Περιγραφή και ορισμός

Η κυστική ίνωση (CF) είναι μια πολυσυστηματική, θανατηφόρος νόσος, που επηρεάζει διάφορα συστήματα και αδένες. ¹ Είναι γνωστή και σαν ινοκυστική νόσος, η οποία προκαλείται από μία ποικιλία μεταλλάξεων στο γονίδιο του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), το οποίο βρίσκεται χρωμόσωμα 7 στο ανθρώπινο γονιδίωμα. ^{2 - 4} Η χαρακτηριστική ιδιότητα αυτής της πρωτεΐνης, της CFTR, είναι να ελέγχει την διέλευση του χλωρίου (Cl) μέσα από τις μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων των διαφόρων οργάνων του σώματος, όπως των πνευμόνων, του παγκρέατος, των ιδρωτοποιών αδένων και του εντέρου. ^{5 , 6} Χωρίς την παρουσία του γονιδίου CFTR λαμβάνει χώρα μια παθολογική μεταφορά υγρών και ηλεκτρολυτών διαμέσου των επιθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα την έκκριση παχύρρευστης βλέννης που προκαλεί απόφραξη, δευτεροπαθή λοίμωξη και συνοδές βλάβες των οργάνων που παράγουν βλέννη δηλαδή των πνευμόνων, του γαστρεντερικού και του αναπαραγωγικού συστήματος. ⁷

Το 1989 εντοπίσθηκε το αλληλόμορφο γονίδιο F508del, στο παρελθόν είχε ονομαστεί ΔF508, το οποίο εμποδίζει την κυκλοφορία του CFTR στην κορυφή των επιθηλιακών κυττάρων. ^{2 , 4 , 8 - 10} Από τότε, ανακαλύφθηκαν άλλες 1893 τέτοιες μεταλλάξεις που προκαλούν CF και αντιπροσωπεύουν το 99,5% των πιθανών μεταλλαγών του CFTR. ¹¹

Η πιο συχνή μετάλλαξη του γονιδίου CFTR είναι το F508del που αντιπροσωπεύει τα 2/3 περίπου όλων των αλληλόμορφων του CFTR, σε ασθενείς με CF, και παρουσιάζει μια μειωμένη επικράτηση από τη Βορειοδυτική προς την Νοτιοανατολική Ευρώπη. ^{10 , 12 - 15} Το υπόλοιπο 1/3 των αλληλόμορφων είναι ουσιαστικά ετερογενές, με λιγότερες από 20 μεταλλάξεις που εμφανίζονται σε παγκόσμια συχνότητα περισσότερο από 0,1%. ¹⁰ Επίσης, το F508del εντοπίζεται σε ένα τουλάχιστον αλληλόμορφο στο 90% των πασχόντων με CF. ¹⁶

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η συχνότητα εμφάνισης της CF είναι 1/2.000-1/3.000 γεννήσεις στα άτομα της Καυκάσιας φυλής, 1/3.500 στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, 1/15.000 στους Αφροαμερικανούς και 1/31.000 στους Ασιάτες. ^{17 , 18} Στην Ελλάδα, η συχνότητα εμφάνισης της CF, εκτιμάται περίπου σε 1/2.000 - 1/2.500 γεννήσεις. Συνολικά, κάθε χρόνο γεννιούνται 50-60 πάσχοντα νεογνά με CF. Το 4-5% του γενικού πληθυσμού ή 1/20 - 1/25 θεωρείται ότι είναι ετερόζυγοι φορείς του παθολογικού γονιδίου, δηλαδή περισσότεροι από 500.000 Έλληνες είναι φορείς και πάνω από 800 οι πάσχοντες οι οποίοι εμφανίζουν προσδόκιμο επιβίωσης 30-35 χρόνια ζωής. ¹⁷

Υπερηχογραφική διάγνωση

Σε πολλές περιπτώσεις η κυστική ίνωση δεν παράγει σημαντικά υπερηχογραφικά ευρήματα, γι αυτό και η ευαισθησία της εξέτασης στην διάγνωση της κυστικής ίνωσης δεν έχει ακόμη καθοριστεί. Ωστόσο, η συγγενής κυστική ίνωση μπορεί να υποπτευθεί με βάσει την υπερηχογένεια του εντέρου. ¹⁹ Το υπερηχογενές εμβρυϊκό έντερο ανιχνεύεται σε ποσοστό 0,1-1,8% κατά το δεύτερο ή το τρίτο τρίμηνο της κύησης. ²⁰ Βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζουν επίπτωση της κυστικής ίνωσης περίπου στο 3% των εμβρύων με υπερηχογενές έντερο, ^{21 - 23} αν όμως επιπροσθέτως, συνυπάρχουν και διατεταμένες εντερικές έλικες η επίπτωση αυτή γίνεται 17% και αγγίζει το 25% όταν συνδυάζεται με διάταση εντέρου και απουσία της χοληδόχου κύστης. ^{23 , 24} Άλλες μελέτες δίνουν χαμηλότερη επίπτωση κυστικής ίνωσης (0,7%-1,3%) ^{25 , 26} και προτείνουν ότι ο κίνδυνος ενός πάσχοντος εμβρύου ποικίλλει ανάλογα με την εθνολογική του προέλευση. Αποδόθηκε επίπτωση κυστικής ίνωσης περίπου 33%, σε έμβρυα 3ου τριμήνου με εντερική απόφραξη και υδράμνιο.

Κληρονομικότητα

Η κυστική ίνωση (CF) μεταβιβάζεται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονόμησης στους απογόνους και η αντίστοιχη μεταλλαγή που είναι υπεύθυνη γι αυτή την διαταραχή λέγεται, ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR). Για να γεννηθεί ένα παιδί με κυστική ίνωση πρέπει απαραίτητα και οι δύο γονείς του να είναι φορείς ή ασθενείς. ¹⁷ Οι πιθανότητες εμφάνισης της νόσου για κάθε παιδί καθορίζονται από τους νόμους του Mendel:

1. στην συνήθη περίπτωση δύο γονέων-φορέων, για κάθε παιδί υπάρχει πιθανότητα 25% να πάσχει από τη νόσο, 50% να είναι φορέας και 25% να μην φέρει καν το γονίδιο
2. από ένα γονέα ασθενή και ένα φορέα, κάθε παιδί έχει πιθανότητα 50% να είναι ασθενής και 50% πιθανότητα να είναι φορέας
3. από ένα γονέα υγιή και ένα φορέα, δεν υπάρχει πιθανότητα γέννησης ασθενούς παιδιού, αλλά κατά 50% κάθε παιδί είναι πιθανό να είναι φορέας
4. από ένα γονέα υγιή και έναν ασθενή, όλα τα παιδιά θα είναι φορείς
5. και οι δύο γονείς ασθενείς προφανώς μπορούν να κάνουν μόνο ασθενή παιδιά.

Προγεννητικός έλεγχος

Ο μοριακός έλεγχος σε ένα μικρό δείγμα αίματος μπορεί να προσφέρει στους μελλοντικούς γονείς την δυνατότητα για έναν σχετικά φθηνό και αποδοτικό έλεγχο στον προσδιορισμό του παθολογικού γονιδίου CFTR. Όμως, η αναγνώριση των μεταλλάξεων της CF είναι πιο δύσκολη σε ορισμένους πληθυσμούς με Ισπανόφωνη, Αφρικανική ή Ασιατική προέλευση από εκείνων που εντοπίζονται στους Καυκάσιους, επειδή, η φύση, η κατανομή και η συχνότητα των μεταλλάξεων που προκαλούν CF διαφέρουν σημαντικά σε μεταξύ των πληθυσμών. Έτσι, οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες επικεντρώνονται σε στρατηγικές αντιμετώπισης ολοένα και πιο σύνθετες στην ανίχνευση μεταλλάξεων CFTR. ²⁷

Επομένως είναι αδύνατο να προταθεί μια συγκεκριμένη κοινή ομάδα-μεταλλάξεων που θα ελέγχεται παγκοσμίως. Ωστόσο, η εργαστηριακή διάγνωση βασίζεται στον προσδιορισμό δύο μεταλλάξεων που προκαλούν ασθένειες CF σε trans. ²⁸ Η νόσηση στο έμβρυο ελέγχεται με την λήψη εμβρυϊκού DNA που προέρχεται από την βιοψία χοριακών λαχνών ή αμνιοπαρακέντησης. ^{29 , 30} Σήμερα, ο μη επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος (NIPD) προσφέρεται ως ένας νέος εναλλακτικός τρόπος προγεννητικής διάγνωσης των προσβεβλημένων εμβρύων με κυστική ίνωση σε ετερόζυγους φορείς της CF. ³¹

Στον Ελλαδικό χώρο η επίπτωση των 8 συχνότερων μεταλλάξεων αφορά τα αλληλόμορφα, F508del (53.4%), 621+1G>T (5.7%), G542X (3.9%), N1303K (2.6%), 2789+5G>A (1.7%), 2183AA>G (1.4%), E822X (1.4%) και R1158X (1%). Στην χώρα μας ο έλεγχος προσφέρεται σε διάγνωση τριών πακέτων: α) στην ανίχνευση του γονιδίου F508del που αφορά το 65% των μεταλλάξεων της CF, β) στην ανίχνευση του 75% ή 85% των μεταλλάξεων του CFTR και γ) στον πλήρη έλεγχο που περιλαμβάνει το σύνολο των μεταλλάξεων (98%). ³² Επί του παρόντος, ο μοριακός έλεγχος του γονιδίου CFTR πραγματοποιείται και σε ζευγάρια που υποβάλλονται σε τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, λόγω (μη αποφρακτικής) αζωοσπερμίας στον σύζυγο. ³³

Έκβαση

Μεταλλάξεις στο γονίδιο προκαλούν μειωμένη παραγωγή ή λειτουργικότητα της πρωτεΐνης με αποτέλεσμα στο επιθήλιο των προσβαλλομένων οργάνων να παράγεται παχύρρευστη κολλώδης βλέννα η οποία αποφράσσει τους πόρους των αδένων με συνέπεια την προοδευτική καταστροφή του ιστού των οργάνων (ίνωση) και την τελική ανεπάρκεια τους. Για παράδειγμα, στους πνεύμονες η βλέννη αποφράσσει τους αεραγωγούς με συνέπεια συχνές μικροβιακές λοιμώξεις και ανοσολογικές αντιδράσεις, που οδηγούν στην έκκριση περισσότερης βλέννης, που ευνοεί με τη σειρά της την εγκατάσταση μικροβίων, δημιουργώντας έτσι ένα φαύλο κύκλο. Στο πάγκρεας παρεμποδίζεται η παραγωγή των απαραίτητων για την πέψη των τροφών ενζύμων. Στο έντερο μπορεί να δημιουργήσουν ειλεό από μηκώνιο. ^{21 , 34} Οι ιδρωτοποιοί αδένες παράγουν πολύ αλμυρό ιδρώτα, γεγονός που δημιουργεί σοβαρούς κινδύνους αφυδάτωσης.¹⁷

Ο νεογνικός ειλεός προκαλείται στις περισσότερες περιπτώσεις από μεταλλάξεις του γονιδίου CFTR. Πρόσφατα ενοχοποιήθηκε το αλληλόμορφο GUCY2C ως ένας πιθανός υποψήφιος της τροποποίησης του φαινοτύπου του ειλεού από μηκώνιο στον πληθυσμό των Βεδουίνων. ³⁴ Στα νεογνά, εκεί όπου υπάρχουν φαινοτυπικά χαρακτηριστικά της νόσου, παρέχεται έλεγχος CF επειδή η έγκαιρη διάγνωση επιτρέπει την πρόσβαση σε εξειδικευμένη ιατρική περίθαλψη η οποία βελτιώνει το προσδόκιμο επιβίωσης. ³⁵