόρφωση ή ρήξη ο οποίος καλύπτεται από λεπτή μεμβράνη. ^{25 , 26} Στο 26% των περιπτώσεων αυτών η διάγνωση της ανεγκεφαλίας χάθηκε αρχικά επειδή, σε αρκετές περιπτώσεις εξεγκεφαλίας, υπήρχε καλοδιατηρημένος εγκέφαλος και μόνο η έλλειψη της οστεοποίησης του θόλου του κρανίου θα μπορούσε να θέσει ασφαλώς τη διάγνωση στο ηχόγραμα των 10-14Ws. ²³Ως εκ τούτου, η σκοπιμότητα της στοχευμένης εξέτασης του εμβρυϊκού εγκεφάλου σε αυτήν την ηλικία κύησης επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια και από άλλες μελέτες. ^{27 , 28} Ένα άλλο χαρακτηριστικό της ακρανίας είναι η αυξημένη ηχογένεια του αμνιακού υγρού. Παρατηρείται στο 22% των περιπτώσεων ακρανίας και πιθανά αναπαριστούν συντρίμματα νευρικού ιστού αποσπώντα από τον αιμορραγούντα εγκέφαλο. Τα παραπάνω ενισχύουν την υπόθεση της προοδευτικής καταστροφής του εγκεφαλικού ιστού προς το τέλος του πρώτου τριμήνου. Στο 66% των περιπτώσεων ακρανίας, παρατηρούνται ηχογενή επιπλέοντα σωματίδια που πιθανώς αντιπροσωπεύουν την πρώιμη αποφολίδωση του νευρικού ιστού εντός της αμνιακής κοιλότητας. ²⁹

Η παρουσία ελεύθερων ηχογενών σωματιδίων στο αμνιακό υγρό κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου συσχετίστηκε με συναθροίσεις κυττάρων, παρουσία ενδοαμνιακής αιμορραγίας και ανεξήγητα αυξημένα επίπεδα α-εμβρυικής πρωτεΐνης στον μητρικό ορό (MSAFP). Σε δύο περιπτώσεις εξεγκεφαλίας η αξιολόγηση του αμνιακού υγρού πριν από 18Ws της κύησης κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα σωματίδια που επιπλέουν ελεύθερα στο αμνιακό υγρό οφείλονται στην παρουσία αίματος. ^{30 , 31} Επίσης, αυξημένη ηχογένεια αμνιακού υγρού στις 14-16Ws συνδέθηκε με ανεγκεφαλία. ³² Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου επιπλέοντα ηχογενή σωματίδια αντιπροσωπεύουν σμήγμα και πιο σπάνια μηκώνιο σε ποσοστό 95% και 5%, αντίστοιχα. ^{33 - 35}

Υπερηχογραφική διάγνωση

Το 1972 ο Campbell και οι συνεργάτες του διέγνωσαν ανεγκεφαλία σε έμβρυο 17Ws με βάση το εξωτερικό περίγραμμα της κεφαλής κατά το υπερηχογράφημα. ³⁶Στην συνέχεια ακολούθησαν και άλλες αναφορές.³⁷ Η διάγνωση της ανεγκεφαλίας σήμερα είναι εύκολη και μπορεί να πραγματοποιηθεί στις 10-14Ws της κύησης από την απουσία της οστεοποίησης στα οστά του κρανίου. ³⁸Στις περιπτώσεις της AEAS, υπάρχει μια φυσιολογική ποσότητα εγκεφαλικού ιστού ορατή στο στεφανιαίο επίπεδο του κρανίου προκαλώντας την εμφάνιση "πρόσωπο του Μίκυ Μάους" ή "σημείο Μίκυ Μάους" λόγω των δύο ημικυκλικών δομών που αιωρούνται πάνω από την επιφάνεια του κρανίου, παρόμοια με τα στρογγυλεμένα αυτιά του "Μίκυ Μάους". Αυτό το σημείο είναι χαρακτηριστικό στην εξεγκεφαλία. ^{25 , 27} Στο δεύτερο τρίμηνο, σημαντική ποσότητα εγκεφαλικού ιστού απουσιάζει, η οποία υπερηχογραφικά εκδηλώνεται με το σημείο "πρόσωπο βατράχου" ή "μάτια βατράχου". Αυτό προκαλείται από την έλλειψη αναγνωρίσιμου εγκεφαλικού ιστού πάνω από το επίπεδο των εμβρυϊκών οφθαλμών. Αυτό το σημείο είναι ενδεικτικό της ανεγκεφαλίας. ³⁹ Το "σημείο Μίκυ Μάους", τα "μάτια βατράχου" και η αυξημένη ηχογένεια του αμνιακού υγρού ²⁹ θέτουν την διάγνωση της AEAS. Τελευταία προτάθηκε το σημείο "μπερέ" ως αναγνωριστικό υπερηχογραφικό σημείο ακρανίας. Οι εγκεφαλικές δομές περιβάλλονται από μια λεπτή, ακίνητη μεμβράνη, δίκην κύματος, με λείο εξωτερικό περίγραμμα. Μεταξύ αυτής της μεμβράνης και των εγκεφαλικών δομών, παρατηρήθηκε ένας λεπτός άνηχος χώρος που αντιπροσωπεύει εγκεφαλονωτιαίο υγρό και που ονομάσθηκε σημείο "μπερέ". Σε όλες τις περιπτώσεις που ανιχνεύτηκε σημείο "μπερέ", διαγνώστηκε ακρανία. ⁴⁰ Τα έμβρυα με AEAS παρουσιάζουν μεγάλη κινητικότητα, μειωμένη κατάποση και συνεπώς πολυϋδράμνιο.

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση της AEAS συμπεριλαμβάνει την ακολουθία της αμνιακής ταινίας και τη σοβαρή μικροκεφαλία. Στην ακολουθία της αμνιακής ταινίας οι πλέον συνήθεις ανωμαλίες που ανιχνεύονται περιλαμβάνουν τις ανωμαλίες των εμβρυϊκών άκρων με παγίδευση, περίσφιξη και τελικά τον ακρωτηριασμό τους. ⁴¹ Όμως, περίπου στο ένα τρίτο των περιπτώσεων της ακολουθίας της αμνιακής ταινίας αναφέρονται σοβαρές κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες του τύπου της ακρανίας και της ανεγκεφαλίας από τις οποίες και θα πρέπει να γίνεται διαφορική διάγνωση. ^{42 - 44} Οι δυσπλασίες που προκαλούνται από την ακολουθία της αμνιακής ταινίας δεν ακολουθούν κάποιο συγκεκριμένο μοτίβο και δεν έχουν εμβρυολογικές καταβολές. ⁴⁵ Στις περιπτώσεις σοβαρής μικροκεφαλίας, η κεφαλή του εμβρύου μπορεί να είναι τόσο μικρή που μπορεί να συγχέεται με την ανεγκεφαλία. Ωστόσο, σε αντίθεση με την ανεγκεφαλία, ο ηχογενής θόλος του κρανίου θα απεικονίζεται πέριξ της κεφαλής του εμβρύου.

Στρατηγική διαχείρισης

Το 1973 διαγνώστηκε μια περίπτωση ανεγκεφαλίας ενός εμβρύου 16Ws από τα αυξημένα επίπεδα της α-εμβρυικής πρωτεΐνης στον ορό της μητέρας (MSAFP). Στην συνέχεια επιβεβαιώθηκε η αρχική διάγνωση με αμνιοπαρακέντηση και υπερηχογράφημα και ακολούθησε τερματισμός της κύησης. Έκτοτε, η μέτρηση της MSAFP προτάθηκε ως δείκτης αυξημένου κινδύνου για πιθανές δυσπλασίες του κεντρικού νευρικού συστήματος.^{46 - 50} Σήμερα η διάγνωση της AEAS είναι εύκολη ⁵¹υπερηχογραφικά από το πρώτο τρίμηνο και ο τερματισμός της κύησης είναι μια επιλογή που πρέπει να προσφέρεται σε όλες τις έγκυες ασθενείς με AEAS. Ωστόσο, η εμπειρία και η εξειδίκευση στη διαχείριση ασθενών που επιθυμούν την συνέχιση της εγκυμοσύνης τους είναι περιορισμένη, λόγω της επιλογής του τερματισμού της κύησης. Στις εγκύους ασθενείς που επιθυμούν την συνέχιση της κύησης θα πρέπει να διενεργείται εμβρυϊκός καρυότυπος ενώ η ανάπτυξη του πολυϋδραμνίου στο 20-50%, συνήθως, δεν επηρεάζει τη διαχείριση και την έκβαση της κύησης.

Φυσική ιστορία και έκβαση

Γενικά, η πρόγνωση είναι δυσμενής. ⁵² Περίπου το ένα τρίτο των εμβρύων με AEAS γεννιούνται ζωντανά, τα υπόλοιπα πεθαίνουν ενδομητρίως. ⁵³Από αυτά που θα γεννηθούν, η επιβίωση κυμαίνεται από 24 ώρες έως 28 ημέρες. ⁵⁴Ωστόσο, στην βιβλιογραφία αναφέρονται περιπτώσεις ανεγκεφαλίας που επέζησαν 7-10 μήνες χωρίς την ανάγκη μηχανικής υποστήριξης της αναπνοής. ⁵⁵ Στις περιπτώσεις ανεγκεφαλίας διαταράσσεται βαριά η κινητικότητα και ως φυσική αιτία κατάληξης θεωρείται ο υποαερισμός.

Βιβλιογραφία

Parker SE, Mai CT, Canfield MA, et al. Updated National Birth Prevalence estimates for selected birth defects in the United States, 2004-2006. irth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010 Dec; 88(12): 1008-16. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Fleurke-Rozema JH, van Leijden L, van de Kamp K, et al. Timing of detection of anencephaly in The Netherlands. Prenat Diagn. 2015 May; 35(5): 483-5. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Greene NDE, Copp AJ. Neural tube defects. Annu Rev Neurosci. 2014; 37: 221-42. PubMed | Full Text PMC | Google Scholar
Müller F, O'Rahilly R. Development of anencephaly and its variants. Am J Anat. 1991 Mar; 190(3): 193-218. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Wilkins-Haug L, Freedman W. Progression of exencephaly to anencephaly in the human fetus--an ultrasound perspective. Prenat Diagn. 1991 Apr; 11(4): 227-33. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Becker R, Mende B, Stiemer B, et al. Sonographic markers of exencephaly at 9 + 3 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000 Nov; 16(6): 582-4. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Google Scholar
Ganchrow D, Ornoy A. Possible evidence for secondary degeneration of central nervous system in the pathogenesis of anencephaly and brain dysraphia. A study in young human fetuses. Virchows Arch A Pathol Anat Histol. 1979 Oct; 384(3): 285-94. PubMed | Google Scholar
Oria M, Duru S, Figueira RL, et al. Cell necrosis, intrinsic apoptosis and senescence contribute to the progression of exencephaly to anencephaly in a mice model of congenital chranioschisis. Cell Death Dis. 2019 Sep 26; 10(10): 721. PubMed | Full Text PMC | Cell Death & Disease | Google Scholar
Cox GG, Rosenthal SJ, Holsapple JW. Exencephaly: sonographic findings and radiologic-pathologic correlation. Radiology. 1985 Jun; 155(3): 755-6. PubMed | Radiology | Google Scholar
Matsumoto A, Hatta T, Moriyama K, et al. Sequential observations of exencephaly and subsequent morphological changes by mouse exo utero development system: analysis of the mechanism of transformation from exencephaly to anencephaly. Anat Embryol (Berl). 2002 Jan; 205(1): 7-18. PubMed | SpringerLink | Google Scholar
Hardt W, Entezami M, Vogel M, et al. Die fetale Exenze-phalie 2 Vorstadium der Anenzephalie? Ein kasuistischer Beitrag. Geburtsh Frauenheilk. 1999; 59(3): 135-138. Thieme | Google Scholar
Hendricks SK, Cyr DR, Nyberg DA, et al. Exencephaly--clinical and ultrasonic correlation to anencephaly. Obstet Gynecol. 1988 Dec; 72(6): 898-901. PubMed | Google Scholar
Bar-Hava I, Bronshtein M, Ornoy A, et al. First trimester sonographic diagnosis of acrania. Harefuah. 1993 Jun 1; 124(11): 685-7, 739. PubMed | Google Scholar
MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet. 1991 Jul 20; 338(8760): 131-7. PubMed | Google Scholar
Singh N, Bhat VK, Tiwari A, et al. A homozygous mutation in TRIM36 causes autosomal recessive anencephaly in an Indian family. Hum Mol Genet. 2017 Mar 15; 26(6): 1104-1114. PubMed | Oxford | PDF | Google Scholar
Stoll C, Alembik Y, Dott B. Associated malformations in cases with neural tube defects. Genet Couns. 2007; 18(2): 209-15. PubMed | Google Scholar
Hume RF Jr, Drugan A, Reichler A, et al. Aneuploidy among prenatally detected neural tube defects. Am J Med Genet. 1996 Jan 11; 61(2): 171-3. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Kennedy D, Chitayat D, Winsor EJT, et al. Prenatally diagnosed neural tube defects: ultrasound, chromosome, and autopsy or postnatal findings in 212 cases. Am J Med Genet. 1998 May 26; 77(4): 317-21. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Sepulveda W, Corral E, Ayala C, et al. Chromosomal abnormalities in fetuses with open neural tube defects: prenatal identification with ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol. 2004 Apr; 23(4): 352-6. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Google Scholar
Chen CP. Chromosomal abnormalities associated with neural tube defects (I): full aneuploidy. Taiwan J Obstet Gynecol. 2007 Dec; 46(4): 325-35. PubMed | Full Text TJOG | PDF | Google Scholar
Bronshtein M, Ornoy A. Acrania, anencephaly resulting from secondary degeneration of a closed neural tube: 2 cases in the same family. J Clin Ultrasound. 1991 May; 19(4): 230-4. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Timor-Tritsch IE, Greenebaum E, Monteagudo A, et al. Exencephaly-anencephaly sequence: proof by ultrasound imaging and amniotic fluid cytology. J Matern Fetal Med. Wiley Jul-Aug 1996; 5(4): 182-5. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Johnson SP, Sebire NJ, RJ Snijders, et al. Ultrasound screening for anencephaly at 10-14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 1997 Jan; 9(1): 14-6. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Google Scholar
Sepulveda W, Sebire NJ, Fung TY, et al. Crown-chin length in normal and anencephalic fetuses at 10±14 weeks' gestation. Am J Obstet Gynecol. 1997 Apr; 176(4): 852-5. PubMed | Elsevier | Google Scholar
Nishi T, Nakano R. First-trimester diagnosis of exencephaly by transvaginal ultrasonography. J Ultrasound Med. 1994 Feb; 13(2): 149-51. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Google Scholar
Kennedy KA, Flick KJ, Thurmond AS. First-trimester diagnosis of exencephaly. Am J Obstet Gynecol. 1990 Feb; 162(2): 461-3. PubMed | Full Text AJOG | Google Scholar
Chatzipapas IK, Whitlow BJ, Economides DL. The `Mickey Mouse' sign and the diagnosis of anencephaly in early pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 1999 Mar; 13(3): 196-9. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Google Scholar
Cheng CC, Lee FK, Lin HW, et al. Diagnosis of fetal acrania during the first trimester nuchal translucency screening for Down syndrome. Int J Gynaecol Obstet. 2003 Feb; 80(2): 139-44. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Cafici D, Sepulveda W. First-trimester echogenic amniotic fluid in the acrania-anencephaly sequence. J Ultrasound Med. 2003 Oct; 22(10): 1075-9. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Google Scholar
Khaleghian R. Echogenic amniotic fluid in the second trimester: a new sign of fetal distress. J Clin Ultrasound. 1983 Nov-Dec; 11(9): 498-501. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Vengalil S, Santolaya-Forgas J, Meyer W, et al. Ultrasonically dense amniotic fluid in early pregnancy in asymptomatic women without vaginal bleeding: a report of two cases. J Reprod Med. 1998 May; 43(5): 462-4. PubMed | Google Scholar
Zimmer EZ, Bronshtein M. Ultrasonic features of intra-amniotic “unidentified debris” at 14–16 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 1996 Mar; 7(3): 178-81. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Google Scholar
Sepulveda WH, Quiroz VH. Sonographic detection of echogenic amniotic fluid and its clinical significance. J Perinat Med. 1989; 17(5): 333-5. PubMed | De Gruyter | Google Scholar
Brown DL, Polger M, Clark PK, et al. Very echogenic amniotic fluid: ultrasonography-amniocentesis correlation. J Ultrasound Med. 1994 Feb; 13(2): 95-7. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Google Scholar
Malinowski W. Clinical significance of echogenic amniotic fluid at term pregnancy. Ginekol Pol. 2002 Feb; 73(2): 120-3. PubMed | Google Scholar
Campbell S, Johnstone FD, Holt EM, et al. Anencephaly: early ultrasonic diagnosis and active management. Lancet. 1972 Dec 9; 2(7789): 1226-7. PubMed | The Lancet | Google Scholar
Hackelöer BJ, Nitschke S. Early ultrasonic diagnosis of anencephaly and iniencephaly. Geburtshilfe Frauenheilkd. 1975 Nov; 35(11): 866-71. PubMed | Google Scholar
Porath M, Henrich W, Schmider A, et al. Anencephaly at 20 weeks gestation. What is the optimal gestational age for early diagnosis? Z Geburtshilfe Neonatol. 2002 May-Jun; 206(3): 114-8. PubMed | Thieme | Google Scholar
Engels AC, Joyeux L, Brantner C, et al. Sonographic detection of central nervous system defects in the first trimester of pregnancy. Prenat Diagn. 2016 Mar; 36(3): 266-73. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Szkodziak P, Krzyżanowski J, Krzyżanowski A, et al. The role of the "beret" sign and other markers in ultrasound diagnostic of the acrania-exencephaly-anencephaly sequence stages. Arch Gynecol Obstet. 2020 Sep; 302(3): 619-628. PubMed | Full Text PMC | SpringerLink | Google Scholar
Seeds JW, Cefalo RC, Herbert WN. Amniotic band syndrome. Am J Obstet Gynecol. 1982 Oct 1; 144(3): 243-8. PubMed | Google Scholar
Harrington BJ, Horger EO, Edwards JG. A counseling dilemma involving anencephaly, acrania and amniotic bands. Genet Couns. 1992; 3(4): 183-6. PubMed | Google Scholar
Cincore V, Ninios AP, Pavlik J, et al. Prenatal diagnosis of acrania associated with amniotic band syndrome. Obstet Gynecol. 2003 Nov; 102(5 Pt 2): 1176-8. PubMed | Elsevier | Google Scholar
Menekse G, Mert MK, Olmaz B, et al. Placento-Cranial Adhesions in Amniotic Band Syndrome and the Role of Surgery in Their Management: An Unusual Case Presentation and Systematic Literature Review. Pediatr Neurosurg. 2015; 50(4): 204-9. PubMed | Karger | Google Scholar
Padmanabhan LD, Hamza ZV, Thampi MV, et al. Prenatal diagnosis of amniotic band syndrome. Indian J Radiol Imaging. 2016 Jan-Mar; 26(1): 63-6. PubMed | Full Text PMC | Google Scholar
Brock DJ, Bolton AE, Monaghan JM. Prenatal diagnosis of anencephaly through maternal serum-alphafetoprotein measurement. Lancet. 1973 Oct 27; 2(7835): 923-4. PubMed | The Lancet | Google Scholar
Brock DJ, Bolton AE, Scrimgeour JB. Prenatal diagnosis of spina bifida and anencephaly through maternal plasma-alpha-fetoprotein measurement. Lancet. 1974 Apr 27; 1(7861): 767-9. PubMed | The Lancet | Google Scholar
Wald NJ, Brock DJ, Bonnar J. Prenatal diagnosis of spina bifida and anencephaly by maternal serum-alpha-fetoprotein measurement. A controlled study. Lancet. 1974 Apr 27; 1(7861): 765-7. PubMed | The Lancet | Google Scholar
Brock DJ, Scrimgeour JB, Bolton AE, et al. Effect of gestational age on screening for neural-tube defects by maternal plasma-A.F.P. measurement. Lancet. 1975 Aug 2; 2(7927): 195-6. PubMed | The Lancet | Google Scholar
Brock DJ. Alpha-fetoprotein and the prenatal diagnosis of central nervous system disorders. A review. Childs Brain. 1976; 2(1): 1-23. PubMed | Google Scholar
Karim JN, Roberts NW, Salomon LJ, et al. Systematic review of first-trimester ultrasound screening for detecting of fetal structural anomalies and factors that affect screening performance. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017 Oct; 50(4): 429-441. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Google Scholar
Obeidi N, Russell N, Higgins JR, et al. The natural history of anencephaly. Prenat Diagn. 2010 Apr; 30(4): 357-60. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Cook RJ, Erdman JN, Hevia M, et al. Prenatal management of anencephaly. Int J Gynaecol Obstet. 2008 Sep; 102(3): 304-8. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
Jaquier M, Klein A, Boltshauser E. Spontaneous pregnancy outcome after prenatal diagnosis of anencephaly. BJOG. 2006 Aug; 113(8): 951-3. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
McAbee G, Sherman J, Canas JA, et al. Prolonged survival of two anencephalic infants. Am J Perinatol. 1993 Mar; 10(2): 175-7. PubMed | Thieme | Google Scholar