Περιγραφή και ορισμός

Η κυστική ίνωση (Cystic Fibrosis - CF) είναι μια γενετική νόσος που επηρεάζει πολλά συστήματα και αδένες και είναι θανατηφόρος. ¹ Χαρακτηρίζεται από την μεγάλη παραγωγή ιδρώτα με υψηλή περιεκτικότητα σε ηλεκτρολύτες και αυξημένη γλοιότητα των εκκρίσεων των εξωκρινών αδένων. Είναι γνωστή και σαν ινοκυστική νόσος. Η CF προκαλείται από μία ποικιλία μεταλλάξεων στο γονίδιο του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) το οποίο βρίσκεται χρωμόσωμα 7 στο ανθρώπινο γονιδίωμα. ^{2 - 4} Η χαρακτηριστική ιδιότητα της πρωτεΐνης CFTR είναι να ελέγχει την διέλευση του χλωρίου μέσα από τις μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων των διαφόρων οργάνων του σώματος όπως των πνευμόνων, του παγκρέατος, των ιδρωτοποιών αδένων και του εντέρου. ^{5 , 6} Χωρίς την παρουσία του γονιδίου CFTR λαμβάνει χώρα μια παθολογική μεταφορά υγρών και ηλεκτρολυτών διαμέσου των επιθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα την έκκριση παχύρρευστης βλέννης που προκαλεί απόφραξη, δευτεροπαθή λοίμωξη και συνοδές βλάβες των οργάνων που παράγουν βλέννη δηλαδή των πνευμόνων, του γαστρεντερικού και του αναπαραγωγικού συστήματος. ⁷

Ιστορική αναδρομή

Το 1989 εντοπίσθηκε το αλληλόμορφο γονίδιο F508del το οποίο είναι υπεύθυνο για την δημιουργία της CF που κατά το παρελθόν είχε ονομαστεί ΔF508. Το ΔF508 εμποδίζει την κυκλοφορία της CFTR στην κορυφή των επιθηλιακών κυττάρων. ^{2 , 4 , 8 - 10} Έκτοτε, ανακαλύφθηκαν και άλλες μεταλλάξεις που εμπλέκονται στην δημιουργία της CF. Υπολογίζονται σε πάνω από 1893 τέτοιες μεταλλάξεις που εμπλέκονται στην δημιουργία της νόσου και αντιπροσωπεύουν το 99,5% όλων των πιθανών μεταλλάξεων του γονιδίου CFTR. ¹¹

Σχεδόν το 70% όλων των περιπτώσεων προκαλούνται από μετάλλαξη στο F508del αλληλόμορφο (που οδηγεί στην απουσία ενός αμινοξέος από τη θέση ΔF508 της πρωτεΐνης CFTR). Το F508del εμφανίζει μειωμένη επικράτηση από τη ΒΔ προς την ΝΑ Ευρώπη. ^{10 , 12 – 15}  Το υπόλοιπο 30% των περιπτώσεων είναι ουσιαστικά ετερογενές και προκαλείται από 20 μεταλλάξεις που εμφανίζονται σε παγκόσμια συχνότητα στο 0,1% του πληθυσμού. ¹¹ Κάποιες μελέτες εντοπίζουν την μετάλλαξη του αλληλόμορφου F508del στο 90% των πασχόντων CF. ¹⁶ Η ύπαρξη πολλών μεταλλάξεων στο ίδιο γονίδιο ευθύνεται σε μεγάλο βαθμό για την κλινική ετερογένεια της νόσου. Αυτό το γεγονός εξηγεί γιατί δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ γονότυπου και φαινότυπου.

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η συχνότητα εμφάνισης της CF είναι 1/2.000-1/3.000 γεννήσεις στα άτομα της Καυκάσιας φυλής, 1/3.500 στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΗΠΑ), 1/15.000 στους Αφροαμερικανούς και 1/31.000 στους Ασιάτες. ^{17 , 18} Στην Ελλάδα, η συχνότητα εμφάνισης της CF, εκτιμάται περίπου σε 1/2.000 - 1/2.500 γεννήσεις. Συνολικά, κάθε χρόνο γεννιούνται 50-60 πάσχοντα νεογνά με CF. Το 4-5% του γενικού πληθυσμού ή 1/20 - 1/25 θεωρείται ότι είναι ετερόζυγοι φορείς του παθολογικού γονιδίου, δηλαδή περισσότεροι από 500.000 Έλληνες είναι φορείς και πάνω από 800 οι πάσχοντες οι οποίοι εμφανίζουν προσδόκιμο επιβίωσης 30 -35 χρόνια ζωής. ¹⁷

Υπερηχογραφική διάγνωση

Σε πολλές περιπτώσεις η κυστική ίνωση δεν παράγει σημαντικά υπερηχογραφικά ευρήματα, γι αυτό και η ευαισθησία της εξέτασης στην διάγνωση της κυστικής ίνωσης δεν έχει ακόμη καθοριστεί. Ωστόσο, η συγγενής κυστική ίνωση μπορεί να υποπτευθεί με βάσει την υπερηχογένεια του εντέρου. ¹⁹ Το υπερηχογενές εμβρυϊκό έντερο ανιχνεύεται σε ποσοστό 0,1-1,8% κατά το δεύτερο ή το τρίτο τρίμηνο της κύησης. ²⁰ Βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζουν επίπτωση της κυστικής ίνωσης περίπου στο 3% των εμβρύων με υπερηχογενές έντερο, ^{21 – 23}. Εάν όμως, επιπροσθέτως συνυπάρχουν και διατεταμένες εντερικές έλικες η επίπτωση αυτή γίνεται 17% και αγγίζει το 25% όταν συνδυάζεται με διάταση εντέρου και απουσία της χοληδόχου κύστης. ^{23 , 24} Άλλες μελέτες δίνουν χαμηλότερη επίπτωση κυστικής ίνωσης από 0,7% έως 1,3% ^{25 , 26} και προτείνουν ότι ο κίνδυνος ενός πάσχοντος εμβρύου ποικίλλει ανάλογα με την εθνολογική του προέλευση. Η επίπτωση της κυστικής ίνωσης σε έμβρυα 3ου τριμήνου με εντερική απόφραξη και υδράμνιο ήταν περίπου 33%.

Κληρονομικότητα

Η κυστική ίνωση (CF) μεταβιβάζεται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονόμησης στους απογόνους και η αντίστοιχη μεταλλαγή που είναι υπεύθυνη γι αυτή την διαταραχή λέγεται, ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR). Για να γεννηθεί ένα παιδί με κυστική ίνωση πρέπει απαραίτητα και οι δύο γονείς του να είναι φορείς ή ασθενείς. ¹⁷ Οι πιθανότητες εμφάνισης της νόσου για κάθε παιδί καθορίζονται από τους νόμους του Mendel:

α) στην συνήθη περίπτωση δύο γονέων-φορέων, για κάθε παιδί υπάρχει πιθανότητα 25% να πάσχει από τη νόσο, 50% να είναι φορέας και 25% να μην φέρει καν το γονίδιο

β) από ένα γονέα ασθενή και ένα φορέα, κάθε παιδί έχει πιθανότητα 50% να είναι ασθενής και 50% πιθανότητα να είναι φορέας

γ) από ένα γονέα υγιή και ένα φορέα, δεν υπάρχει πιθανότητα γέννησης ασθενούς παιδιού, αλλά κατά 50% κάθε παιδί είναι πιθανό να είναι φορέας

δ) από ένα γονέα υγιή και έναν ασθενή, όλα τα παιδιά θα είναι φορείς

ε) και οι δύο γονείς ασθενείς προφανώς μπορούν να έχουν μόνο ασθενή παιδιά.

Προγεννητικός έλεγχος

Ο μοριακός έλεγχος σε ένα μικρό δείγμα αίματος μπορεί να προσφέρει στους μελλοντικούς γονείς την δυνατότητα για έναν σχετικά φθηνό και αποδοτικό έλεγχο να πληροφορηθούν αν είναι φορείς του παθολογικού γονιδίου CFTR. Όμως, η αναγνώριση των μεταλλάξεων της CF είναι πιο δύσκολη σε ορισμένους πληθυσμούς με Ισπανόφωνη, Αφρικανική ή Ασιατική προέλευση από εκείνων της Καυκάσιας φυλής.

Στην Καυκάσια φυλή η φύση, η κατανομή και η συχνότητα των μεταλλάξεων που προκαλούν CF διαφέρει σημαντικά σε μεταξύ των πληθυσμών. Έτσι, οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες επικεντρώνονται σε στρατηγικές αντιμετώπισης ολοένα και πιο σύνθετες στην ανίχνευση μεταλλάξεων CFTR. ²⁷ Επομένως είναι αδύνατο να προταθεί μια συγκεκριμένη κοινή ομάδα-μεταλλάξεων που θα ελέγχεται παγκοσμίως. Ωστόσο, η εργαστηριακή διάγνωση βασίζεται στον προσδιορισμό δύο μεταλλάξεων που προκαλούν ασθένειες CF σε trans. ²⁸ Η νόσηση στο έμβρυο ελέγχεται με την λήψη εμβρυϊκού DNA που προέρχεται από την βιοψία χοριακών λαχνών ή αμνιοπαρακέντησης. ^{29 , 30} Σήμερα, ο μη επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος (NIPD) προσφέρεται ως ένας νέος εναλλακτικός τρόπος προγεννητικής διάγνωσης των προσβεβλημένων εμβρύων με κυστική ίνωση σε ετερόζυγους φορείς της CF. ³¹

Στον Ελλαδικό χώρο η επίπτωση των 8 συχνότερων μεταλλάξεων αφορά τα αλληλόμορφα, F508del (53.4%), 621+1G>T (5.7%), G542X (3.9%), N1303K (2.6%), 2789+5G>A (1.7%), 2183AA>G (1.4%), E822X (1.4%) και R1158X (1%). Στην χώρα μας ο έλεγχος προσφέρεται σε διάγνωση τριών πακέτων: α) στην ανίχνευση του γονιδίου F508del που αφορά το 65% των μεταλλάξεων της CF, β) στην ανίχνευση του 75% ή 85% των μεταλλάξεων του CFTR και γ) στον πλήρη έλεγχο που περιλαμβάνει το σύνολο των μεταλλάξεων (98%). ³² Επί του παρόντος, ο μοριακός έλεγχος του γονιδίου CFTR πραγματοποιείται και σε ζευγάρια που υποβάλλονται σε τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, λόγω (μη αποφρακτικής) αζωοσπερμίας στον σύζυγο. ³³

Έκβαση

Μεταλλάξεις στο γονίδιο προκαλούν μειωμένη παραγωγή ή λειτουργικότητα της πρωτεΐνης με αποτέλεσμα στο επιθήλιο των προσβαλλομένων οργάνων να παράγεται παχύρρευστη κολλώδης βλέννα η οποία αποφράσσει τους πόρους των αδένων με συνέπεια την προοδευτική καταστροφή του ιστού των οργάνων (ίνωση) και την τελική ανεπάρκεια τους. Για παράδειγμα, στους πνεύμονες η βλέννη αποφράσσει τους αεραγωγούς με συνέπεια συχνές μικροβιακές λοιμώξεις και ανοσολογικές αντιδράσεις, που οδηγούν στην έκκριση περισσότερης βλέννης, που ευνοεί με τη σειρά της την εγκατάσταση μικροβίων, δημιουργώντας έτσι ένα φαύλο κύκλο. Στο πάγκρεας παρεμποδίζεται η παραγωγή των απαραίτητων για την πέψη των τροφών ενζύμων. Στο έντερο μπορεί να δημιουργήσουν ειλεό από μηκώνιο. ^{21 , 34} Οι ιδρωτοποιοί αδένες παράγουν πολύ αλμυρό ιδρώτα, γεγονός που δημιουργεί σοβαρούς κινδύνους αφυδάτωσης.¹⁷

Ο νεογνικός ειλεός προκαλείται στις περισσότερες περιπτώσεις από μεταλλάξεις του γονιδίου CFTR. Πρόσφατα ενοχοποιήθηκε το αλληλόμορφο GUCY2C ως ένας πιθανός υποψήφιος της τροποποίησης του φαινοτύπου του ειλεού από μηκώνιο στον πληθυσμό των Βεδουίνων. ³⁴ Στα νεογνά, εκεί όπου υπάρχουν φαινοτυπικά χαρακτηριστικά της νόσου, παρέχεται έλεγχος CF επειδή η έγκαιρη διάγνωση επιτρέπει την πρόσβαση σε εξειδικευμένη ιατρική περίθαλψη η οποία βελτιώνει το προσδόκιμο επιβίωσης. ³⁵