• Slider4
  • Slider5
  • Slider 9

Περιεμμηνόπαυση

Περιγραφή και ορισμός

Περιεμμηνόπαυση ή μεταβατική εμμηνόπαυση είναι η χρονική περίοδος κατά την οποία οι γυναίκες μεταβαίνουν από την αναπαραγωγή στην εμμηνόπαυση που σηματοδοτείται με το οριστικό σταμάτημα της περιόδου. 1

Διάρκεια

Η μέση διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης εκτιμάται μεταξύ 4 και 11 ετών από το έτος που εμφανίστηκε ο τελευταίος κύκλος της περιόδου. 2 , 3 Τα συμπτώματα της περιεμμηνόπαυσης εμφανίζονται κάποια στιγμή στην ηλικία των 40 ή ακόμη και από την ηλικία των 50 ετών. 4 Ωστόσο, επιδημιολογικές μελέτες επιβεβαιώνουν ότι ένα ποσοστό 10% των γυναικών ηλικίας 30 ετών θα μπορούσε να βρίσκεται κοντά στην περιεμμηνόπαυση. 5

Παθοφυσιολογία

Η περιεμμηνόπαυση είναι η ασαφής χρονική περίοδος της γυναίκας άνω των 40 ετών από την στιγμή της εμφάνισης των πρώτων αλλαγών στον καταμήνιο κύκλο της μέχρι την οριστική παύση της εμμήνου ρύσεως. 6 Οι πρώτες ενδοκρινολογικές διαταραχές του άξονα υπόφυση-ωοθήκη εμφανίζονται στην ηλικία των 40 ετών περίπου καθώς η εκλεκτική αύξηση των επιπέδων της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) συμβαίνει την ίδια περίπου χρονικά στιγμή με την έντονη επιτάχυνση της απώλειας των αρχέγονων ωοθυλακίων της ωοθήκης. 7  Η λειτουργία των αρχέγονων ωοθυλακίων αρχίζει στην εμβρυϊκή ωοθήκη κατά τη διάρκεια της 20ής εβδομάδας της κύησης και συνεχίζεται μέχρι και μετά την εμμηνόπαυση. 8

Στην περιεμμηνόπαυση λαμβάνει χώρα η διαλείπουσα ωορρηξία καθώς και η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία. Επομένως, τα επίπεδα της προγεστερόνης είναι χαμηλά αφού δεν δημιουργείται ωχρό σωμάτιο. Ωστόσο, οι ωοθήκες παράγουν ακόμη οιστρογόνα γεγονός που επιτρέπει τον συνεχή πολλαπλασιασμό του ενδομητρίου. Το παχύ ενδομήτριο αυξάνεται πολύ με την παροχή αίματος, υφίσταται εστιακή νέκρωση και ξεκινά η απόπτωσή του. Η απόπτωση δεν είναι ομοιόμορφη, η αιμορραγία τείνει να είναι ακανόνιστη, παρατεταμένη και βαριά. Η χρόνια ενδογενής διέγερση του ενδομητρίου με οιστρογόνα, χωρίς την ύπαρξη της αντιρροπιστικής δράσης της προγεστερόνης, μπορεί να οδηγήσει σε υπερπλασία και καρκίνο του ενδομητρίου. 9

Η ηλικία είναι ένας αρκετά καλός δείκτης πρόβλεψης της ωοθηκικής λειτουργίας το διάστημα της περιεμμηνόπαυσης και την περίοδο της μετάβασης στην εμμηνόπαυση. Οι παραδοσιακές μέθοδοι σταδιοποίησης της περιεμμηνόπαυσης παρείχαν κατηγοριοποιημένους προσδιορισμούς της αναπαραγωγικής ηλικίας (προ-, περι-, και μετεμμηνόπαυση) έχοντας ως βάση δείκτες όπως π.χ. ορμόνες που μπορεί να ήταν αναξιόπιστοι ή να μην είχαν μεταβληθεί μέχρι να επηρεαστεί σοβαρά η ωοθηκική λειτουργία.

Η απόκριση του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση στους μηχανισμούς ανάδρασης των οιστρογόνων (positive or negative feedback) σε γυναίκες μεγαλύτερης αναπαραγωγικής ηλικίας έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση της εμμηνόπαυσης. 10 Τα μέσα επίπεδα της FSH αυξάνονται δύο χρόνια πριν το διάστημα της τελευταίας έμμηνης ρήσης (FMP) ενώ η σημαντική αύξηση των επιπέδων της FSH εμφανίζεται σχετικά αργά, δύο χρόνια μετά την εγκατάσταση της εμμηνόπαυσης. 11 Στο αρχικό στάδιο της περιεμμηνόπαυσης, τα επίπεδα της οιστραδιόλης (E2) παραμένουν φυσιολογικά ή και αυξημένα λόγω της αυξημένης δράσης της αρωματάσης, τα επίπεδα της προγεστερόνης (PRG) μειώνονται και μπορεί να εμφανιστούν περιστασιακά αυτόματες ωορρηξίες. Σε ένα μεταγενέστερο στάδιο, αυξάνονται οι μη τακτικοί ή ακανόνιστοι κύκλοι ενώ το ορμονικό προφίλ αποκαλύπτει διακύμανση των επιπέδων της FSH, της ινχιμπίνης ή ανασταλτίνης Β, της οιστραδιόλης και των επιπέδων της anti-Mullerian ορμόνης (AMH). Η AMH αποτελεί τον ακριβέστερο δείκτη γήρανσης των ωοθηκών κατά το διάστημα αυτής της περιόδου σύμφωνα με κάποιες μελέτες. 12 - 14  Επίπεδα AMH < 0,92ng/ml συνδέονταν με την έλευση της εμμηνόπαυσης εντός διαστήματος 3-5 ετών. 15 , 16  Επίσης, η ΑΜΗ θεωρείται καταλληλότερη ως εξέταση μαζικού ελέγχου σε πρωτόκολλα IVF (ΑΜΗ ≤1,26 ng/ml) και μπορεί να αντικαταστήσει την FSH η οποία παρουσιάζει ενδιαφέρον μόνο κατά την περιεμμηνόπαυση. 17

Ιστοπαθολογία

Οι ιστολογικές μεταβολές στο περιεμμηνοπαυσιακό ενδομήτριο μπορούν να ταξινομηθούν: α) ως μη πολλαπλασιαστικές βλάβες (ατροφικό, αδρανές, εκκριτικό, φλεγμονώδες, μεταπλαστικό), β) ως πολλαπλασιαστικές καλοήθεις αλλοιώσεις (πολύποδες, υπερπλασία στρώματος) και γ) ως κακοήθεις, διηθητικός καρκίνος ενδομητρίου. 18 Η υπερπλασία και ο καρκίνος του ενδομητρίου είναι πιο συχνά σε γυναίκες περιεμμηνοπαυσιακής και μετεμμηνοπαυσιακής ηλικίας. 19 , 20 Μια λιγότερο συχνή παθολογική διάγνωση είναι η ενδομητρίτιδα η οποία παρατηρείται στο 7,9-18% των περιπτώσεων. Πολλαπλοί μικρο-πολύποδες μεγέθους ≤ 1mm σε συνδυασμό με τα κλινικά συμπτώματα, το στρωματικό οίδημα και την τοπική υπεραιμία του μικρο-πολύποδα συνθέτουν μια περίπτωση χρόνιας ενδομητρίτιδας. 21 , 22 Η ενδομητρίτιδα ευθύνεται για το 5-15% της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας. 23

Αιτιοπαθολογία

Τα αίτια της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας (AUB) σε μη έγκυες γυναίκες περιεμμηνοπαυσιακής ηλικίας τυποποιήθηκαν από την Διεθνή Ομοσπονδία Γυναικολόγων Μαιευτήρων (FIGO) σε ένα νέο σύστημα ταξινόμησης (PALM-COEIN). 24 , 25 Η ομάδα PALM περιλαμβάνει πέντε δομικές οντότητες (πολύποδα, αδενομύωση, ινομύωμα, κακοήθεια και υπερπλασία) οι οποίες μπορούν να διαγνωσθούν με διαγνωστικές απεικονιστικές τεχνικές ή και ιστοπαθολογία. Η ομάδα COEIN περιλαμβάνει μη δομικές οντότητες (διαταραχές πηκτικότητας, δυσλειτουργία ωορρηξίας, δυσλειτουργία ενδομητρίου, ιατρογενής και αταξινόμητη) οι οποίες δεν διαγιγνώσκονται με απεικονιστικές τεχνικές ή και ιστοπαθολογία. 26

Η πιο συχνή ηλικιακή ομάδα με AUB ήταν 41-50 έτη (33,5%) και το πιο κοινό ιστοπαθολογικό πρότυπο σε αυτούς τους ασθενείς ήταν το φυσιολογικό ενδομήτριο (28,4%). Η συνηθέστερη παθολογία ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα ήταν διαταραγμένο παραγωγικό ενδομήτριο (20,5%). Άλλες αιτίες που εντοπίστηκαν ήταν καλοήθεις ενδομήτριοι πολύποδες (11,2%), υπερπλασίες ενδομητρίου (6,1%), καρκινώματα (4,4%) και χρόνια ενδομητρίτιδα (4,2%). 27 Τα λειομυώματα ή ινομυώματα της μήτρας είναι καλοήθεις όγκοι των λείων μυϊκών ινών με εξαιρετικά χαμηλό κακοήθες δυναμικό. 28 Η επίπτωση των ινομυωμάτων αυξάνει με την μικρή ηλικία εμμηναρχής έως την περιεμμηνόπαυση, ενώ στην εμμηνόπαυση φθίνει. Ανεξάρτητα από τον γενικά καλοήθη νεοπλαστικό χαρακτήρα τους, τα ινομυώματα είναι υπεύθυνα για σημαντική νοσηρότητα σε μεγάλο ποσοστό γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. 29 , 30

Συμπτωματολογία

A. Φυσικά συμπτώματα

Στις περισσότερες γυναίκες παρατηρούνται αγγειοκινητικά συμπτώματα (VMS) του τύπου εξάψεις και νυχτερινές εφιδρώσεις. 31 , 32 Τα πιο ενοχλητικά συμπτώματα του προεμμηνορροϊκού συνδρόμου (τάση μαστού, ημικρανία, κεφαλαλγία, άγχος, έλλειψη συγκέντρωσης και ευερεθιστότητα) μπορούν να αυξηθούν σε σοβαρότητα και διάρκεια. 33 , 34  Η προϋπάρχουσα ημικρανία μπορεί να παραμείνει αμετάβλητη, να βελτιωθεί ή και να επιδεινωθεί. 35 , 36

Οι γυναίκες στην περιεμμηνόπαυση μπορεί να εμφανίσουν ταχεία απώλεια οστικής μάζας η οποία συμβάλλει στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης και έχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων (CVD). 37 - 39 Επίσης, έχει αποδειχθεί η συσχέτιση μεταξύ αγγειοκινητικών συμπτωμάτων (VMS) και μεταβολικού συνδρόμου (διαβήτης τύπου 2 και αντίσταση στην ινσουλίνη). 40 Θα πρέπει επίσης να τονισθεί ότι το υπερβολικό βάρος/παχυσαρκία, αλλά και η ισχνή σωματική μάζα συμβάλλουν σημαντικά στην μείωση της οστικής πυκνότητας του μηριαίου οστού κατά το διάστημα της περιεμμηνόπαυσης. 41 , 42

Τα συμπτώματα της ουρογεννητικής οδού σχετίζονται με τη μείωση των οιστρογόνων και των άλλων στεροειδών ορμονών του φύλου και συνεπάγονται μεταβολές στα μεγάλα ή τα μικρά χείλη, την κλειτορίδα, την είσοδο του κόλπου και τον κόλπο, την ουρήθρα και την ουροδόχο κύστη. Οι ασθενείς παρατηρούν: κολπική ξηρότητα, έλλειψη λίπανσης, δυσφορία ή πόνο κατά την σεξουαλική επαφή, έπειξη προς ούρηση, δυσουρία και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος. 43 , 44

B. Ανώμαλη αιμορραγία της μήτρας

Ορολογία και ορισμοί

Παγκοσμίως υπήρξε μια σύγχυση στη χρήση του ορισμού και της ορολογίας στην Αγγλική γλώσσα γύρω από το σύμπτωμα της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας (AUB). Αυτό, οδηγούσε όλο και περισσότερο σε μεγαλύτερες δυσκολίες στη δημιουργία πολυεθνικών κλινικών ερευνών αλλά και στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων από μελέτες που πραγματοποιούνταν σε μεμονωμένα κέντρα. Μετά από εκτεταμένες διαβουλεύσεις με συναφείς διεθνείς και εθνικούς οργανισμούς υπήρξε σχεδόν καθολική συναίνεση στην ομάδα εμπειρογνωμόνων (35 έμπειροι κλινικοί γιατροί και επιστήμονες από όλο τον κόσμο) οι οποίοι συμφώνησαν ότι οι κλασικοί όροι μηνορραγία, μητρορραγία, μηνομητρορραγία και δυσλειτουργική μητρορραγία της μήτρας πρέπει να εγκαταλειφθούν επειδή προκαλούν σύγχυση. Η σύγχυση στην ομάδα προερχόταν από το γεγονός ότι κάποιοι αντιλαμβάνονταν αυτούς τους όρους ως σύμπτωμα, ενώ κάποιοι άλλοι ως διάγνωση ή περιγραφικό όρο. Η μεγαλύτερη διαφωνία αφορούσε την έννοια της δυσλειτουργικής αιμορραγίας της μήτρας (DUB). Το 59% θεωρούσε ότι ήταν ένας διαγνωστικός όρος, το 33% θεώρησε ότι θα μπορούσε να είναι διάγνωση ή περιγραφικός όρος, ενώ το υπόλοιπο 8% το θεώρησε ως σημάδι ή σύμπτωμα αλλά όχι διάγνωση. 45 - 48

Ένα δεύτερο επίτευγμα της ομάδας μελέτης των εμπειρογνωμόνων ήταν να ξεκινήσει η ανάπτυξη ενός πλαισίου για την περιγραφή των ορίων της φυσιολογικής αιμορραγίας του καταμήνιου ή εμμηνορροϊκού κύκλου. Συμφωνήθηκε να χρησιμοποιηθούν τέσσερις βασικοί παράμετροι στον χαρακτηρισμό της φυσιολογικής και της μη φυσιολογικής αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένης της συχνότητας των κύκλων, της κανονικότητας της εμμήνου ρύσεως, της διάρκειας ροής και τον όγκο της μηνιαίας απώλειας αίματος. Ένα φυσιολογικό εύρος για κάθε παράμετρο καθορίστηκε με βάση προηγούμενες μελέτες. Αν και οι τρεις πρώτοι βασικοί όροι μπορούν να μετρηθούν με ακρίβεια, ωστόσο οι συγγραφείς σημειώνουν ότι η ποσότητα της απώλειας του αίματος που γίνεται αντιληπτή από οποιαδήποτε γυναίκα είναι εξαιρετικά υποκειμενική. 49 Οι όροι που συνήθως συνδέονται με την αιμορραγία λόγω ανωορρηξίας συμπεριλαμβάνουν την αμηνόρροια (απουσία περιόδων για περισσότερους από τρεις κύκλους), την ολιγομηνόρροια (εμμηνόρροια που εμφανίζεται σε διαστήματα μεγαλύτερα των 35 ημερών), την μητρορραγία (εμμηνόρροια σε ακανόνιστα διαστήματα με υπερβολική αιμορραγία και με διάρκεια άνω των επτά ημερών). Η μηνορραγία είναι ο όρος που συνδέει την ωορρηξία με την AUB (αιμορραγία σε τακτά χρονικά διαστήματα κάθε 24 έως 35 ημέρες, αλλά με υπερβολικό όγκο ή διάρκεια μεγαλύτερη των επτά ημερών). 50

Ταξινόμηση

Ο φυσιολογικός εμμηνορροϊκός κύκλος ξεκινά όταν η υποφυσιακή ορμόνη FSH διεγείρει τα ωοθυλάκια στις ωοθήκες για τον σχηματισμό του κυρίαρχου ωοθυλακίου και την παραγωγή οιστρογόνων. Τα οιστρογόνα διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του ενδομητρίου. Στην συνέχεια, μια αύξηση της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) προκαλεί ωορρηξία. Tο προκύπτον ωχρό σωμάτιο παράγει προγεστερόνη, προκαλώντας ένα εκκριτικό ενδομήτριο. Σε περίπτωση απουσίας εγκυμοσύνης, τα επίπεδα οιστρογόνου και προγεστερόνης μειώνονται και η αιμορραγία λόγω της απόσυρσης των στεροειδών ορμονών εμφανίζεται 13 - 15 ημέρες μετά την ωοθυλακιορρηξία. 51 Διαταραχή της φυσιολογίας, ανατομικές μεταβολές στο ενδομήτριο ή καρκίνος του ενδομητρίου μπορεί να οδηγήσουν σε μη φυσιολογική αιμορραγία της μήτρας.

Κλινικά, το μοντέλο της αιμορραγίας με βάση τον αλγόριθμο της διαχείρισης ταξινομήθηκε σε 4 τύπους: α) ακανόνιστη (μη τακτική) αιμορραγία, β) βαριά αλλά τακτική αιμορραγία (μηνορραγία), γ) οξεία (σοβαρή) αιμορραγία και δ) ανώμαλη αιμορραγία που σχετίζεται με αντισυλληπτική μέθοδο. Ακανόνιστη (μη τακτική) ή υπερβολικά βαριά εμμηνορρυσία εμφανίζεται σε ποσοστό έως 14% των γυναικών. 52 , 53

α) Η ακανόνιστη αιμορραγία είναι μια ετερογενής κατηγορία που περιλαμβάνει την μηνορραγία, την μηνομητρορραγία, την ολιγομηνόρροια και την παρατεταμένη αιμορραγία που μπορεί να διαρκέσει εβδομάδες ή μήνες ενώ το πρότυπο αιμορραγίας είναι ασύμμετρο β) Η μηνορραγία θεωρείται βαριά όταν η ολική απώλεια αίματος είναι > 80ml ανά εμμηνορρυσία. Ο υποκειμενικός αυτός τρόπος εκτίμησης της εμμηνορρυσίας έχει περιορισμένη κλινική χρησιμότητα επειδή οι περισσότερες γυναίκες δεν είναι σε θέση να μετρήσουν την απώλεια αίματος. 54 - 57 Για τη διάκριση μεταξύ μηνορραγίας και φυσιολογικής απώλειας αίματος προτάθηκε μια ημιποσοτική μέθοδος πολύ εύκολη στη χρήση που βασίζεται στην τεχνική της οπτικής αξιολόγησης της εμμηνορρυσίας από τις ίδιες τις γυναίκες. Ως υπερβολική αιμορραγία (μηνορραγία) ορίζεται η ανάγκη αλλαγής ταμπόν ή σερβιετών κάθε μία έως δύο ώρες, η απώλεια θρόμβων αίματος μεγαλύτερων από 1 ίντσα (2,54 cm) και η εμφάνιση αναιμίας (αιμοσφαιρίνη μικρότερη από 12,0 g/dL). 58 - 60 Η βαριά μηνορραγία αποτελεί σημαντική αιτία αναιμίας στις γυναίκες κατά την περιεμμηνόπαυση. Γενικά, η βαριά μηνορραγία μπορεί να οφείλεται σε διαταραχές ωορρηξίας, σε πρωτοπαθείς διαταραχές του ενδομητρίου, σε καλοήθεις παθήσεις όπως ινομυώματα, αδενομύωση, ενδομητρίωση ή σε κακοήθεια των γεννητικών οργάνων 61 , 62 γ) Η σοβαρή αιμορραγία της μήτρας (από την εμμηναρχή ως την εμμηνόπαυση σε μη έγκυο ασθενή) εμφανίζεται συνήθως σε μία από τις τρεις κάτωθι περιπτώσεις: στην έφηβο με διαταραχές της πηκτικότητας του αίματος (συνήθως η νόσος von Willebrand), στον ενήλικα με υποβλεννογόνια ινομυώματα ή ως αποτέλεσμα αντιπηκτικής αγωγής 63 δ) Η ανώμαλη αιμορραγία που σχετίζεται με κάποια αντισυλληπτική μέθοδο όπως τα από του στόματος αντισυλληπτικά δισκία χαμηλής δοσολογίας, συνδυασμός γονόρροιας, χλαμυδίων με αντισυλληπτικά δισκία και συνύπαρξη ενδομητρίτιδας με ενδομήτριες συσκευές.

Γ. Ψυχολογικά συμπτώματα

Η συνολική ποιότητα της ζωής των γυναικών μπορεί να επηρεαστεί αρνητικά από διάφορα ψυχολογικά συμπτώματα κατά την περιεμμηνόπαυση: άγχος, ευερεθιστότητα, χαμηλή συγκέντρωση, κατάθλιψη, διακυμάνσεις στην διάθεση και άλλες αλλαγές που μπορεί να έχουν προσωπικές ή κοινωνικές αλληλεπιδράσεις. 64 , 65  Ωστόσο, τα ψυχολογικά συμπτώματα σχετίζονταν περισσότερο με τα τρέχοντα γεγονότα και τις δυσκολίες της ενδοοικογενειακή ζωής, το εργασιακό άγχος παρά από την αλλαγή των ορμονικών επιπέδων. 66 , 67 Επιπλέον, η σχέση μεταξύ VMS και καταθλιπτικών συμπτωμάτων δεν έχει αποσαφηνιστεί επακριβώς. 68 Η περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως νέος υποτύπος κατάθλιψης με συγκεκριμένα κλινικά χαρακτηριστικά.69- 74

Διαγνωστική προσέγγιση

Α. Αιματολογικός έλεγχος

Αρχικά, θα πρέπει να αποκλειστεί η παρουσία εγκυμοσύνης με τεστ ούρων/ορού και να μετρηθεί η β-υπομονάδα ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης. 75 Ο έλεγχος της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα και ο έλεγχος των διαταραχών της πήξεως του αίματος όπως η νόσος von Willebrand 76 πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο εάν υπάρχουν ενδείξεις. Ορμονικός έλεγχος σε γυναίκες με βαριά μηνορραγία δεν συνιστάται. 77

Β. Διακολπικός υπέρηχος

Η αξία της διακολπικής υπερηχογραφίας στην ανίχνευση της γυναικολογικής νόσου έχει αποσαφηνιστεί από καιρό. 78 - 83 Το διακολπικό υπερηχογράφημα (TVS) είναι ένα εργαλείο πρώτης γραμμής στην απεικόνιση της μήτρας σε γυναίκες με ανώμαλη αιμορραγία, όμως δεν μπορεί να διακρίνει πάντα αξιόπιστα το καλοήθη πολλαπλασιαστικό ενδομήτριο, την υπερπλασία, τους πολύποδες και τον καρκίνο. 84 - 86 Στην κλινική πρακτική είναι δύσκολο να γίνει διάκριση μεταξύ αραιομηνόρροιας που παρατηρείται το διάστημα της μεταβατικής εμμηνόπαυσης και της μητρορραγίας που παρατηρείται στην οριστική εμμηνόπαυση. 87 Πάχος ενδομητρίου 5 mm σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με μητρορραγία είναι λιγότερο πιθανό να συσχετιστεί με κακοήθεις παθολογίες. 88 - 90

Το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων Γυναικολόγων εξέδωσε κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με το ρόλο της διακολπικής υπερηχογραφίας στην αξιολόγηση των γυναικών με μετεμμηνοπαυσιακή αιμορραγία. Η προσπέλαση σε αυτές τις γυναίκες μπορεί να γίνει είτε με δειγματοληψία ενδομήτριου είτε με υπερηχογραφική αξιολόγηση. Η αρχική αυτή αξιολόγηση δεν απαιτεί την εκτέλεση και των δύο δοκιμασιών μαζί. Η διαγνωστική υπερηχογραφία μπορεί να είναι χρήσιμη στην ταξινόμηση των ασθενών στους οποίους διεξήχθη δειγματοληψία ενδομητρίου, αλλά ο ιστός ήταν ανεπαρκής στην διάγνωση. Όταν το πάχος του ενδομητρίου ≤ 4 mm η πιθανότητα κακοήθειας είναι 1/917 και δεν απαιτείται βιοψία. 91 , 92 Ωστόσο, στο 5%-10% των περιπτώσεων δεν είναι εφικτή η εκτίμηση του ενδομητρίου και σε αυτούς τους ασθενείς απαιτείται πρόσθετος διαγνωστικός έλεγχος. 93 Δυστυχώς, δεν υπάρχει συναίνεση μεταξύ των ερευνητών σχετικά με το φυσιολογικό πάχος του ενδομητρίου σε περιεμμηνοπαυσιακές ασθενείς ή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. 94

Γ. Ελαστουπερηχογραφία

H ελαστο-υπερηχογραφία (SEG) είναι μια νέα απεικονιστική μέθοδος που βασίζεται στην μέτρηση της σκληρότητας των ιστών και περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1991. 95 Σήμερα, η ελαστογραφία χρησιμοποιείται ως διαγνωστική τεχνική της υπερηχογραφίας και είναι ένα πολύτιμο εργαλείο στη γυναικολογία. Μπορεί να αποσαφηνίσει τις παθολογικές οντότητες του ενδομητρίου από το φυσιολογικό ή το ατροφικό ενδομήτριο σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πάχος ενδομητρίου > των 5mm. 96 Επειδή η ελαστογραφία μπορεί να εκτιμήσει τον βαθμό σκληρότητας των ενδομήτριων μαζών οι οποίες ανιχνεύτηκαν με υπερηχογράφημα καθίσταται χρήσιμη τεχνική στην διάκριση μεταξύ πολυπόδων και υποβλεννογόνιων ινομυωμάτων. 97 Ωστόσο, η ελαστογραφία δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικό μέσο για τη διαφοροποίηση μεταξύ υπερπλασίας του ενδομητρίου και πολυπόδων ενδομητρίου. 98

Δ. Υστερουπερηχογράφημα

Το υστερουπερηχογράφημα (SIS) είναι μια απλή, σχετικά ανώδυνη τεχνική που πραγματοποιείται τοποθετώντας ένα μικρό καθετήρα στον ενδομητρικό σωλήνα εγχύοντας μικρή ποσότητα αλατούχου διαλύματος υπό υπερηχογραφική απεικόνιση. 99 Σύμφωνα με τους περισσότερους ερευνητές, το SIS είναι ακριβέστερο ως διαγνωστικό μέσο από ότι το TVS στην αξιολόγηση των ενδοκοιλοτικών ανωμαλιών της μήτρας σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ανώμαλη αιμορραγία. 100 - 103

Το SIS ήταν επίσης ακριβές στη διάγνωση των πολυπόδων και των υποβλεννογόνιων ινομυωμάτων με ευαισθησία 87,8% και 89,6% και ειδικότητα 90,7% και 95%, αντίστοιχα. 104 Στη διάγνωση των εστιακών βλαβών, είχε ευαισθησία, ειδικότητα, θετική προγνωστική αξία (PPV) και η αρνητική προγνωστική αξία (SNA) του SIS ήταν 79,6, 89,1, 89,6 και 78,8%, αντίστοιχα. 105 Μια συνδυασμένη προσέγγιση που χρησιμοποιεί τη μέτρηση πάχους ενδομητρίου από το TVS και η οποία κρατά το SIS για ασθενείς με αυξημένο πάχος ενδομητρίου (> 5mm) ή ενδομήτριο ανεπαρκώς ορατό στο TVS, είναι η βέλτιστη μέθοδος για τη μείωση του ρυθμού διαγνωστικής υστεροσκόπησης. 106 Επίσης το SIS ήταν καλύτερα ανεκτό για τους ασθενείς από την διαγνωστική υστεροσκόπηση στην διερεύνηση της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας. 107

Ε. Δειγματοληψία ενδομητρίου

Η δειγματοληψία (βιοψία) του ενδομητρίου (ES) είναι μια τεχνική που εφαρμόζεται ως επί το πλείστον στο ιατρείο και έχει αποκτήσει ευρεία αποδοχή στις Ηνωμένες Πολιτείες (ΗΠΑ). Είναι εξίσου ακριβής με την κλασική διαστολή και απόξεση (D&C) στη διάγνωση της ατυπίας του ενδομητρίου και του καρκίνου. 108 Η αξιολόγηση του ενδομητρίου με ιστολογική εξέταση πρέπει να αναζητάτε σε όλους τους ασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία καρκίνου του ενδομητρίου. Μια ποικιλία οργάνων έχει αναπτυχθεί για την βιοψία ενδομητρίου για χρήση στο γραφείο ως εναλλακτικές λύσεις στην D&C. Οι δύο συσκευές που χρησιμοποιούνται πιο συχνά είναι η βιοψία Pipelle (Unimar, CT, USA) και η βιοψία αναρρόφησης Vabra (Berkeley Medevices , Berkeley, CA, USA). Η βιοψία ενδομητρίου με ή χωρίς υστεροσκόπηση ενδείκνυται σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πάχος ενδομητρίου > των 5 mm όταν: α) δεν διαπιστωθεί παθολογία στο υπερηχογράφημα σε γυναίκες ηλικίας > των 35 ετών με υποτροπιάζουσα ανωοθυλακιορρηξία, β) σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο νεοπλασίας ενδομητρίου και γ) σε γυναίκες με υπερβολική αιμορραγία που δεν ανταποκρίνεται στην ιατρική θεραπεία. 109 Η βιοψία του ενδομητρίου είναι άμεσα διαθέσιμη, δεν απαιτεί γενική αναισθησία και έχει λιγότερες επιπλοκές από την διαστολή και την απόξεση (D&C). 110

ΣΤ. Διαγνωστική υστεροσκόπηση

Η διαγνωστική υστεροσκόπηση επιτρέπει την πλήρη απεικόνιση της ενδομητρικής κοιλότητας και του ενδοτραχήλου και βοηθά στη διάγνωση των εστιακών βλαβών που χάνονται με τη δειγματοληψία ενδομητρίου. Λεπτά και λειτουργικά υστεροσκόπια, με μέγεθος εξωτερικής διαμέτρου από 3 - 5 mm, μπορούν να χρησιμοποιηθούν εύκολα και άνετα στο γραφείο χωρίς την ανάγκη διαστολής ή τοπικής αναισθησίας του τραχήλου της μήτρας. 111 Η ταχεία μακροσκοπική εξέταση επιτρέπει την ακριβή διάγνωση της ατροφίας, της υπερπλασίας, των πολυπόδων, των ινομυωμάτων, των παρακρατηθέντων προϊόντων σύλληψης και του καρκίνου του ενδομητρίου. Οι κατευθυνόμενες βιοψίες ενδομητρίου είναι δυνατές με ορισμένα υστεροσκόπια. Η υστεροσκόπηση γραφείου διαγιγνώσκει με ακρίβεια πολλές καταστάσεις που συνδέονται με την ανώμαλη αιμορραγία. Η πιθανότητα διάγνωσης του καρκίνου του ενδομητρίου μετά από αρνητικό αποτέλεσμα υστεροσκόπησης είναι 0,4% έως 0,5%. Η βέλτιστη απεικόνιση μπορεί να επιτευχθεί, στην θυλακική φάση του κύκλου. Σε υστεροσκοπική εξέταση θα πρέπει να υποβάλλονται οι ασθενείς με επιμένουσα αιμορραγία της μήτρας και καλοήθη δειγματοληψία ενδομητρίου ή ανεπαρκή δειγματοληψία ενδομητρίου μετά από υπερηχογραφική έλεγχο. 112 Η διαγνωστική υστεροσκόπηση είναι μία ακριβής μέθοδος στην ανίχνευση των ενδομήτριων ανωμαλιών με ευαισθησία και ειδικότητα 94% και 89%, αντίστοιχα. 113

Ζ. Διαστολή και απόξεση

Η διαστολή και η απόξεση (D&C), είναι η κλασική μέθοδος της εξέτασης του ενδομητρίου. Παρότι θεωρήθηκε ως το "χρυσό πρότυπο" η D&C δεν ερευνά ολόκληρη την κοιλότητα της μήτρας. 114 Δεδομένου ότι το D&C είναι ουσιαστικά μια τυφλή διαδικασία, μπορεί να χάσει βλάβες όπως οι πολύποδες, τα υποβλεννογόνια ινομυώματα, την υπερπλασία και το καρκίνωμα. 115 Εκτιμάται ότι σε περισσότερο από το 50% των περιπτώσεων η D&C δεν αποκαλύπτει την παθολογία του ενδομητρίου. 116 , 117 Για πολλά χρόνια η D&C θεωρήθηκε λανθασμένα ως θεραπευτική και διαγνωστική διαδικασία. Ο λόγος παραδοσιακά είναι ότι μετά από οποιαδήποτε γυναικολογική διαδικασία η παρακολούθηση είναι στις 6 εβδομάδες όταν οι περισσότερες γυναίκες θα είχαν μόνο μία μετεγχειρητική περίοδο. Η αντικειμενική μέτρηση της απώλειας αίματος κατά την εμμηνορρυσία έδειξε ότι ενώ η πρώτη περίοδος μετά το D&C είναι ελαφρύτερη, οι επόμενες δεν είναι διαφορετικές. 118

H D&C απαιτεί γενική αναισθησία και σχετίζεται με χειρουργικές επιπλοκές συμπεριλαμβανομένης της διάτρησης της μήτρας στο 0,6-1,3% των περιπτώσεων, αιμορραγία στο 0,4% των περιπτώσεων, μόλυνση στο 0,3-0,5% των περιπτώσεων και τραυματισμό τραχήλου. Η εκτεταμένη απόξεση μπορεί να προκαλέσει ενδομήτριες συμφύσεις. 119 Επομένως, η D&C αντικαθίσταται ολοένα και περισσότερο από διαδικασίες εξωτερικών ασθενών που αποφεύγουν τη γενική αναισθησία και είναι λιγότερο δαπανηρές. Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η παραδοσιακή θεραπεία με D&C δεν έχει πλέον καμία θέση ούτε στη θεραπεία ούτε στη διερεύνηση της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας. Η D&C πρέπει να προσφέρεται σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου η βιοψία γραφείου ή η κατευθυνόμενη υστεροσκοπική βιοψία δεν είναι εφικτές.

Στρατηγική διαχείρισης

Ο βαθμός της μηνορραγίας της ασθενούς, ο συνδυασμένος πόνος, η επιθυμία για εγκυμοσύνη, οι ταυτόχρονες ιατρικές παθήσεις και οι παρενέργειες της θεραπείας και το επίπεδο άνεσης του γιατρού πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη λήψη απόφασης σχετικά με τη διαχείριση

I. ΜΗ ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

α) Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Η μηνορραγία που σχετίζεται με ωορρηκτικούς κύκλους μπορεί να αντιμετωπιστεί με ή χωρίς ορμονική θεραπεία. 120 , 121 Η θεραπευτική δράση των φαιναμικών ενώσεων συνίσταται στο γεγονός της αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών, μέσω της σύνδεσής τους με τους υποδοχείς της προσταγλανδίνης, οι οποίοι είναι σημαντικά αυξημένοι σε γυναίκες με μηνορραγία. 122 Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) μεφαιναμικό οξύ (mefenamic acid, ponstan forte, dolfenal) και ναπροξένη (naproxen, naprosyn) έχουν μελετηθεί πιο εκτεταμένα και είναι εξίσου αποτελεσματικά στη μείωση της μηνορραγίας. 123 , 124 Εάν η θεραπευτική αγωγή ξεκινήσει την πρώτη ημέρα του εμμηνορρυσιακού κύκλου και συνεχίσει για 5 ημέρες ή μέχρι να σταματήσει η περίοδος τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορούν να μειώσουν την απώλεια αίματος κατά 22% σε 46%. 125 , 126 Η μακροχρόνια θεραπεία με μεφαιναμικό οξύ, 12-15 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής, ήταν αποτελεσματική στον έλεγχο της μηνορραγίας. 127 Ωστόσο, η μειωμένη απώλεια αίματος της περιόδου τεκμηριώθηκε και με άλλα NSAIDs όπως η ναπροξένη, η ιβουπροφαίνη, η νατριούχος δικλοφενάκη και η φλουρβιπροφαίνη (naproxen, ibuprofen, sodium diclofenac and flurbiprofen) η οποία κυμαινόταν από 25-47% ανάλογα με τον παράγοντα και τη δοσολογία που χρησιμοποιήθηκε. 128 , 129

Το μεφαιναμικό οξύ και η ναπροξένη συνταγογραφούνται συνήθως σε δόση 250-500mg δύο έως τέσσερις φορές την ημέρα, η ιβουπροφαίνη μελετήθηκε σε δόσεις που κυμαίνονται από 600-1200mg την ημέρα. Μια κοινή παρενέργεια των NSAIDs είναι τα γαστρεντερικά συμπτώματα. 123 Τα NSAIDs είναι αποτελεσματικά ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε γυναίκες με μηνορραγία. Ο βαθμός μείωσης της απώλειας αίματος είναι μέτριος, ωστόσο τα NSAIDs έχουν χαμηλό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε υγιείς γυναίκες. Επιπλέον, τα NSAIDs είναι αποτελεσματικά σε γυναίκες με ενδομήτριες αντισυλληπτικές συσκευές χαλκού. Ένα επιπλέον ευεργετικό αποτέλεσμα των NSAIDs  ήταν η ανακούφιση της δυσμηνόρροιας. 130

β) Αντιϊνωδολυτικά φάρμακα

Η ινωδολυτική δραστηριότητα στη μήτρα είναι υψηλότερη σε γυναίκες με μηνορραγία από αυτή των γυναικών με φυσιολογική απώλεια αίματος κατά την εμμηνορρυσία. Αυτή η αυξημένη ινωδόλυση πιθανότατα οφείλεται σε υψηλότερα επίπεδα πλασμίνης και ενεργοποιητών πλασμινογόνου που προέρχονται από το ενδομήτριο. 131 - 134 Τα αντιϊνωδολυτικά φάρμακα, οι αναστολείς των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου έχουν προταθεί επομένως ως θεραπεία της μηνορραγίας. Το τρανεξαμικό οξύ (tranexamic acid) είναι ένα συνθετικό παράγωγο της λυσίνης ενός αμινοξέος, το οποίο ασκεί την αντιϊνωδολυτική του δράση μέσω μπλοκαρίσματος των υποδοχέων των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου με αποτέλεσμα την αποτροπή της αποδόμησης του ινώδους. 135 , 136 Το τρανεξαμικό οξύ μειώνει το αίμα της εμμήνου ρύσεως έως και 50%, 137 , 138 και είναι ανώτερο από τα NSAIDs. 139

Τα επίπεδα των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου στο ενδομήτριο (t-PA) ήταν σημαντικά χαμηλότερα μετά από τρεις κύκλους θεραπείας από ότι πριν από τη θεραπεία σε 12 γυναίκες που έλαβαν tranexamic acid 500mg τέσσερις φορές ημερησίως για 5 ημέρες, λόγω μηνορραγίας. Η συνιστώμενη από του στόματος δοσολογία είναι 1-1,5g τρεις έως τέσσερις φορές ημερησίως για 3-4 ημέρες. Η συνολική ημερήσια από του στόματος δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 4g και η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μόλις αρχίσει η βαριά αιμορραγία. 140

Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται από την χρήση των αντιϊνωδολυτικών φαρμάκων αναφέρονται στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών, αφορούν κυρίως γαστρεντερικά ενοχλήματα (ναυτία, έμετο, διάρροια, δυσπεψία, ορθοστατική υπόταση, κόπωση και μυϊκές κράμπες) και εξαρτώνται από τη δοσολογία. 141 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να μειωθούν περιορίζοντας τον αριθμό των ημερών κατά τις οποίες λαμβάνεται το φάρμακο, π.χ τις πρώτες 3 ημέρες της εμμηνορρυσίας που το 90% των γυναικών παρατηρεί μεγαλύτερη ροή. Μία παράμετρος που περιορίζει την ευρεία αποδοχή της αντιϊνωδολυτικής θεραπείας είναι ο φόβος αυξημένης θρομβωτικής δραστηριότητας που τροφοδοτείται από μεμονωμένες βιβλιογραφικές αναφορές περί θρομβώσεων, εγκεφαλικών επεισοδίων, αμφιβληστροειδοπάθειας και κεντρικής φλεβικής στάσης. 142 Μακροπρόθεσμες μελέτες στη Σκανδιναβία, ωστόσο, έδειξαν ότι η συχνότητα εμφάνισης θρόμβωσης σε γυναίκες που έλαβαν tranexamic acid είναι συγκρίσιμη με την αυτόματη συχνότητα της κατάστασης στον γυναικείο πληθυσμό. 143

II. ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

α) Προγεσταγόνα

Η χρήση προγεσταγόνων σε γυναίκες με μηνορραγία και ανωορρηκτικούς κύκλους βασίστηκε κατά κύριο λόγο στην αντίληψη ότι τα προγεσταγόνα συμβάλλουν στην ρύθμιση φυσιολογικού κύκλου όταν χορηγούνται συμπληρωματικά κατά την ωχρινική φάση από την 15η-26η ημέρα του κύκλου. 144 Ωστόσο, πολλές μελέτες έδειξαν ότι οι περισσότερες γυναίκες με μηνορραγία έχουν φυσιολογικούς ωορρηκτικούς κύκλους. Σε αυτούς τους ασθενείς η χρήση προγεσταγόνων ως συμπληρωματική θεραπεία κατά την ωχρινική φάση παραμένει αμφιλεγόμενη. 145 Τα προγεσταγόνα που χορηγούνται από την 15η ή 19η έως την 26η ημέρα του κύκλου δεν προσφέρουν κανένα πλεονέκτημα έναντι άλλων ιατρικών θεραπειών όπως τα NSAIDs, το τρανεξαμικό οξύ, η δαναζόλη και οι IUS στη θεραπεία της μηνορραγίας σε γυναίκες με ωορρηκτικούς κύκλους. 146

Υπάρχουν ποικίλες οδοί χορήγησης και χρονοδιαγράμματα δοσολογίας, που κυμαίνονται από την διαλείπουσα χορήγηση ωχρινικής φάσης από του στόματος, μέσω ενδομυϊκής ένεσης, έως τη συνεχή τοπική χορήγηση από μία ενδομήτρια συσκευή (IUD), καθένα από τα οποία έχει διαφορετική αποτελεσματικότητα σε ξεχωριστές κλινικές καταστάσεις. Λόγω της έλλειψης αντικειμενικών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, η χρήση συνθετικών προγεσταγόνων ήταν προηγουμένως σε μεγάλο βαθμό εμπειρική. Είναι δύσκολο να προσδιοριστεί η συνεισφορά των προγεσταγόνων για τη θεραπεία της μηνορραγίας, καθώς δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να συγκρίνουν αυτούς τους παράγοντες με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, ένας μεγάλος αριθμός δοκιμών τους συγκρίνει με άλλες ιατρικές θεραπείες.

Η από του στόματος κυκλική χορήγηση προγεσταγόνων βραχείας διάρκειας (5 έως 10 ημέρες ήταν αναποτελεσματική στον έλεγχο της μηνορραγίας συγκριτικά με τα NSAIDs, το tranexamic acid, την danazol και τα IUDs. 147 , 148 Η μακροχρόνια θεραπεία με νορεθιστερόνη (norethisterone) 5 mg τρεις φορές την ημέρα από την 5η έως την 26η ημέρα του κύκλου σε γυναίκες με ωορρηκτικούς κύκλους οδήγησε σε σημαντική μείωση της αιμορραγίας στο 87% των περιπτώσεων σε σύγκριση με τα προ θεραπείας επίπεδα. 149 , 150

Μεγάλες δόσεις προγεσταγόνων, 30 mg/ημέρα από του στόματος, μπορούν να εφαρμοστούν επιτυχώς για τον έλεγχο της κατακλυσμιαίας αιμορραγίας. Το σχήμα αυτό, συνήθως είναι αποτελεσματικό εντός 24-48 ωρών, όταν η δόση μπορεί να μειωθεί και στη συνέχεια να αντικατασταθεί με ένα συνδυασμένο από του στόματος αντισυλληπτικό.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των προγεσταγόνων ποικίλλουν ανάλογα με τον τύπο, τη δόση, τη διάρκεια χορήγησης και συμπεριλαμβάνουν την αύξηση του βάρους, ναυτία, οίδημα, πονοκέφαλο, κατάθλιψη, απώλεια λίμπιντο, ευαισθησία μαστών και μεταβολές στο λιπιδικό προφίλ. 151

β) Ενδομήτριες συσκευές

Η μηνορραγία είναι ένας σημαντικός λόγος υστερεκτομής ακόμα και μεταξύ των γόνιμων γυναικών. 152 , 153 Η τοποθέτηση ενδομήτριων συσκευών που αποδεσμεύουν προγεσταγόνα είναι μια καλή και αποτελεσματική, μη χειρουργική, εναλλακτική λύση σε σχέση με τις παραδοσιακές ιατρικές και χειρουργικές θεραπείες σε γυναίκες με βαριά μηνορραγία ή AUB. 154 - 156 Ο χαμηλός ρυθμός της ημερήσιας απελευθέρωσης προγεσταγόνων καταστέλλει την ανάπτυξη του ενδομητρίου. 157 Οι ενδομητρικοί αδένες γίνονται ατροφικοί και το ενδομητρικό επιθήλιο καθίσταται αδρανές. 158 , 159 Αρχικά, τα συστήματα αυτά αναπτύχθηκαν για λόγους αντισύλληψης, 160 , 161 ήταν καλά ανεκτά ακόμη και σε άτοκες γυναίκες και είχαν εξαιρετική αποτελεσματικότητα, λιγότερο από 1 εγκυμοσύνη/ ανά 100 γυναίκες-χρόνια χρήσης. 162 Ωστόσο, βρέθηκε ότι μειώνουν την ποσότητα και τη διάρκεια της ροής της φυσιολογικής εμμηνορρυσίας. 163 Τα αποτελέσματα μιας μελέτης έδειξαν μείωση της απώλειας αίματος της εμμηνορρυσίας κατά 86% σε γυναίκες με μηνορραγία στους 3 μήνες ενώ σημειώθηκε περαιτέρω μείωση στο 97%, 12 μήνες μετά την εισαγωγή της συσκευής. 164

H συσκευή φαρμάκου που συνήθως χρησιμοποιείται είναι η ενδομήτρια συσκευή λεβονοργεστρέλης (LNG-IUS) (MirenaR, Shering, Germany). Η LNG-IUS απελευθερώνει 20 μg λεβονοργεστρέλης, κάθε 24 ώρες, σε μια συσκευή βραδείας αποδέσμευσης διάρκειας έως και 5 έτη.

Τα απλά χαρακτηριστικά του σχεδιασμού και το επαναστατικό σύστημα αγκίστρωσης ελαχιστοποιούν την εμφάνιση επιπλοκών όπως πόνος και εκβολή. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται μετά την τοποθέτηση της LNG-IUS είναι οι αλλαγές στο μοτίβο της αιμορραγίας του τύπου spotting και συχνά αιμορραγία, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους μήνες χρήσης. 165.

Η LNG-IUS ήταν ανώτερη ως θεραπεία συγκριτικά με τα από του στόματος προγεσταγόνα (norethisterone) τα οποία ελήφθησαν κυκλικά από την 19η-26η, είτε από την 5η-26η ημέρα του κύκλου για την μείωση της ροής του αίματος της περιόδου. 166 - 168

Το (LNG-IUS) είναι ευεργετικό στη θεραπεία ινομυωμάτων της μήτρας, στην ενδομητρίωση, την αδενομύωση και την υπερπλασία του ενδομητρίου. 169 - 174 Επίσης, αποτελεί μια καλή συντηρητική εναλλακτική λύση πριν την υστερεκτομή, λόγω μηνορραγίας, και θα πρέπει να εξετάζεται πριν από κάθε επεμβατική θεραπεία. 175

γ) Συνδυασμοί οιστρογόνου/προγεσταγόνου

Τα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά χάπια (COC) αποτελούνται από ένα συνδυασμό οιστρογόνων/προγεστερόνης και χρησιμοποιούνται συχνά για τη μείωση της ροής του αίματος της περιόδου ή για την διόρθωση των διαταραχών της εμμηνορρυσίας. 176 , 177 Η χρήση COCs σε υγιείς γυναίκες άνω των 40 ετών χωρίς διαταραχές της εμμήνου ρύσεως μπορεί να μειώσει τους γυναικολογικούς καρκίνους (ενδομητρίου, ωοθηκών), την απώλεια οστικής μάζας και να αποτρέψει την διακοπή της ωοθηκικής λειτουργίας. Άλλες πιθανές ευεργετικές επιδράσεις είναι στην κατάθλιψη και στις καρδιαγγειακές παθήσεις. 178 - 182 Επίσης, τα COCs θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν μέχρι την εμμηνόπαυση ως αντισυλληπτικά έχοντας απόλυτη αποτελεσματικότητα, καλή ανοχή και έλλειψη παρενεργειών εάν στο ιστορικό δεν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου όπως κάπνισμα, παχυσαρκία ή υπέρταση. 183 , 184

Τα COCs δεν αποτελούν θεραπεία εκλογής στην αντιμετώπιση της μηνορραγίας, εκτός εάν απαιτείται αντισύλληψη. Αυτό οφείλεται εν μέρει στον φόβο θρομβοεμβολικών επεισοδίων, ιδιαίτερα στις μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες. 185 - 189 Ωστόσο, η ηλικία μόνο, ελλείψει καπνίσματος ή άλλων παραγόντων προδιάθεσης για θρομβοεμβολική νόσο (προηγούμενο επεισόδιο ή θετικό οικογενειακό ιστορικό), δεν αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση COCs χαμηλής δοσολογίας.

δ) Ανδρογόνα

Η δαναζόλη (danazol) είναι ένα στεροειδές παράγωγο της ισοξαζόλης, 17α-αιθινυλ-τεστοστερόνης, η οποία δρα στον άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - ωοθήκες καταστέλλοντας την ωορρηξία και με απευθείας δράση στο ενδομήτριο καθιστώντας το ατροφικό. 190 - 193

Η δαναζόλη μπορεί να μειώσει την ροή αίματος της εμμηνορρυσίας μέχρι 80% με τρόπο δοσοεξαρτώμενο, 200 mg ημερησίως. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι 200 mg danazol ημερησίως είναι το πιο αποδεκτό κλινικό σχήμα, καθώς μείωσε σημαντικά την απώλεια αίματος της εμμηνορρυσίας και συσχετίστηκε με σχετικά χαμηλή επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών. 194 , 195 Συνήθως, οδηγεί σε αμηνόρροια σε δόσεις μεγαλύτερες από 400 mg ημερησίως. 196 Η δαναζόλη είχε καλύτερη αποτελεσματικότητα στην μείωση της μηνορραγίας από τα NSAIDs, τα προγεσταγόνα ή το μεφαιναμικό οξύ. 197

Η αποτελεσματικότητα της δαναζόλης, περιορίζεται από την κλινική της χρήση εξαιτίας των ανδρογονικών παρενεργειών που παρουσιάζουν έως και τα τρία τέταρτα των ασθενών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την αύξηση βάρους, την λιπαρότητα του δέρματος, την ακμή και το βράγχος της φωνής. 198 Δεδομένων αυτών των παρενεργειών, η χρήση της δαναζόλης πιθανώς περιορίζεται καλύτερα σε γυναίκες πριν την αναμενόμενη χειρουργική επέμβαση.

ε) Ανάλογα γοναδοεκλυτίνης (GnRH)

Η συνεχής χορήγηση αγωνιστών γοναδοεκλυτίνης (GnRH) δημιουργεί αναστρέψιμο υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό, παρεμποδίζοντας την ωοθηκική λειτουργία με συνέπεια υποοιστρογοναιμία. 199 - 201 Τα GnRH ανάλογα μειώνουν τον όγκο της μήτρας κατά 40-60% και πολλοί ερευνητές περιέγραψαν την αποτελεσματικότητά τους στη θεραπεία της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας που σχετίζεται με τα ινομυώματα. 202 - 204 Οι αγωνιστές της γοναδοεκλυτίνης προκαλούν συχνά αμηνόρροια. 205

Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικά μειονεκτήματα στη χρήση των GnRH αναλόγων. Η διάρκεια της θεραπείας περιορίζεται σε 6 μήνες λόγω της ταχείας αφαλάτωσης των οστών που σχετίζεται με την απόσυρση των οιστρογόνων. Επιπλέον, η εμφάνιση παρενεργειών που σχετίζεται με υποοιστρογοναιμία είναι του τύπου εξάψεις και ξηρότητα κόλπου που μειώνουν την ποιότητα ζωής. 206 , 207 Μετά τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρήθηκε επαναφορά του όγκου της μήτρας αλλά και των ινομυωμάτων σχεδόν στο αρχικό τους μέγεθος και στην επανάληψη των προβλημάτων της μηνορραγίας στις περισσότερες γυναίκες. 208 , 209 Οι παρενέργειες των GnRH αναλόγων συνήθως αποκλείουν τη μακροχρόνια χρήση τους. Ωστόσο, είναι εξαιρετικά αποτελεσματικά σε βραχυχρόνιες θεραπείες, π.χ. για την προεγχειρητική λέπτυνση του ενδομητρίου ή τη συρρίκνωση των ινομυωμάτων. Τα GnRH ανάλογα μπορούν, ωστόσο, να θεωρηθούν ως μέση ή μακροπρόθεσμη επιλογή σε γυναίκες στις οποίες η χειρουργική επέμβαση αντενδείκνυται. 210

στ) Αντιπρογεστερονικοί παράγοντες

Οι αντιπρογεστίνες αναπτύχθηκαν από τις αρχές της δεκαετίας του '80, αποτελούν μια ομάδα ενώσεων που δεσμεύουν ισχυρά τους υποδοχείς της προγεστερόνης και των γλυκοκορτικοειδών και εμφανίζουν περιστασιακά αγωνιστικές και αντιοιστρογονικές ιδιότητες. 211 Η μιφεπριστόνη (mifepristone) σχετικά πρόσφατα αποδείχθηκε ότι δρα ως αντισυλληπτικός παράγοντας, αναστέλλει την δράση της προγεστερόνης και προκαλεί αμηνόρροια σε δοσολογικό σχήμα 5 mg/ημέρα στην πλειοψηφία των γυναικών που μελετήθηκαν. 212 Σε δοσολογία 25 ή 50 mg/ημέρα, για 3 μήνες, μείωσε το μέγεθος των ινομυωμάτων της μήτρας κατά 50%. 213 - 215 Οι γυναίκες με ινομυώματα διαμέτρου > 2,5 cm, οι οποίες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χαμηλές δόσεις μιφεπριστόνης, 2,5 mg για 6 μήνες, έδειξαν σημαντική μείωση στον όγκο της μήτρας, μικρότερη αιμορραγία και πόνο, γεγονός που της οδήγησε σε αύξηση της συνολικής ποιότητας της ζωής τους. 216 Η πιο συνηθισμένη κλινική χρήση της μιφεπριστόνης ήταν η πρόκληση φαρμακευτικής έκτρωσης κατά τα πρώτα στάδια της κύησης. 217

  1. Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause. 2012 Apr; 19(4): 387–395. PMID: 22343510
  2. McKinlay SM, Brambilla DJ, G Posner J. The Normal Menopause Transition. Maturitas. 1992 Jan; 14 (2): 103-15. PMID: 1565019
  3. Harlow SD, Paramsothy P. Menstruation and the Menopausal Transition. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011 Sep; 38 (3): 595-607. PMID: 21961722
  4. Hardy R, Kuh D. Reproductive Characteristics and the Age at Inception of the Perimenopause in a British National Cohort. Am J Epidemiol. 1999 Apr; 149 (7): 612-20. PMID: 10192308
  5. Nikolaou D, Templeton A. Early Ovarian Ageing: A Hypothesis. Detection and Clinical Relevance. Hum Reprod. 2003 Jun; 18 (6): 1137-9. PMID: 12773436
  6. Mendoza N, Sánchez-Borrego R, Cancelo MJ, et al. Position of the Spanish Menopause Society Regarding the Management of Perimenopause. Maturitas. 2013 Mar; 74 (3): 283-90. PMID: 23332610
  7. Burger HG. The Endocrinology of the Menopause. Maturitas. 1996 Mar; 23 (2): 129-36. PMID: 8735351
  8. Nilsson L. The Hormonal Situation in the Perimenopausal Period. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1985; 130: 9-11. PMID: 3925705
  9. Duckitt K. Managing perimenopausal menorrhagia. Maturitas. 2010 Jul; 66(3): 251-6. PMID: 20399041
  10. Weiss G, Skurnick JH, Goldsmith LT, et al. Menopause and hypothalamic-pituitary sensitivity to estrogen. JAMA. 2004 Dec ; 292(24): 2991-6. PMID: 15613667
  11. Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, et al. Prospectively measured levels of serum follicle-stimulating hormone, estradiol, and the dimeric inhibins during the menopausal transition in a population-based cohort of women. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Nov; 84: 4025–4030. PMID: 10566644
  12. Fanchin R, Schonäuer LM, Righini C, et al. Serum anti-Müllerian Hormone Is More Strongly Related to Ovarian Follicular Status Than Serum Inhibin B, Estradiol, FSH and LH on Day 3. Hum Reprod. 2003 Feb; 18 (2): 323-7. PMID: 12571168
  13. Burger HG, Hale GE, Dennerstein L, et al. Cycle and Hormone Changes During Perimenopause: The Key Role of Ovarian Function. Menopause. 2008 Jul-Aug; 15 (4 Pt 1): 603-12. PMID: 18574431
  14. Su HI, Freeman EW. Hormone Changes Associated With the Menopausal Transition. Minerva Ginecol. 2009 Dec; 61 (6): 483-9. PMID: 19942836
  15. de Vet A, Laven JS, de Jong FH, et al. Antimüllerian Hormone Serum Levels: A Putative Marker for Ovarian Aging. Fertil Steril. 2002 Feb; 77 (2): 357-62. PMID: 11821097
  16. van Rooij IA, den Tonkelaar I, Broekmans FJ, et al. Anti-müllerian Hormone Is a Promising Predictor for the Occurrence of the Menopausal Transition. Menopause. 2004 Nov-Dec; 11 (6 Pt 1): 601-6. PMID: 15545787
  17. Gnoth C, Schuring AN, Friol K, et al. Relevance of anti-Mullerian Hormone Measurement in a Routine IVF Program. Hum Reprod. 2008 Jun; 23 (6): 1359-65. PMID: 18387961
  18. Boon J, van de Putte SC, Scholten PC, et al. Histological Patterns in Endometrial Samples From Perimenopausal Women. Maturitas. 1999 Aug; 32 (3): 155-9. PMID: 10515672
  19. Vaidya S, Lakhey M, Vaidya S, et al. Histopathological Pattern of Abnormal Uterine Bleeding in Endometrial Biopsies. Nepal Med Coll J. 2013 Mar; 15 (1): 74-7. PMID: 24592801
  20. Jetley S, Rana S, Jairajpuri ZS. Morphological Spectrum of Endometrial Pathology in Middle-Aged Women With Atypical Uterine Bleeding: A Study of 219 Cases. J Midlife Health. 2013 Oct; 4 (4): 216-20. PMID: 24381462
  21. Abid M, Hashmi AA, Malik B, et al. Clinical Pattern and Spectrum of Endometrial Pathologies in Patients With Abnormal Uterine Bleeding in Pakistan: Need to Adopt a More Conservative Approach to Treatment. BMC Womens Health. 2014 Nov; 14: 132. PMID: 25370003
  22. Khadim MT, Zehra T, Ashraf HM. Morphological Study of Pipelle Biopsy Specimens in Cases of Abnormal Uterine Bleeding. J Pak Med Assoc. 2015 Jul; 65 (7): 705-9. PMID: 26160077
  23. Kotdawala P, Kotdawala S, Nagar N. Evaluation of endometrium in peri-menopausal abnormal uterine bleeding. J Midlife Health. 2013 Jan; 4(1): 16–21. PMID: 23833528
  24. Munro MG, Critchley HO, Broder MS, Fraser IS FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet. 2011 Apr; 113(1): 3–13. PMID: 21345435
  25. Sun Y, Wang Y, Mao L, et al. Prevalence of Abnormal Uterine Bleeding According to New International Federation of Gynecology and Obstetrics Classification in Chinese Women of Reproductive Age: A Cross-Sectional Study. Medicine. 2018 Aug; 97 (31): e11457. PMID: 30075511
  26. Khrouf M, Terras K. Diagnosis and Management of Formerly Called “Dysfunctional Uterine Bleeding” According to PALM-COEIN FIGO Classification and the New Guidelines. J Obstet Gynaecol India. 2014 Dec; 64(6): 388–393. PMID: 25489140
  27. Doraiswami S, Johnson T, Rao S, et al. Study of endometrial pathology in abnormal uterine bleeding. J Obstet Gynaecol India. 2011 Aug; 61(4): 426–430. PMID: 22851826
  28. Mehine M, Mäkinen N, Heinonen HR, et al. Genomics of Uterine Leiomyomas: Insights From High-Throughput Sequencing. Fertil Steril. 2014 Sep; 102 (3): 621-9. PMID: 25106763
  29. Ross RK, Pike MC, Vessey MP, et al. Risk factors foruterine fibroids: reduced risk associated with oral contraceptives. Br Med J (Clin Res Ed). 1986 Aug; 293: 359–362. PMID: 3730804
  30. Ciarmela P, Ciavattini A, Giannubilo SR, et al. Management of leiomyomas in perimenopausal women. Maturitas. 2014 Jul; 78(3): 168–173. PMID: 24835002
  31. Gold EB, Colvin A, Avis N, et al. Longitudinal analysis of vasomotor symptoms and race/ethnicity across the menopausal transition: Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN). Am J Public Health. 2006 Jul; 96: 1226–1235. PMID: 16735636
  32. Assadi SN. Risk of early menopausal symptoms in clinical workers. Iran J Nurs Midwifery Res. 2014 Nov; 19(6): 569–573. PMID: 25558252
  33. Chung SH, Kim TH, Lee HH, et al. Premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder in perimenopausal women. J Menopausal Med. 2014 Aug; 20(2): 69–74. PMID: 25371896
  34. Ibrahimi K, Couturier EGM, MaassenVanDenBrink A. Migraine and perimenopause. Maturitas. 2014 Aug; 78: 277–280. PMID: 24954701
  35. Hodson J, Thompson J, al-Azzawi F. Headache at menopause and in hormone replacement therapy users. Climacteric. 2000 Jun; 3: 119–124. PMID: 11910652
  36. MacGregor EA, Barnes D. Migraine in a Specialist Menopause Clinic. Climacteric. 1999 Sep; 2 (3): 218-23. PMID: 11910600
  37. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al. Heart disease and stroke statistics--2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2010 Feb; 121(7): e46–e215. PMID: 20019324
  38. El Khoudary SR, Wildman RP, Matthews K, et al. Progression rates of carotid intima-media thickness and adventitial diameter during the menopausal transition. Menopause. 2013 Jan; 20(1): 8–14. PMID: 22990755
  39. Khan A, Dubois S, Khan AA, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effects of alendronate on bone mineral density and bone remodelling in perimenopausal women with low bone mineral density. J Obstet Gynaecol Can. 2014 Nov; 36(11): 976–982. PMID: 25574674
  40. van Dijk GM, Maneva M, Colpani V, et al. The association between vasomotor symptoms and metabolic health in peri- and postmenopausal women: A systematic review. Maturitas. 2015 Feb; 80(2): 140–147. PMID: 25532993
  41. Li S, Wagner R, Holm K, et al. Relationship between soft tissue body composition and bone mass in perimenopausal women. Maturitas. 2004 Feb; 47(2): 99–105. PMID: 14757268
  42. Sayón-Orea C, Santiago S, Cuervo M, et al. Adherence to Mediterranean dietary pattern and menopausal symptoms in relation to overweight/obesity in Spanish perimenopausal and postmenopausal women. Menopause. 2014 Dec; 22 (7): 750-7. PMID: 25513984
  43. Dennerstein L, Dudley EC, Hopper JL, et al. A prospective population-based study of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2000 Sep; 96(3): 351–358. PMID: 10960625
  44. Portman DJ, Gass MLS. Genitourinary syndrome of menopause: New terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study ofWomen’s Sexual Health and The North American Menopause Society. Maturitas. 2014 Nov; 79: 349–354. PMID: 25179577
  45. Fraser IS, Critchley HO, Munro MG, et al. A Process Designed to Lead to International Agreement on Terminologies and Definitions Used to Describe Abnormalities of Menstrual Bleeding. Fertil Steril. 2007 Mar; 87 (3): 466-76. PMID: 17362717
  46. Deneris A. PALM-COEIN Nomenclature for Abnormal Uterine Bleeding. J Midwifery Womens Health. 2016 May; 61 (3): 376-9. PMID: 26969858
  47. Töz E, Sancı M, Özcan A, et al. Comparison of Classic Terminology With the FIGO PALM-COEIN System for Classification of the Underlying Causes of Abnormal Uterine Bleeding. Int J Gynaecol Obstet. 2016 Jun; 133 (3); 325-8. PMID: 26952349
  48. Munro MG. Practical Aspects of the Two FIGO Systems for Management of Abnormal Uterine Bleeding in the Reproductive Years. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Apr; 40: 3-22. PMID: 27836285
  49. Bayer SR. Standardizing the Descriptive Terminology of Abnormal Menstrual Bleeding: It Is Time We Talk the Same Talk. Fertil Steril. 2007 Mar; 87 (3): 477-8. PMID: 17362718
  50. Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed. Philadelphia, Pa. Lippincott Williams & Wilkins. 2005; 402: 547, 549, 553–556, 560–561, 566, 569, 628–629, 808, 811.
  51. Channing CP, Schaerf FW, Anderson LD, et al. Ovarian Follicular and Luteal Physiology. Int Rev Physiol. 1980; 22: 117-201. PMID: 6248477
  52. Ely JW, Kennedy CM, Clark EC, et al. Abnormal uterine bleeding: a management algorithm. J Am Board Fam Med. 2006 Nov-Dec; 19(6): 590–602. PMID: 17090792
  53. Sweet MG, Schmidt-Dalton TA, Weiss PM, et al. Evaluation and management of abnormal uterine bleeding in premenopausal women. Am Fam Physician. 2012 Jan; 85(1): 35–43. PMID: 22230306
  54. Hallberg L, Högdahl AM, Nilsson L, et al. Menstrual blood loss - a population study. Variation at different ages and attempts to define normality. Acta Obstet Gynecol Scand. 1966 Jan; 45: 320–351. PMID: 5922481
  55. Oehler MK, P Rees MC. Menorrhagia: An Update. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003 May, 82 (5): 405-22. PMID: 12752071
  56. Warner PE, Critchley HO, Lumsden MA, et al. Menorrhagia I: Measured Blood Loss, Clinical Features, and Outcome in Women With Heavy Periods: A Survey With Follow-Up Data. Am J Obstet Gynecol. 2004 May; 190 (5): 1216-23. PMID: 15167821
  57. Diaz A, Laufer MR, Breech LL; American Academy of Pediatrics Committee on Adolescence, American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Adolescent Health Care. Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Pediatrics. 2006 Nov; 118(5): 2245–2250. PMID: 17079600
  58. Janssen CA, Scholten PC, Heintz AP. A Simple Visual Assessment Technique to Discriminate Between Menorrhagia and Normal Menstrual Blood Loss. Obstet 1995 Jun; 85 (6): 977-82. PMID: 7770270
  59. Warner PE, Critchley HO, Lumsden MA, et al. Menorrhagia II: Is the 80-mL Blood Loss Criterion Useful in Management of Complaint of Menorrhagia? Am J Obstet Gynecol. 2004 May; 190 (5): 1224-9. PMID: 15167822
  60. Janssen CA. Menorrhagia: The 80 mL Criterion and the Usefulness in Clinical Practice. Am J Obstet Gynecol. 2005 Jun; 192 (6): P2093. DOI: 10.1016/j.ajog.2005.01.086
  61. Desai RM. Efficacy of levonorgestrel releasing intrauterine system for the treatment of menorrhagia due to benign uterine lesions in perimenopausal women. J Midlife Health. 2012 Jan; 3(1): 20–23. PMID: 22923975
  62. Munro MG. Classification of Menstrual Bleeding Disorders. Rev Endocr Metab Disord. 2012 Dec; 13 (4): 225-34. PMID: 22851041
  63. Shankar M, Lee CA, Sabin CA, et al. Von Willebrand Disease in Women With Menorrhagia: A Systematic Review. BJOG. 2004 Jul; 111 (7): 734-40. PMID: 15198765
  64. Kumari M, Stafford M, Marmot M. The menopausal transition was associated in a prospective study with decreased health functioning in women who report menopausal symptoms. J Clin Epidemiol. 2005 Jul; 58: 719–727. PMID: 15939224
  65. Nayak G, Kamath A, Kumar PN, et al. Effect of yoga therapy on physical and psychological quality of life of perimenopausal women in selected coastal areas of Karnataka, India. J Midlife Health. 2014 Oct; 5(4): 180–185. PMID: 25540568
  66. Kuh DL, Wadsworth M, Hardy R. Women's Health in Midlife: The Influence of the Menopause, Social Factors and Health in Earlier Life. Br J Obstet Gynaecol. 1997 Aug; 104 (8): 923-33. PMID: 9255084
  67. Hardy R, Kuh D. Change in Psychological and Vasomotor Symptom Reporting During the Menopause. Soc Sci Med. 2002 Dec; 55 (11): 1975-88. PMID: 12406465
  68. Worsley R, Bell R, Kulkarni J, et al. The association between vasomotor symptoms and depression during perimenopause: A systematic review. Maturitas. 2014 Feb; 77: 111–117. PMID: 24365649
  69. Schmidt PJ. Mood, Depression, and Reproductive Hormones in the Menopausal Transition. Am J Med. 2005 Dec; 118: 54-8. PMID: 16414327
  70. Freeman EW, Sammel MD, Liu L, et al. Hormones and Menopausal Status as Predictors of Depression in Women in Transition to Menopause. Arch Gen Psychiatry. 2004 Jan; 61 (1): 62-70. PMID: 14706945
  71. Freeman EW, Sammel MD, Lin H, et al. Associations of Hormones and Menopausal Status With Depressed Mood in Women With No History of Depression. Arch Gen Psychiatry. 2006 Apr; 63 (4): 375-82. PMID: 16585466
  72. Cohen LS, Soares CN, Vitonis AF, et al. Risk for New Onset of Depression During the Menopausal Transition: The Harvard Study of Moods and Cycles. Arch Gen Psychiatry. 2006 Apr; 63 (4): 385-90. PMID: 16585467
  73. Soares NC. Menopausal Transition and Depression: Who Is at Risk and How to Treat It?. Expert Rev Neurother. 2007 Oct; 7 (10): 1285-93. PMID: 17939767
  74. Worsley R, Davis SR, Gavrilidis E, et al. Hormonal therapies for new onset and relapsed depression during perimenopause. Maturitas. 2012 Oct; 73(2): 127–133. PMID: 22824374
  75. Singh S, Best C, Dunn S, et al. Clinical Practice – Gynaecology Committee. Abnormal uterine bleeding in premenopausal women. J Obstet Gynaecol Can. 2013 May; 35(5): 473–479. PMID: 23756279
  76. Ewenstein BM. The Pathophysiology of Bleeding Disorders Presenting as Abnormal Uterine Bleeding. Am J Obstet Gynecol. 1996 Sep; 175 (3 Pt 2): 770-7. PMID: 8828560
  77. Abnormal vaginal bleeding in pre- and peri-menopausal women. A diagnostic guide for General Practitioners and Gynaecologists. Available from file pdf
  78. Mendelson EB, Bohm-Velez M, Joseph N, et al. Endometrial Abnormalities: Evaluation With Transvaginal Sonography. AJR Am J Roentgenol. 1988 Jan; 150 (1): 139-42. PMID: 3275446
  79. Schurz B, Metka M, Heytmanek G, et al. Sonographic Changes in the Endometrium of Climacteric Women During Hormonal Treatment. Maturitas. 1988 Mar; 9 (4): 367-74. PMID: 2837621
  80. Nasri MN, Coast GJ. Correlation of Ultrasound Findings and Endometrial Histopathology in Postmenopausal Women. Br J Obstet Gynaecol. 1989 Nov; 96 (11): 1333-8. PMID: 2692699
  81. Nasri MN, Shepherd JH, Setchell ME, et al. Sonographic Depiction of Postmenopausal Endometrium With Transabdominal and Transvaginal Scanning. Ultrasound Obstet Gynecol. 1991 Jul; 1 (4): 279-83. PMID: 12797060
  82. Lin MC, Gosink BB, Wolf SI, et al. Endometrial Thickness After Menopause: Effect of Hormone Replacement. Radiology. 1991 Aug; 180 (2): 427-32. PMID: 1829843
  83. Sheth S, Hamper UM, Kurman RJ. Thickened Endometrium in the Postmenopausal Woman: Sonographic-Pathologic Correlation. Radiology. 1993 Apr; 187 (1): 135-9. PMID: 8451399
  84. Varner RE, Sparks JM, Cameron CD, et al. Transvaginal Sonography of the Endometrium in Postmenopausal Women. Obstet Gynecol. 1991 Aug; 78 (2): 195-9. PMID: 2067762
  85. Kupfer MC, Schiller VL, Hansen GC, et al. Transvaginal sonographic evaluation of endometrial polyps. J Ultrasound Med. 1994 Jul; 13: 535–539. PMID: 7933016
  86. Davidson KG, Dubinsky TJ. Ultrasonographic evaluation of the endometrium in postmenopausal vaginal bleeding. Radiol Clin North Am. 2003 Jul; 41(4): 769–780. PMID: 12899491
  87. Munro MG, Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working Group. Investigation of Women With Postmenopausal Uterine Bleeding: Clinical Practice Recommendations. Perm J. 2014; 18 (1): 55-70. PMID: 24377427
  88. Smith P, Bakos O, Heimer G, et al. Transvaginal ultrasound for identifying endometrial abnormality. Acta Obstet Gynecol Scand. 1991; 70: 591–594. PMID: 1785276
  89. Granberg S, Ylöstalo P, M Wikland, et al. Endometrial Sonographic and Histologic Findings in Women With and Without Hormonal Replacement Therapy Suffering From Postmenopausal Bleeding. Maturitas. 1997 May; 27 (1): 35-40. PMID: 9158075
  90. Getpook C, Wattanakumtornkul S. Endometrial Thickness Screening in Premenopausal Women With Abnormal Uterine Bleeding. J Obstet Gynaecol Res. 2006 Dec; 32 (6): 588-92. PMID: 17100821
  91. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No. 426: The role of transvaginal ultrasonography in the evaluation of postmenopausal bleeding. Obstet Gynecol. 2009 Feb; 113(2 Pt 1): 462–464. PMID: 19155921
  92. Goldstein SR. The Role of Transvaginal Ultrasound or Endometrial Biopsy in the Evaluation of the Menopausal Endometrium. Am J Obstet Gynecol. 2009 Jul; 201 (1): 5-11. PMID: 19576369
  93. Goncharenko VM, Beniuk VA, Kalenska OV, et al. Predictive Diagnosis of Endometrial Hyperplasia and Personalized Therapeutic Strategy in Women of Fertile Age. EPMA J. 2013 Dec; 4 (1): 24. PMID: 24314145
  94. DiSaia P, Creasman W, Mannel R, editors. Adenocarcinoma of the uterus. In Clinical Gynecologic Oncology. 9th ed. ELVESIER: Philadelphia; 2012. pp. 121–184. Link to Book
  95. Ophir J, Cespedes I, Ponnekanti H ,et al. Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues. Ultrason Imaging. 1991 Apr; 13: 111–134. PMID: 1858217
  96. Preis K, Zielinska K, Swiatkowska-Freund M, et al. The role of elastography in the differential diagnosis of endometrial pathologies–preliminary report. Ginekol Pol. 2011 Jul; 82(7): 494–497. PMID: 21913425
  97. Czuczwar P, Wozniak S, Szkodziak P, et al. Elastography Improves the Diagnostic Accuracy of Sonography in Differentiating Endometrial Polyps and Submucosal Fibroids. J Ultrasound Med. 2016 Nov; 35 (11): 2389-2395. PMID: 27629761
  98. Gultekin IB, Imamoglu GI, Turgal M, et al Elastosonographic Evaluation of Patients With a Sonographic Finding of Thickened Endometrium. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 Mar; 198: 105-109. PMID: 26803388
  99. Dubinsky TJ, Parvey HR, Gormaz G, et al. Transvaginal Hysterosonography in the Evaluation of Small Endoluminal Masses. J Ultrasound Med. 1995 Jan; 14 (1): 1-6. PMID: 7707470
  100. de Vries LD, Dijkhuizen FP, Mol BW, et al. Comparison of transvaginal sonography, saline infusion sonography, and hysteroscopy in premenopausal women with abnormal uterine bleeding. J Clin Ultrasound. 2000 Jun; 28(5): 217–223. PMID: 10799999
  101. Bradley LD, Falcone T, Magen AB. Radiographic Imaging Techniques for the Diagnosis of Abnormal Uterine Bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am. 2000 Jun; 27 (2): 245-76. PMID: 10857118
  102. Dueholm M, Forman A, Jensen ML, et al. Transvaginal sonography combined with saline contrast sonohysterography in evaluating the uterine cavity in premenopausal patients with abnormal uterine bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001 Jul; 18(1): 54–61. PMID: 11489227
  103. Kazandi M, Akşehirli S, Cirpan T, et al. Transvaginal Sonography Combined With Saline Contrast Sonohysterography to Evaluate the Uterine Cavity in Patients With Abnormal Uterine Bleeding and Postmenopausal Endometrium More Than 5 mm. Eur J Gynaecol Oncol. 2003; 24 (2): 185-90. PMID: 12701976
  104. Bernard JP, Lécuru F, Darles C, et al. Saline Contrast Sonohysterography as First-Line Investigation for Women With Uterine Bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol. 1997 Aug; 10 (2): 121-5. PMID: 9286021
  105. Moradan S, Darzi SN, Ghorbani R. Diagnostic Value of Saline Infusion Sonohysterography for Detecting Endometrial Focal Lesion. Pan Afr Med J. 2019 Jul; 33: 211. PMID: 31693718
  106. Dijkhuizen FP, De Vries LD, Mol BW, et al. Comparison of Transvaginal Ultrasonography and Saline Infusion Sonography for the Detection of Intracavitary Abnormalities in Premenopausal Women. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000 May; 15 (5): 372-6. PMID: 10976476
  107. Widrich T, Bradley LD, Mitchinson AR, et al. Comparison of Saline Infusion Sonography With Office Hysteroscopy for the Evaluation of the Endometrium. Am J Obstet Gynecol. 1996 Apr; 174 (4): 1327-34. PMID: 8623865
  108. Shapley M, Redman CW. Endometrial Sampling and General Practice. Br J Gen Pract. 1997 Jun; 47 (419): 387-91. PMID: 9231477
  109. ACOG Committee on Practice Bulletins—Gynecology. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin: management of anovulatory bleeding. Int J Gynaecol Obstet. 2001 Mar; 72(3): 263–271. PMID: 11296797
  110. Endometrial Biopsy: American College of Nurse-Midwives. J Midwifery Womens Health. 2017 Jul; 62 (4): 502-506. PMID: 2871913
  111. Apgar BS, DeWitt D. Diagnostic Hysteroscopy. Am Fam Physician. 1992 Nov; 46 (5 Suppl) : 19S-24S, 29S-32S, 35S-36S. PMID: 1442472
  112. Renaud MC, Le T, Bentley J, et al. Epidemiology and investigations for suspected endometrial cancer. J Obstet Gynaecol Can. 2013 April; 35(4): 380–383. PMID: 23660050
  113. van Dongen H, de Kroon CD, Jacobi CE, et al. Diagnostic hysteroscopy in abnormal uterine bleeding: a systematic review and meta-analysis. 2007 Jun; 114(6): 664–675. PMID: 17516956
  114. Stock RJ, Kanbour A. Prehysterectomy curettage. Obstet Gynecol. 1975 May; 45: 537–41. PMID: 1124168
  115. Stovall TG, Solomon SK, Ling FW. Endometrial Sampling Prior to Hysterectomy. Obstet Gynecol. 1989 Mar; 73 (3 Pt 1): 405-9. PMID: 2915864
  116. Bettochi S, Ceci O, Vicino M, et al. Diagnostic Inadequacy of Dilatation and Curettage. Fertil Steril. 2001 Apr; 75: 803–5. PMID: 11287038
  117. Moradan S, Ghorbani R, Lotfi A. Agreement of Histopathological Findings of Uterine Curettage and Hysterectomy Specimens in Women With Abnormal Uterine Bleeding. Saudi Med J. 2017 May; 38 (5): 497-502. PMID: 28439599
  118. Haynes PJ, Hodgson H, Anderson AB, et al. Measurement of menstrual blood loss in patients complaining of menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol. 1977 Oct; 84: 763–8. PMID: 921913
  119. Grimes DA. Diagnostic dilation and curettage: a reappraisal. Am J Obstet Gynecol. 1982 Jan; 142: 1–6. PMID: 7055159
  120. Oehler MK, Rees MC. Menorrhagia: An Update. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003 May; 82 (5): 405-22. PMID: 12752071
  121. Duckitt K. Medical Management of Perimenopausal Menorrhagia: An Evidence-Based Approach. Menopause Int. 2007 Mar; 13 (1): 14-8. PMID: 17448262
  122. Adelantado JM, Rees MCP, Lopez‐Bernal A, et al. Increased uterine prostaglandin E receptors in menorrhagic women. Br J Obstet Gynaecol 1988 Feb; 95: 162–5. PMID: 2894838
  123. Lethaby A, Augood C, Duckitt K. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs for Heavy Menstrual Bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD000400. PMID: 10796714
  124. Rodriguez MB, Lethaby A, Farquhar C. Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs for Heavy Menstrual Bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Sep; 19, 9 (9): CD000400. PMID: 31535715
  125. Cameron IT, Haining R, Lumsden MA, et al. The effects of mefenamic acid and norethisterone on measured menstrual blood loss. Obstet Gynecol. 1990 Jul; 76: 85–8. PMID: 2359570
  126. Bonnar J, Sheppard BL. Treatment of Menorrhagia During Menstruation: Randomised Controlled Trial of Ethamsylate, Mefenamic Acid, and Tranexamic Acid. BMJ. 1996 Sep; 313 (7057): 579-82. PMID: 8806245
  127. Fraser IS, McCarron G, Markham R, et al. Long‐term treatment of menorrhagia with mefenamic acid. Obstet Gynecol. 1983 Jan; 61: 109–12. PMID: 6337354
  128. Milsom I, Andersson K, Andersch B, et al. A comparison of flurbiprofen, tranexamic acid, and a levonorgestrel‐releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia. Am J Obstet Gynecol. 1991 Mar; 164: 879–83. PMID: 1900665
  129. Fraser IS, McCarron G. Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin‐inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1991 Feb; 31: 66–70. PMID: 1872778
  130. Guillebaud J, Anderson AB, Turnbull AC. Reduction by mefenamic acid of increased menstrual blood loss associated with intrauterine contraception. Br J Obstet Gynaecol. 1978 Jan; 85: 53–62. PMID: 341963
  131. Dockeray CJ, Sheppard BL, Daly L, et al. The Fibrinolytic Enzyme System in Normal Menstruation and Excessive Uterine Bleeding and the Effect of Tranexamic Acid. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1987 Apr; 24 (4): 309-18. PMID: 2953634
  132. Cameron IT. Dysfunctional Uterine Bleeding. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1989 Jun; 3 (2): 315-27. PMID: 2692922
  133. Gleeson N, Devitt M, Sheppard BL, et al. Endometrial Fibrinolytic Enzymes in Women With Normal Menstruation and Dysfunctional Uterine Bleeding. Br J Obstet Gynaecol. 1993 Aug; 100 (8): 768-71. PMID: 8399019
  134. Gleeson NC. Cyclic Changes in Endometrial Tissue Plasminogen Activator and Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 in Women With Normal Menstruation and Essential Menorrhagia. Am J Obstet Gynecol. 1994 Jul; 171 (1): 178-83. PMID: 8030696
  135. Callender ST, Warner GT, Cope E. Treatment of menorrhagia with tranexamic acid. A double‐blind trial. Br Med J. 1970 Oct; 4: 214–6. PMID: 4919554
  136. Gleeson NC, Buggy F, Sheppard BL, et al. The effect of tranexamic acid on measured menstrual loss and endometrial fibrinolytic enzymes in dysfunctional uterine bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand. 1994 Mar; 73: 274–7. PMID: 8122512
  137. Edlund M, Andersson K, Rybo G, et al. Reduction of menstrual blood loss in women suffering from idiopathic menorrhagia with a novel antifibrinolytic drug (Kabi 2161). Br J Obstet Gynaecol. 1995 Nov; 102: 913–7. PMID: 8534629
  138. Lee JY, Hahn PM, Van Dijk JP, et al. Treatment of menorrhagia with tranexamic acid. J Soc Obstet Gynaecol. Can 2000 Oct; 22: 794–8. DOI: https://doi.org/10.1016/S0849-5831(16)31019-9
  139. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2000 Oct; 4: CD000249. PMID: 11034679
  140. Wellington K, Wagstaff AJ. Tranexamic Acid: A Review of Its Use in the Management of Menorrhagia. Drugs. 2003 Sep; 63 (13): 1417-33. PMID: 12825966
  141. Irvine GA, Cameron IT. Medical management of dysfunctional uterine bleeding. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 1999 Jun; 13: 189–202. PMID: 10755037
  142. Agnelli G, Gresele P, De Cunto M, et al. Tranexamic acid, intrauterine contraceptive devices and fatal cerebral arterial thrombosis. Case report. Br J Obstet Gynaecol. 1982 Aug; 89: 681–2. PMID: 7104262
  143. Rybo G. Tranexamic acid therapy is effective treatment in heavy menstrual bleeding. Clin Update Safety Ther Adv. 1991; 4: 1–8. Google Scholar
  144. Bishop PM, De Almeida JC. Treatment of functional menstrual disorders with norethisterone. Br Med J. 1960 Apr; 1: 1103–5. PMID: 13800996
  145. Lethaby A, Irvine G, Cameron I. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2: CD001016. PMID: 10796587
  146. Lethaby A, Irvine G, Cameron I. Cyclical Progestogens for Heavy Menstrual Bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan; (1): CD001016. PMID: 18253983
  147. Cameron IT, Leask R, Kelly RW, et al. The effects of danazol, mefenamic acid, norethisterone and a progesterone‐impregnated coil on endometrial prostaglandin concentrations in women with menorrhagia. Prostaglandins. 1987 Jul; 34: 99–110. PMID: 3685399
  148. Preston JT, Cameron IT, Adams EJ, et al. Comparative study of tranexamic acid and norethisterone in the treatment of ovulatory menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol. 1995 May; 102: 401–6. PMID: 7612535
  149. Fraser IS. Treatment of ovulatory and anovulatory dysfunctional uterine bleeding with oral progestogens. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1990 Nov; 30: 353–6. PMID: 2150587
  150. Irvine GA, Campbell‐Brown MB, Lumsden MA, et al. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol. 1998 Jun; 105: 592–8. PMID: 9647148
  151. Duckitt K. Managing Perimenopausal Menorrhagia. Maturitas. 2010 Jul; 66 (3): 251-6. PMID: 20399041
  152. Vessey MP, Villard-Mackintosh L, McPherson K, et al. The Epidemiology of Hysterectomy: Findings in a Large Cohort Study. Br J Obstet Gynaecol. 1992 May; 99 (5): 402-7. PMID: 1622913
  153. Milsom I. The Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System as an Alternative to Hysterectomy in Peri-Menopausal Women. Contraception. 2007 Jun; 75 (6 Suppl): S152-4. PMID: 17531608
  154. Wildemeersch D, Schacht E. Treatment of Menorrhagia With a Novel 'Frameless' Intrauterine Levonorgestrel-Releasing Drug Delivery System: A Pilot Study. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2001 Jun; 6 (2): 93-101. PMID: 11518454
  155. Wildemeersch D, Janssens D, Andrade A. The Femilis LNG-IUS: Contraceptive Performance-An Interim Analysis. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2009 Apr; 14 (2): 103-10. PMID: 19340705
  156. Yoo HJ, Lee MA, Ko YB, et al. The Efficacy of the Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System in Perimenopausal Women With Menorrhagia or Dysmenorrhea. Arch Gynecol Obstet. 2012 Jan; 285 (1): 161-6. PMID: 21671063
  157. Sheppard BL. Endometrial Morphological Changes in IUD Users: A Review. Contraception. 1987 Jul; 36 (1): 1-10. PMID: 3117492
  158. Nilsson CG, Luukkainen T, Arko H. Endometrial Morphology of Women Using a D-Norgestrel-Releasing Intrauterine Device. Fertil Steril. 1978 Apr; 29 (4): 397-401. PMID: 648644
  159. Silverberg SG, Haukkamaa M, Arko H, et al. Endometrial Morphology During Long-Term Use of Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Devices. Int J Gynecol Pathol. 1986; 5 (3): 235-41. PMID: 3093395
  160. Nilsson CG, Johansson ED, Luukkainen T. A D-norgestrel-releasing IUD. Contraception. 1976 Apr; 13 (4): 503-14. PMID: 1253602
  161. Luukkainen T, Lähteenmäki P, Toivonen J. Levonorgestrel-releasing Intrauterine Device. Ann Med. 1990 Apr; 22 (2): 85-90. PMID: 2113816
  162. Prager S, Darney PD. The Levonorgestrel Intrauterine System in Nulliparous Women. Contraception. 2007 Jun; 75 (6 Suppl): S12-5. PMID: 17531602
  163. Nilsson CG. Comparative Quantitation of Menstrual Blood Loss With a D-Norgestrel-Releasing Iud and a Nova-T-copper Device. 1977 Apr; 15 (4): 379-87. PMID: 880815
  164. Andersson JK, Rybo G. Levonorgestrel-releasing Intrauterine Device in the Treatment of Menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol. 1990 Aug; 97 (8): 690-4. PMID: 2119218
  165. Andersson K. The levonorgestrel intrauterine system: more than a contraceptive. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2001 Jan; 6: 15–22. PMID: 11336429
  166. Kaunitz AM, Bissonnette F, Monteiro I, et al. Levonorgestrel-releasing Intrauterine System or Medroxyprogesterone for Heavy Menstrual Bleeding: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2010 Sep; 116 (3): 625-32. PMID: 20733445
  167. Lethaby AE, Cooke I, Rees M. Progesterone/progestogen Releasing Intrauterine Systems Versus Either Placebo or Any Other Medication for Heavy Menstrual Bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD002126. PMID: 10796865
  168. Rodriguez MB, Lethaby A, Low C, et al. Cyclical Progestogens for Heavy Menstrual Bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Aug; 8 (8): CD001016. PMID: 31425626
  169. Starczewski A, Iwanicki M, et al. Intrauterine Therapy With Levonorgestrel Releasing IUD of Women With Hypermenorrhea Secondary to Uterine Fibroids. Ginecol Pol. 2000 Sep; 71 (9): 1221-5. PMID: 11083008
  170. Wildemeersch D, Schacht E. The Effect on Menstrual Blood Loss in Women With Uterine Fibroids of a Novel "Frameless" Intrauterine Levonorgestrel-Releasing Drug Delivery System: A Pilot Study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002 Apr; 102 (1): 74-9. PMID: 12039094
  171. Grigorieva V, Chen-Mok M, Tarasova M, et al. Use of a Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System to Treat Bleeding Related to Uterine Leiomyomas. Fertil Steril. 2003 May; 79 (5): 1194-8. PMID: 12738516
  172. Brun JL, Descat E, Boubli B, et al. Endometrial Hyperplasia: A Review. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 2006 Oct; 35 (6): 542-50. PMID: 17003742
  173. Buttini MJ, Jordan SJ, Webb PM. The Effect of the Levonorgestrel Releasing Intrauterine System on Endometrial Hyperplasia: An Australian Study and Systematic Review. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009 Jun; 49 (3): 316-22. PMID: 19566568
  174. Rodriguez MI, Darney PD. Non-contraceptive Applications of the Levonorgestrel Intrauterine System. Int J Womens Health. 2010 Aug; 2: 63-8. PMID: 21072298
  175. Lahteenmaki P, Haukkamaa M, Puolakka J, et al. Open randomised study of use of levonorgestrel releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy. BMJ. 1998 Apr; 316: 1122–6. PMID: 9552948
  176. Larsson G, Milsom I, Lindstedt G, et al. The influence of a low dose combined oral contraceptive on menstrual blood loss and iron status. Contraception. 1992 Oct; 46: 327–334. PMID: 1486771
  177. Cianci A, De Leo V. [Individualization of Low-Dose Oral Contraceptives. Pharmacological Principles and Practical Indications for Oral Contraceptives]. Minerva Ginecol. 2007 Aug; 59 (4): 415-25. PMID: 17923832
  178. Khoo SK. Cancer Risks and the Contraceptive Pill. What Is the Evidence After Nearly 25 Years of Use? Med J Aust. 1986 Feb; 144 (4): 185-90. PMID: 3511357
  179. Grimes DA. Results of Oral Contraceptive Epidemiologic Studies Regarding Neoplastic and Cardiovascular Effects. Int J Fertil. 1989; 34 Suppl: 27-33. PMID: 2576254
  180. Derman RJ. Oral Contraceptives and Cardiovascular Risk. Taking a Safe Course of Action. Postgrad Med. 1990 Sep; 88 (4): 119-22. PMID: 2204902
  181. Stenchever MA. Risks of Oral Contraceptive Use in Women Over 35. J Reprod Med. 1993 Dec; 38 (12 Suppl: 1030-5. PMID: 8120860
  182. Mendoza N, Sánchez-Borrego R. Non-contraceptive benefits of hormonal contraceptive use during perimenopause? Maturitas. 2014 May;78: 72. PMID: 24630129
  183. Volpe A, Silferi M, Genazzani AD, et al. Contraception in Older Woman. Contraception. 1993 Mar; 47 (3): 229-39. PMID: 8462314
  184. Fioretti P, Fruzzetti F, Navalesi R, et al. Clinical and Metabolic Study of a New Pill Containing 20 Mcg Ethinylestradiol Plus 0.150 Mg Desogestrel. Contraception. 1987 Mar; 35 (3): 229-43. PMID: 2956055
  185. Jick H, Jick SS, Gurewich V, et al. Risk of Idiopathic Cardiovascular Death and Nonfatal Venous Thromboembolism in Women Using Oral Contraceptives With Differing Progestagen Components. Lancet. 1995 Dec; 346 (8990): 1589-93. PMID: 7500750
  186. Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LA, et al. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case‐control study. Transnational Research Group on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. BMJ. 1996 Jan; 312: 83–8. PMID: 8555935
  187. Lewis MA, MacRae KD, Kuhl‐Habichl D, et al. The differential risk of oral contraceptives: the impact of full exposure history. Hum Reprod. 1999 Jun; 14: 1493–9. PMID: 10359554
  188. Dayan N, Holcroft CA, Tagalakis V. The Risk of Venous Thrombosis, Including Cerebral Vein Thrombosis, Among Women With Thrombophilia and Oral Contraceptive Use: A Meta-Analysis. Clin Appl Thromb Hemost. 2011 Nov-Dec; 17 (6): E141-52. PMID: 21220364
  189. Brynhildsen J. Combined Hormonal Contraceptives: Prescribing Patterns, Compliance, and Benefits Versus Risks. Ther Adv Drug Saf. 2014 Oct; 5 (5): 201-13. PMID: 25360241
  190. Dmowski WP. Endocrine Properties and Clinical Application of Danazol. Fertil Steril. 1979 Mar; 31 (3): 237-51. PMID: 374128
  191. Barbieri RL, Ryan KJ. Danazol. Endocrine Pharmacology and Therapeutic Applications. Am J Obstet Gynecol. 1981 Oct; 141 (4): 453-63. PMID: 7025640
  192. Milwidsky A, Besch NF, Besch PK, et al. Evidence of a Possible Direct Action of Danazol on the Human Ovary. Acta Obstet Gynecol Scand. 1983; 62 (2): 187-90. PMID: 6868971
  193. Tamaya T, Wada K, Fujimoto J, et al. Danazol Binding to Steroid Receptors in Human Uterine Endometrium. Fertil Steril. 1984 May; 41 (5): 732-5. PMID: 6714450
  194. Need JA, Forbes KL, Milazzo L, et al. Danazol in the treatment of menorrhagia: the effect of a 1 month induction dose (200 mg) and 2 month's maintenance therapy (200 mg, 100 mg, 50 mg or placebo). Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1992 Nov; 32: 346–52. PMID: 1290434
  195. Higham JM, Shaw RW. A comparative study of danazol, a regimen of decreasing doses of danazol, and norethindrone in the treatment of objectively proven unexplained menorrhagia. Am J Obstet Gynecol. 1993 Nov; 169: 1134–9. PMID: 8238173
  196. Chimbira TH, Anderson AB, Cope E, et al. Preliminary results on clinical and endocrine studies in the treatment of menorrhagia with danazol. Postgrad Med J. 1979; 55: 90–4. PMID: 395527
  197. Bonduelle M, Walker JJ, Calder AA. A comparative study of danazol and norethisterone in dysfunctional uterine bleeding presenting as menorrhagia. Postgrad Med J. 1991 Sep; 67: 833–6. PMID: 1835005
  198. Dockeray CJ, Sheppard BL, Bonnar J. Comparison between mefenamic acid and danazol in the treatment of established menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol. 1989 Jul; 96: 840–4. PMID: 2765430
  199. Yen SS. Clinical Applications of Gonadotropin-Releasing Hormone and Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs. Fertil Steril. 1983 Mar; 39 (3): 257-66. PMID: 6130985
  200. Andreyko JL, Marshall LA, Dumesic DA, et al. Therapeutic Uses of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs. Obstet Gynecol Surv. 1987 Jan; 42 (1): 1-21. PMID: 3543765
  201. Moghissi KS. A clinician's guide to the use of gonadotropin‐releasing hormone analogues in women. Medscape Womens Health. 2000 Jan; 5: 5. PMID: 10792849
  202. Friedman AJ, Hoffman DI, Comite F, et al. Treatment of leiomyomata uteri with leuprolide acetate depot: a double‐blind, placebo‐controlled, multicenter study. The Leuprolide Study Group. Obstet Gynecol. 1991 May; 77: 720–5. PMID: 1901638
  203. Serra GB, Panetta V, Colosimo M, et al. Efficacy of leuprorelin acetate depot in symptomatic fibromatous uteri: the Italian Multicentre Trial. Clin Ther. 1992; 14: 57–73. PMID: 1606594
  204. Crosignani PG, Vercellini P, Meschìa M, et al. GnRH Agonists Before Surgery for Uterine Leiomyomas. A Review. J Reprod Med. 1996 Jun; 41 (6): 415-21. PMID: 8799917
  205. Candiani GB, Vercellini P, Fedele L, et al. Use of Goserelin Depot, a Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist, for the Treatment of Menorrhagia and Severe Anemia in Women With Leiomyomata Uteri. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990; 69 (5): 413-5. PMID: 2148663
  206. Thomas EJ, Okuda KJ, Thomas NM. The combination of a depot gonadotrophin releasing hormone agonist and cyclical hormone replacement therapy for dysfunctional uterine bleeding. Br J Obstet Gynaecol. 1991 Nov; 98: 1155–9. PMID: 1836959
  207. Cirkel U, Ochs H, Schneider HP, et al. Experience With Leuprorelin Acetate Depot in the Treatment of Fibroids: A German Multicentre Study. Clin Ther. 1992; 14 Suppl A: 37-50. PMID: 1606593
  208. Friedman AJ, Harrison-Atlas D, Barbieri RL, et al. A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study Evaluating the Efficacy of Leuprolide Acetate Depot in the Treatment of Uterine Leiomyomata. Fertil Steril. 1989 Feb; 51 (2): 251-6. PMID: 2492232
  209. Schlaff WD, Zerhouni EA, Huth JA, et al. A Placebo-Controlled Trial of a Depot Gonadotropin-Releasing Hormone Analogue (Leuprolide) in the Treatment of Uterine Leiomyomata. Obstet Gynecol. 1989 Dec; 74 (6): 856-62. PMID: 2511532
  210. Irvine GA, Cameron IT. Medical management of dysfunctional uterine bleeding. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 1999 Jun; 13: 189–202. PMID: 10755037
  211. Goyeneche AA, Telleria CM. Antiprogestins in Gynecological Diseases. Reproduction. 2015 Jan; 149 (1): R15-33. PMID: 25252652
  212. Brown A, Cheng L, Lin S, et al. Daily Low-Dose Mifepristone Has Contraceptive Potential by Suppressing Ovulation and Menstruation: A Double-Blind Randomized Control Trial of 2 and 5 Mg Per Day for 120 Days. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Jan; 87 (1): 63-70. PMID: 11788624
  213. Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, et al. Regression of Uterine Leiomyomata in Response to the Antiprogesterone RU 486. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Feb; 76 (2); 513-7. PMID: 8432797
  214. Murphy AA, Morales AJ, Kettel LM, et al. Regression of Uterine Leiomyomata to the Antiprogesterone RU486: Dose-Response Effect. Fertil Steril. 1995 Jul; 64 (1): 187-90. PMID: 7789557
  215. Eldar‐Geva T, Healy DL. Other medical management of uterine fibroids. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1998 Jun; 12: 269–88. PMID: 10023422
  216. Eisinger SH, Fiscella J, Bonfiglio T, et al. Open-label Study of Ultra Low-Dose Mifepristone for the Treatment of Uterine Leiomyomata. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009 Oct; 146 (2): 215-8. PMID: 19586708
  217. Spitz IM, Croxatto HB, Robbins A. Antiprogestins: Mechanism of Action and Contraceptive Potential. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1996; 36: 47-81. PMID: 8725382
Διαβάστηκε 133 φορές Τελ. αλλαγή: Παρασκευή, 03 Απριλίου 2020 10:08

Share it

Ποιοι είμαστε

Η ιστοσελίδα emvriomitriki.gr σχεδιάστηκε αρχικά για να καλύψει τις απορίες και τις ανάγκες των εγκύων γυναικών. Όμως, λόγω του υψηλού επιστημονικού υλικού που περιέχει (άρθρα, βίντεο, φωτογραφίες, βιβλιογραφία) καθίσταται χρήσιμο επαγγελματικό εργαλείο σε φοιτητές, μαιευτήρες και άλλους επαγγελματίες υγείας που επιθυμούν να ανανεώσουν τις γνώσεις τους. Το έργο επιμελήθηκε ο ιατρός Αναστάσιος Κοκοβίδης.

Στοιχεία επικοινωνίας

Διαδρομή

Λεωφόρος Κηφισίας 26
Αθήνα, 115 26


info@emvriomitriki.gr
210 7771300










Κλείστε το ραντεβού σας Online!