Περιγραφή και ορισμός

Η τρισωμία 21 (σύνδρομο Down), είναι χρωμοσωμική ανωμαλία στην οποία το έμβρυο έχει ένα επιπλέον χρωμόσωμα στην θέση 21, δηλαδή έχει τρία έτσι ώστε ο συνολικός αριθμός των χρωμοσωμάτων να είναι 47 αντί 46. Το επιπλέον χρωμόσωμα είναι το αποτέλεσμα ενός λάθους στον διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων, που συντελείται είτε κατά την δημιουργία του ωαρίου ή του σπερματοζωαρίου είτε μετά την γονιμοποίηση κατά τις πρώτες κυτταρικές διαιρέσεις.

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η τρισωμία 21 ή σύνδρομο Down είναι η πιο κοινή χρωμοσωμική ανωμαλία συμβατή με την ζωή και εμφανίζει μία επίπτωση της τάξης 1:700 γεννήσεις ζώντων νεογνών. Όπως άλλες τρισωμίες, η επίπτωση της τρισωμίας 21 αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας της μητέρας και μειώνεται με την ηλικία της κύησης. Η επίπτωση της τρισωμίας 21 είναι μεγαλύτερη στο 2ο τρίμηνο από ότι στον τοκετό, επειδή ποσοστό 25% των πασχόντων εμβρύων θα αποβληθούν τελικά κατά την διάρκεια της κύησης. Τα έμβρυα με τρισωμία 21 ή σύνδρομο Down συσχετίζονται με βαριά νοητική υστέρηση η οποία κυμαίνεται από ελαφριά έως βαριά, χωρίς ωστόσο να μπορεί να προβλεφθεί η βαρύτητά της προγεννητικά. Ποσοστό 33% των νεογνών με τρισωμία 21 ή σύνδρομο Down, παρουσιάζουν σοβαρές καρδιακές ανωμαλίες και 1 στα 5 θα καταλήξει τον πρώτο χρόνο της ζωής του λόγω της καρδιοπάθειας. Επίσης ένα ποσοστό 15% των νεογνών με τρισωμία 21 ή σύνδρομο Down έχουν ανωμαλίες του γαστρεντερικού συστήματος κυρίως ατρησία δωδεκαδακτύλου οι οποία διορθώνεται χειρουργικά.

Η σχέση της με την αυχενική διαφάνεια

Το 1866 ο Langdon Down παρατήρησε ότι το δέρμα των ατόμων με τρισωμία 21 ήταν πολύ μεγάλο για το σώμα τους, η μύτη τους μικρή και το πρόσωπο επίπεδο. Εκατό χρόνια μετά, οι ιστοί πίσω από την σπονδυλική στήλη στον αυχένα του εμβρύου απεικονίστηκαν, και τελικά μετρήθηκαν με το υπερηχογράφημα στις 11 έως 14 εβδομάδες της κύησης. Το αυξημένο πάχος στον αυχένα των εμβρύων βρέθηκε να έχει σημαντική προγνωστική αξία στην έγκαιρη ανίχνευση της τρισωμίας 21 ή σύνδρομο Down. Αυτό επιβεβαιώθηκε από τις αρχές ακόμη της δεκαετίας του 1990, όταν αρκετές μελέτες κατέδειξαν την πιθανή συσχέτιση μεταξύ αυξημένης αυχενικής διαφάνειας και ανευπλοειδίας στο πρώτο τρίμηνο. Σε μια πολυκεντρική μελέτη που συμπεριελάμβανε 4 γενικά νοσοκομεία στην Αγγλία, και το Harris Birthright Center έγινε, προληπτικά μέτρηση του πάχους της αυχενικής διαφάνειας στις 10 έως 14 εβδομάδες της κύησης, σε 20.804 εγκυμοσύνες στις οποίες βρέθηκαν 104 εγκυμοσύνες με χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Η μελέτη αυτή θεμελίωσε τα εξής:

1. Στις φυσιολογικές κυήσεις η αυχενική διαφάνεια αυξάνεται με την ηλικία εγκυμοσύνης.
2. Στα έμβρυα με χρωμοσωμικές ανωμαλίες η αυχενική διαφάνεια βρίσκεται αυξημένη.
3. Ο κίνδυνος τρισωμίας μπορεί να υπολογιστεί πολλαπλασιάζοντας τον a priori κίνδυνο που προκύπτει από την ηλικία της μητέρας, με έναν κίνδυνο πιθανοτήτων που και αυτός με την σειρά του εξαρτάται σε πιο βαθμό διαφέρει η μέτρηση από την φυσιολογική ενδιάμεση τιμή για την αντίστοιχη ηλικία της κύησης.

Το 1876 οι Frazer και Mitchell παρατήρησαν ότι υπήρχε συσχέτιση μεταξύ ηλικίας εγκύου και κινδύνου για γέννηση παιδιών με τρισωμία 21. Αυτή η παρατήρηση οδήγησε στην ανάγκη δημιουργίας ενός προϋπάρχοντα στατιστικού κινδύνου, πάνω στον οποίο στηρίχτηκαν όλες οι μέθοδοι ανίχνευσης πληθυσμών για χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Έτσι κάθε υποψήφια μητέρα ανάλογα με την ηλικία και το προϋπάρχον ιστορικό της για ανευπλοειδία, διατρέχει έναν "εκ των προτέρων κίνδυνο" (a priori). Αυτός ο αρχικός κίνδυνος τροποποιείται ανάλογα με την μέτρηση του πάχους της αυχενικής διαφάνειας και ουσιαστικά επαναπροσδιορίζει τον αναμενόμενο κίνδυνο. Ο χαρακτηρισμός μιας μέτρησης ως "καλός ή κακός", στερείται ουσίας, διότι είναι άμεσα αντιληπτό πως αυξημένη μέτρηση πάνω από την 95η % θέση ανάπτυξης, για την αντίστοιχη ηλικία κύησης, θα προσδιορίσει διαφορετικό κίνδυνο για μια έγκυο 20, από μία άλλη 35 ετών, επειδή ο προυπάρχοντας κίνδυνος (a priori) αυτών των γυναικών είναι διαφορετικός.

Η σχέση της με το ρινικό οστό

Τα έμβρυα με τρισωμία 21 (σύνδρομο Down) έχουν υποπλασία του ρινικού οστού στο πρώτο και δεύτερο τρίμηνο της κύησης. Ο Cicero έδειξε πρώτος ότι η απουσία οστέωσης του ρινικού οστού σε έμβρυα 11 έως 14 εβδομάδων θα μπορούσε να αναγνωρίσει το 73% πασχόντων εμβρύων με τρισωμία 21 (σύνδρομο Down) για ένα ποσοστό 0,5% ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων (Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K: Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet 358: 1665-1667, 2001). Στο δεύτερο τρίμηνο η απουσία ή και το βραχύ μήκος του οστού αποτελούν κριτήρια ελέγχου πιθανοφάνειας για το ρινικό οστό στον υπολογισμό του αναμενόμενου κίνδυνου για την τρισωμία 21 (Cicero S, Sonek J, McKenna D, Croom C, Johnson L, Nicolaides K: Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at 15-22 weeks' gestation: Ultrasound Obstet Gynecol 21:15-18, 2003).

Η σχέση της με το doppler του φλεβώδους πόρου

Η μελέτη της ροής αίματος στο φλεβώδη πόρο έχει χρησιμοποιηθεί ως συμπληρωματική μέθοδος για την ανίχνευση τρισωμίας 21. Φυσιολογικά η ροή αίματος στον φλεβώδη πόρο παρουσιάζει τρία θετικά κύματα, ενώ σε περιπτώσεις συγγενών καρδιοπαθειών και χρωμοσωμικών ανωμαλιών μπορεί αν παρουσιάζεται ανάστροφη ροή (αρνητικό κύμα) στην φάση της συστολής των κόλπων (κύμα α). Παθολογική ροή στον φλεβώδη πόρο ανιχνεύεται στο 3-21% των φυσιολογικών εμβρύων και στο 59-93% των χρωμοσωμικά ανώμαλων εμβρύων. Στην μελέτη των Falcon et al, στην οποία εξετάστηκαν 1557 κυήσεις υψηλού κινδύνου, παλινδρόμηση στην τριγλώχινα βαλβίδα βρέθηκε στο 4% των ευκαρυωτικών εμβρύων και στο 68% των εμβρύων με τρισωμία 21.

Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας

Πολλές από τις πιο συχνές ανατομικές ανωμαλίες που παρατηρούνται στα έμβρυα με τρισωμία 21 μπορούν να ανιχνευτούν με το υπερηχογράφημα λόγω της βαρύτητας των ανωμαλιών και του πλήθους των συστημάτων των οργάνων που εμπλέκονται. Μεταξύ αυτών είναι οι ακόλουθες:

Κεντρικό νευρικό σύστημα

βραχυκεφαλία

κοιλιομεγαλία

αυξημένο πάχος αυχενικής πτυχής

Πρόσωπο

υποπλασία ρινικού οστού

επίπεδα προσωπεία

μικροωτία

Κοιλιά

ατρησία του δωδεκαδακτύλου

υπερηχογενές έντερο

πυελεκτασία

Καρδιά

μεσοκοιλιακά ελλείμματα

ηχογενείς ενδοκαρδιακές εστίες

τετραλογία Fallot

κολποκοιλιακός πόρος

Άκρα

κλινοδακτυλία με υποπλασία μέσης φάλαγγας του 5ου δακτύλου

βραχύ μηριαίο

βραχύ βραχιόνιο

ευρεία λαγόνια γωνία

άκρο πόδι τύπου σανταλιού (sandal foot)

Άλλες

υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR)

υδράμνιο

αυξημένο πάχος αυχενικής διαφάνειας

Περιστασιακά ευρήματα

ύδρωπας

Υπερηχογραφική διάγνωση

Η τρισωμία 21 χαρακτηρίζεται από πάχυνση της αυχενικής πτυχής, βραχέα μακρά οστά, ανώμαλο ρινικό οστό, καρδιακά ελλείμματα και άλλες ανωμαλίες. Ωστόσο, είκοσι πέντε τοις εκατό (25%) των εμβρύων με σύνδρομο Down δεν παρουσιάζουν καμία υπερηχογραφική ανωμαλία ή κάποιο αναγνωρίσημο δείκτη τρισωμίας και ως εκ τούτου δύναται να διαφύγουν της διάγνωσης.

1ο τρίμηνο

Η προγεννητική διάγνωση είναι εφικτή από το 1ο τρίμηνο της κύησης και βασίζεται στο αυξημένο πάχος της αυχενικής διαφάνειας. Ο καθηγητής Kypros Nikolaides διηύθυνε μια ερευνητική πρωτοβουλία ορόσημο στην ανίχνευση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών, δηλαδή του συνδρόμου Down, χρησιμοποιώντας μετρήσεις της αυχενικής διαφάνειας, οριζόμενες ως πολλαπλάσια της μέσης τιμής για το κεφαλουραίο μήκος. Σαν μέση τιμή αυχενικής διαφάνειας στις 12 εβδομάδες, ορίστηκαν τα 2,5mm. Οι μέθοδοι του καθηγητή Nikolaides οδήγησαν στην ανίχνευση έως 77% των τρισωμικών εμβρύων, με ποσοστό ψευδώς θετικών διαγνώσεων της τάξης του 5% μεταξύ των φυσιολογικών εμβρύων.

Οι ορολογικοί δείκτες (ελεύθερη β-hCG και PAPP-A) προστέθηκαν στην αυχενική διαφάνεια και την ηλικία της μητέρας σε διάφορες μελέτες από την Αγγλία και της Η.Π.Α, με αποτέλεσμα την αύξηση της ευαισθησίας στο 78% έως 89% για ένα σταθερό ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων 5% μεταξύ των φυσιολογικών εμβρύων (Benacerraf B, Bromley B, Shipp T: Υπερηχογραφία Εμβρυϊκών Συνδρόμων, Εκδόσεις Utopia 2009, 510). Διαφορετικοί συνδυασμοί υπερηχογραφίας και βιοχημικών δεικτών πρώτου και δεύτερου τριμήνου μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να υπολογίσουν τον στατιστικό κίνδυνο τρισωμίας 21, ενός οποιουδήποτε ασθενούς. Αν και η ευαισθησία ανίχνευσης της τρισωμίας 21 με την δοκιμασία πρώτου τριμήνου φαίνεται να υπερτερεί αυτής του δεύτερου τριμήνου, δεν πρέπει να παραβλέπεται και να λαμβάνεται υπόψη το γεγονός, της αυτόματης απώλειας εμβρύων μεταξύ πρώτου και δεύτερου τριμήνου.

2ο τρίμηνο

Το οίδημα των μαλακών μορίων στο πίσω μέρος του λαιμού (αυξημένο πάχος αυχενικής πτυχής) είναι ο περισσότερο ευαίσθητος και ειδικός μονήρης δείκτης για την αναγνώριση της τρισωμίας 21 (σύνδρομο Down) στο δεύτερο τρίμηνο. Η παρουσία αυξημένου πάχους αυχενικής πτυχής (ΑΠ) ≥ 6 mm έχει επιτρέψει την ανίχνευση του συνδρόμου Down σε ποσοστό 40% έως 70% των πασχόντων εμβρύων, για ένα ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων ≤ 1%. Ωστόσο, το πάχος της αυχενικής πτυχής τείνει να υποχωρεί με την πάροδο του χρόνου, οπότε μπορεί να τόσο ευαίσθητος δείκτης στο τέλος του 2ου τριμήνου, από όσο στο 1ο τρίμηνο ή στην αρχή του 2ου τρίμηνου. Το πλεονέκτημα της χρησιμοποίησης πληθυσμιακού ελέγχου στο μέσον του 2ου τριμήνου ενυπάρχει στην άνεση εντοπισμού επιπλέον χαρακτηριστικών τρισωμίας 21 (σύνδρομο Down), συμπεριλαμβανομένων μειζόνων κατασκευαστικών ατελειών (κοιλιομεγαλία, καρδιακά ελλείμματα), καθώς και υπερηχογραφικούς δείκτες (βραχυκεφαλία, αυξημένη αυχενική πτυχή, βραχέα μακρά οστά, υπερηχογενές έντερο, πυελεκτασία, υπερηχογενής ενδοκαρδιακή εστία).

Ευαισθησία & ποσοστά ψευδώς θετικών ευρημάτων υπερηχογραφικών δεικτών 2ου τριμήνου για την τρισωμία 21, με τον δείκτη βαθμολόγησης προς τα υπερηχογραφικά ευρήματα να έχει ορισθεί αυθαίρετα.

Ο συνδυασμός δεικτών πιθανολογήθηκε ως η πιο αποδεκτή μέθοδος ανίχνευσης εμβρύων με τρισωμία 21 (σύνδρομο Down), λόγω της αυξημένης ευαισθησίας και ειδικότητας από οποιονδήποτε μονήρη δείκτη. Ο Nyberg εφάρμοσε τη μέθοδο υπολογισμού της αναλογίας πιθανοτήτων (likelihood ratios) για κάθε δείκτη χωριστά, οι οποίες θα μπορούσαν, κατόπιν να χρησιμοποιηθούν για να τροποποιήσουν τον αρχικό (a priori) κίνδυνο της εγκύου για την τρισωμία 21 (σύνδρομο Down), βάση μητρικής ηλικίας και ορολογικού ελέγχου (Nyberg DA, Souter VL, EL-Bastawissi A, Young S, Luthhardt F, Luthy DA: Isolated sonographic markers for detection of fetal Down syndrome in the second trimester of pregnancy. J Ultrasound Med 10:1053-1063, 2001). Όταν χρησιμοποιήθηκαν ακόμη και δύο ελάσσονες δείκτες οδήγησαν σε αναλογίες πιθανοτήτων 6,2 και 80 όταν χρησιμοποιήθηκαν 3 δείκτες. Όπως διαφαίνεται από τον παρακάτω πίνακα η απουσία οποιουδήποτε δείκτη στο γενετικό υπερηχογράφημα μειώνει κατά 80% τον κίνδυνο πάσχοντος εμβρύου από τρισωμία 21 (σύνδρομο Down).

Ευαισθησία & ειδικότητα μεμονωμένων δεικτών βασισμένες σε 164 έμβρυα με τρισωμία 21 και 656 έμβρυα μάρτυρες στο 2ο τρίμηνο της κύησης.

Οι αναλογίες πιθανοτήτων από τέσσερις μελέτες που παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα καταδεικνύουν ότι η αυξημένη αυχενική πτυχή είναι ο αποτελεσματικότερος δείκτης ανίχνευσης πασχόντων εμβρύων με τρισωμία 21 (σύνδρομο Down). Αναλογίες πιθανοφάνειας (Likelihood Ratios) μεμονωμένων δεικτών σε τέσσερις μεγάλες μελέτες.

Αναλογίες πιθανοφάνειας(LikelihoodRatios) μεμονωμένων δεικτών σε τέσσερις μεγάλες μελέτες.

Ο κίνδυνος υποτροπής της τρισωμίας 21 στην ίδια οικογένεια είναι περίπου 1% όταν η ανευπλοειδία δεν σχετίζεται με αποτυχία φυσιολογικού διαχωρισμού των χρωμοσωμάτων κατά την διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης. Αν και συχνά ζητείται στις περιπτώσεις αυτές ο γονικός έλεγχος, δεν υπάρχει ένδειξη γονικής χρωμοσωμικής αξιολόγησης μετά τη γέννηση ενός παιδιού με τρισωμία 21, εκτός εάν οφείλεται σε μετάθεση. Το ιστορικό τρισωμίας 21 σε άλλα μέλη της οικογένειας δεν αυξάνει τον κίνδυνο απόκτησης παιδιού με χρωμοσωμική ανωμαλία, εκτός εάν οι γονείς είναι φορείς ισοζυγισμένων μεταθέσεων.

Στρατηγική διαχείρισης

Οι έγκυες με φυσιολογικό γενετικό υπερηχογράφημα και φυσιολογικά ευρήματα στις ορολογικές δοκιμασίες πρώτου ή δεύτερου τριμήνου πρακτικά διατρέχουν μικρό κίνδυνο να κυοφορούν έμβρυο με τρισωμία 21. Υπάρχει διάσταση απόψεων για το αν θα πρέπει να γίνεται αμνιοπαρακέντηση όταν στο γενετικό υπερηχογράφημα υπάρχει μόνο ένας ήπιος δείκτης (soft markers) χωρίς άλλη ανωμαλία. Παρ’ όλα αυτά, είναι κοινά παραδεκτό ότι η εύρεση δύο ή περισσότερων ήπιων (ελάσσων) δεικτών ή ενός ήπιου δείκτη (soft markers) σε συνδυασμό με μία σοβαρή εμβρυϊκή ανωμαλία επιβάλλει την αμνιοπαρακέντηση.

Φυσική ιστορία και έκβαση

Οι καρδιακές ανωμαλίες αποτελούν το κυριότερο αίτιο νεογνικής ή παιδικής θνησιμότητας. Τα παιδιά με τρισωμία 21 έχουν μειωμένο δείκτη νοημοσύνης, μειωμένο μυϊκό τόνο καθώς και αναπτυξιακή υστέρηση. Σε ορισμένα από αυτά τα παιδιά μπορεί να απαιτηθεί χειρουργική αποκατάσταση των καρδιακών τους ανωμαλιών ή και της περιστασιακής ατρησίας δωδεκαδακτύλου.