Περιγραφή και ορισμός
Η πρώτη περιγραφή της συγγενούς ερυθράς έγινε από τον Αυστραλό οφθαλμίατρο Normal Gregg το 1941, ο οποίος περιέγραψε την εμφάνιση καταρράκτη σε νεογνά μητέρων που είχαν εκτεθεί στην τερατογόνο δράση του ιού της ερυθράς (RV) κατά την διάρκεια της κύησης. 1
Το σύνδρομο συγγενούς ερυθράς (CRS) προκύπτει από την πρωτογενή μόλυνση της μητέρας με τον ιό της ερυθράς (RV) ο οποίος προκαλεί ανωμαλίες ανιχνεύσιμες στο έμβρυο-νεογνό, κώφωση, νοητική υστέρηση, καταρράκτη, καρδιακές ανωμαλίες και συχνά μπορεί να οδηγήσει σε πολυσυστηματική νόσο ποικίλης σοβαρότητας και συχνότητας. 2 - 4
Επιδημιολογικά στοιχεία
Η συχνότητα της ερυθράς έχει μειωθεί προοδευτικά σε πολλές χώρες και η επίπτωσή της στις βιομηχανικές χώρες εκτιμάται σε ποσοστό 1,30/100 000 άτομα στο γενικό πληθυσμό. Στις Ηνωμένες Πολιτείες η ερυθρά έχει εξαλειφθεί έπειτα από τα μαζικά προγράμματα εμβολιασμού, αν και περιστασιακά έχουν αναφερθεί εισαγόμενα περιστατικά. Οι περισσότερες σποραδικές περιπτώσεις συμβαίνουν στον μεταναστευτικό πληθυσμό και προέρχονται από χώρες όπου ο εμβολιασμός της ερυθράς είναι ασυνήθιστος. 5
Το 2010, 105 000 (95% CI: 54 000-158 000) ζωντανά νεογνά γεννήθηκαν με CRS σε παγκόσμιο επίπεδο, ο υψηλότερος αριθμός περιπτώσεων σημειώθηκε στην ΝΑ Ασία (49 000, 95% CI: 11 000-97 000) και στην Αφρική (39 000, 95% ΚΙ: 18 000-80 000). 6 Στη Γαλλία, η επίπτωση CRS υπολογίστηκε σε 1,01/100 000 ζώντα νεογνά το 2011. 7
Αιτιοπαθογένεια
Η τερατογόνος διαδικασία της ερυθράς πιθανότατα ξεκινά όταν εμφανίζεται μόλυνση του πλακούντα κατά τη διάρκεια της μητρικής ιαιμίας, οδηγώντας στη διάδοση του ιού σε όλο το έμβρυο. Αναπτύσσεται χρόνια λοίμωξη, η οποία είναι γενικά μη κυτταρολυτική. Παραδόξως, μολονότι ο ιός εξαπλώνεται ευρέως στο αναπτυσσόμενο έμβρυο καθώς μπορεί να ανακτηθεί σχεδόν από οποιοδήποτε όργανο, μικρός μόνο αριθμός εμβρυϊκών κυττάρων ή διάσπαρτες κυτταρικές εστίες εμφανίζουν σημεία μόλυνσης. Γενικά πιστεύεται ότι η παρεμπόδιση της σύνθεσης της ακτίνης, αναστέλλει την μιτωτική διαδικασία της κυτταρικής διαίρεσης και τελικά την ανάπτυξη πρόδρομων οργάνων. 8
Ενδεχομένως, το ανοσοποιητικό σύστημα να διαδραματίζει κάποιο ρόλο καθώς η ιντερφερόνη και οι κυτοκίνες που παράγονται από την φλεγμονή πιθανά διαταράσσουν την ομαλή ανάπτυξη και διαφοροποίηση κυτταρικών ομάδων και έτσι με τον τρόπο αυτό να συμβάλουν στην ανάπτυξη συγγενών ανωμαλιών. 9
Εμβρυοπάθεια
Η πρωτομόλυνση της εγκύου μητέρας καταλήγει σε ενδομήτρια λοίμωξη και οι επιπτώσεις στο αναπτυσσόμενο έμβρυο ποικίλουν. 'Όσο πιο πρώιμη είναι η μόλυνση της ερυθράς τόσο σοβαρότερες είναι οι συγγενείς ανωμαλίες του εμβρύου (CMs) οι οποίες μάλιστα αφορούν και περισσότερα όργανα. Συνήθως, ο RV είναι τερατογόνος μέχρι την 21η εβδομάδα της κύησης. Οι πιθανότητες εμβρυοπάθειας είναι 85% εάν η μητέρα νοσήσει κατά την διάρκεια των πρώτων 8 εβδομάδων και οι κλινικές εκδηλώσεις της συγγενούς μετάδοσης θα γίνουν αντιληπτές μέσα στα πρώτα τέσσερα χρόνια της ζωής. Εάν η λοίμωξη συμβεί μεταξύ 9ης-12ης εβδομάδας οι πιθανότητες εμβρυοπάθειας είναι 52%, ενώ αν συμβεί κατά το υπόλοιπο διάστημα μέχρι την 20η εβδομάδα της κύησης, μειώνονται στο 16%. 10 , 11 Στον τελευταίο μήνα της κύησης το ποσοστό μόλυνσης αυξάνεται και πάλι σε υψηλό ποσοστό. 12, 13
Τα έμβρυα που εκτίθενται στον RV μεταξύ 25ης-60ης ημέρας, έχουν τις μεγαλύτερες πιθανότητες να εμφανίσουν το πλήρες σύνδρομο της συγγενούς ερυθράς, δηλαδή καταρράκτη, κώφωση, καρδιοπάθεια και αμφιβληστροειδοπάθεια. 14 Ο κίνδυνος εμβρυοπάθειας όταν το εξάνθημα της μητέρας εμφανίζεται τις πρώτες 12 ημέρες μετά την τελευταία έμμηνο ρύση (LMP), είναι ασήμαντος 15 ενώ τα νεογνά που προσβάλλονται μετά την 36η εβδομάδα της κύησης γεννιούνται όλα με γενικευμένη λοίμωξη, χωρίς όμως άλλες συγγενείς ανωμαλίες. 11 Καμία περίπτωση συγγενούς ερυθράς δεν διαπιστώθηκε σε παιδιά των οποίων οι μητέρες είχαν ασυμπτωματική ερυθρά. 2
Σε περίπτωση επαναμόλυνσης, παρότι τα συμπτώματα της μητρικής λοίμωξης είναι ήπια, ο κίνδυνος συγγενούς μετάδοσης είναι μικρός και μάλιστα μικρότερος από τον κίνδυνο εμβρυοπάθειας της πρωτοπαθούς μητρικής λοίμωξης. 16
Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες στο υπερηχογράφημα
Πολλά από τα έμβρυα με συγγενή λοίμωξη έχουν φυσιολογική ανάπτυξη. Ωστόσο, τα επαναλαμβανόμενα υπερηχογραφήματα μπορεί να αποκαλύψουν μεταβαλλόμενα ευρήματα τα οποία βρίσκονται σε διαδικασία εξέλιξης, ενώ οι ανιχνεύσιμες ανωμαλίες ίσως είναι ενδεικτικές της εμβρυϊκής λοίμωξης. Γενικά, ο υπέρηχος ως εξέταση διαθέτει μεγάλη ειδικότητα 100% αλλά η ευαισθησία του είναι πολύ μικρή 11%. 17
Μικροκεφαλία, ηπατοσπληνομεγαλία και ενδομήτρια βραδύτητα ανάπτυξης (IUGR) παρατηρούνται λιγότερο συχνά. 18 Περισσότερο ανιχνεύτηκαν ύδρωπας, κοιλιομεγαλία, υδροκεφαλία, εστιακές ενδοκρανιακές αποτιτανώσεις ή ηπατική ασβεστοποίηση, ασκίτης, υπερηχογενές έντερο, μεγάλος πλακούντα και παθολογικός όγκος αμνιακού υγρού (αυξημένος, μειωμένος). 17
Όταν ανιχνεύονται ανωμαλίες συνιστάται διεξοδική αξιολόγηση του εμβρύου με το υπερηχογράφημα λόγω πιθανής εμπλοκής πολλών συστημάτων και οργάνων. 19 , 20 Ωστόσο, θα πρέπεινα γίνουν κατανοητά στους επαγγελματίες υγείας οι περιορισμοί και οι αδυναμίες της υπερηχογραφικής εξέτασης στην ανίχνευση της κώφωσης ή και των μικρών συγγενών ανωμαλιών.
Διάγνωση της συγγενούς ερυθράς
Προγεννητική διάγνωση της συγγενούς μόλυνσης συνιστάται στην ανίχνευση του RV-IgM στο εμβρυϊκό αίμα ή στην ανίχνευση του ιικού γονιδιώματος σε αμνιακό υγρό (AF), εμβρυϊκό αίμα ή στις βιοψίες της χοριακής λάχνης (VLB). 21 , 22 Η ανίχνευση του ιού της ερυθράς σε βιοψίες χοριακής λάχνης αντικατοπτρίζει την λοίμωξη της λάχνης και όχι την λοίμωξη του εμβρύου.
Η ειδικότητα προγεννητικής διάγνωσης είναι περίπου 100% και η ευαισθησία μεγαλύτερη από 90% όταν πληρούνται οι ακόλουθες προϋποθέσεις: (i) μεταξύ μόλυνσης και δειγματοληψίας ακολουθεί χρονική περίοδος τουλάχιστον 6 εβδομάδων. (ii) η συλλογή δειγμάτων διεξάγεται μετά την 21η εβδομάδα κύησης και (iii) τα δείγματα για RT-PCR αποθηκεύονται και μεταφέρονται κατεψυγμένα. Το αίμα εμβρύου για την ανίχνευση RV-IgM αποθηκεύεται και μεταφέρεται στους 4° C.21
Στρατηγικές διαχείρισης
Η αντιμετώπιση εξαρτάται κυρίως από την ηλικία κύησης κατά την οποία εμφανίστηκε η μητρική λοίμωξη.
Χρονική συσχέτιση εμβρυοπάθειας και μητρικής πρωτολοίμωξης
Οι CMs που οφείλονται στην τερατογόνο δράση του RV διακρίνονται σε εκείνες που οφείλονται σε διαταραχές της οργανογένεσης και σε εκείνες που είναι αποτέλεσμα καταστροφής ιστών και δημιουργίας ουλών. Στον πρώτο τύπο εντάσσονται πολλές από τις ανωμαλίες των οφθαλμών και της καρδιάς, ενώ η κώφωση, οι εγκεφαλικές ανωμαλίες, ο καταρράκτης, η μικροφθαλμία και η περιφερική στένωση της πνευμονικής αρτηρίας κατατάσσονται στον δεύτερο τύπο.
Τα νεογνά που μολύνονται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης έχουν αναγκαστικά τις επιπτώσεις λόγω της διαταραχής στην οργανογένεση, αλλά τόσο αυτά, όσο και εκείνα που μολύνονται αργότερα, εμφανίζουν επίσης και τις διαταραχές δευτέρου τύπου, ως αποτέλεσμα της συνεχιζόμενης λοίμωξης σε όλη τη διάρκεια της κύησης. Κυρίως ο καταρράκτης και οι καρδιακές ανωμαλίες δημιουργούνται μέχρι τις 12 εβδομάδες της κύησης, μόνο κώφωση στις 13-16 εβδομάδες, ενώ δεν εντοπίστηκαν CMs σε μολυσμένα με ερυθρά παιδιά μετά τις 16 εβδομάδες. 12
Νοητική υστέρηση δεν παρατηρήθηκε σε παιδιά με ιστορικό μητρικής ερυθράς κατά το τελευταίο τρίμηνο της κύησης. Είναι πιθανό στο τρίτο τρίμηνο της κύησης, το ΚΝΣ του εμβρύου να προστατεύεται από τον ήδη αναπτυγμένο αιματοεγκεφαλικό φραγμό ή ακόμη, να μην ευνοείται η ανάπτυξη του ιού από τα ώριμα πλέον κύτταρα του ΚΝΣ.
Όσον αφορά τις απώτερες εκδηλώσεις της συγγενούς ερυθράς, δεν έχει ακόμη καθοριστεί με ακρίβεια η χρονολογική συσχέτιση με τη λοίμωξη της μητέρας. Η όψιμα εκδηλωμένη βαρηκοΐα φαίνεται πως ανάγει την εμβρυϊκή καταγωγή της στην ίδια ηλικία κύησης με τη βαρηκοΐα που εκδηλώνεται στην πρώτη νεογνική (βρεφική) ηλικία, ενώ η προοδευτική πανεγκεφαλίτιδα δεν συνδέεται με λοίμωξη σε συγκεκριμένη ηλικία κύησης, διότι μπορεί να εκδηλωθεί δέκα ή και πλέον έτη μετά τη γέννηση. Τέλος, ο σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να εκδηλωθεί μετά από πολλά χρόνια, σε άτομα που είχαν μολυνθεί από τον ιό της ερυθράς μέχρι τον 6ο μήνα της κύησης.
Λοίμωξη πριν από τις 18 εβδομάδες
Το έμβρυο διατρέχει υψηλό κίνδυνο μόλυνσης με σοβαρά επακόλουθα. Η διακοπή της εγκυμοσύνης θα μπορούσε να συζητηθεί και να γίνει αποδεκτή, σύμφωνα με τις ισχύουσες κατά τόπους νομοθεσίες, ιδιαίτερα αν η λοίμωξη εμφανίστηκε πριν από τις 12 εβδομάδες της κύησης. Απαιτείται λεπτομερής εξέταση με υπερηχογράφημα και αξιολόγηση του ιικού RNA-AF, ιδιαίτερα για λοιμώξεις που εμφανίζονται μεταξύ 12-18 εβδομάδων της κύησης. Εάν τελικά δεν τεθεί προγεννητική διάγνωση συγγενούς μόλυνσης, μεταγεννητικά τα νεογνά θα πρέπει να υποβληθούν σε ειδική παιδιατρική εξέταση και να πραγματοποιηθεί ανάλυση RV-IgM στα ούρα.
Λοίμωξη μετά από τις 18 εβδομάδες
Η κύηση μπορεί να συνεχιστεί με απλή παρακολούθηση με υπερήχους. Μεταγεννητικά απαιτείται ειδική παιδιατρική εξέταση του νεογνού και έλεγχος για RV-IgM στα εμβρυϊκά ούρα. 23
Κληρονομικότητα
Η κληρονομικότητα δεν συνιστά επιβαρυντικό παράγοντα. Ωστόσο, επαναμόλυνση στην έγκυο μητέρα η οποία έχει αντισώματα λόγω εμβολιασμού ή έχει νοσήσει κατά το παρελθόν είναι εφικτή. 24 , 25 Η επίπτωση από την επανεμφάνιση της μητρικής μόλυνσης, παρατηρείται αύξηση του τίτλου των IgM αντισωμάτων, είναι άγνωστη και ο κίνδυνος συγγενούς μετάδοσης ελάχιστος. Ως εκ τούτου, οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να είναι εφησυχασμένες. 26
Φυσική ιστορία και έκβαση
Η μόλυνση του εμβρύου από τον ιό της ερυθράς (RV) στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, συσχετίστηκε με αυτόματες αποβολές, θνησιγενή έμβρυα και ενδομήτρια βραδύτητα ανάπτυξης (IUGR). Από το σύνολο των εμβρύων που μολύνονται, παθολογικά σημεία και συμπτώματα εμφανίζει περίπου το 30% στη νεογνική ηλικία.
Η οφθαλμική νόσος (καταρράκτης, γλαύκωμα, μικροφθαλμία) ήταν η συχνότερη εντοπιζόμενη διαταραχή (78%), ακολουθούμενη από κώφωση (66%), ψυχοκινητική καθυστέρηση (62%), καρδιαγγειακές ανωμαλίες (58%) και νοητική υστέρηση (42%). 27 Οι συνήθεις καρδιαγγειακές ανωμαλίες (CVMs) αφορούσαν ανοικτό βοτάλειο πόρο και περιφερική στένωση πνευμονικής αρτηρίας. 28
Η μικροκεφαλία μερικές φορές δεν είναι εμφανής κατά τη γέννηση, αλλά μπορεί να αναπτυχθεί προοδευτικά μετά τον 6ο μήνα της ζωής. Ο συγγενής καταρράκτης διαπιστώνεται στα μισά περίπου νεογνά με CRS και στο 75% των περιπτώσεων είναι αμφοτερόπλευρος. Πέρα από τις συγγενείς ανωμαλίες (CMs) στην πρώτη νεογνική περίοδο συχνά εμφανίζονται συμπτώματα οξείας γενικευμένης λοίμωξης όπως μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, ηπατοσπληνομεγαλία και θρομβοκυττοπενική πορφύρα. Μερικές νευρολογικές ανωμαλίες, όπως διαταραχές της ακοής (περιφερική και κεντρική), καθυστέρηση στην ομιλία, κινητική και νοητική υστέρηση, αυτισμός και υποξεία προοδευτική πανεγκεφαλίτιδα, συνήθως δεν ανιχνεύονται μέχρι το δεύτερο χρόνο της ζωής ή και αργότερα. 29 , 30
Τα παιδιά που γεννούνται ασυμπτωματικά, εκδηλώνουν στην παιδική ηλικία διάφορα μόνιμα προβλήματα με συχνότητα εμφάνισης περίπου 70% όπως, ψυχοκινητική καθυστέρηση, νευροαισθητηριακή κώφωση, καταρράκτη, ανοσολογικές διαταραχές, ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη, διαταραχές θυρεοειδούς 31 και ενίοτε διαταραχές της αυξητικής ορμόνης. Η εκδήλωση του διαβήτη μπορεί να καθυστερήσει μέχρι την ηλικία των 30 ετών, εμφανίζεται στο 20-40% των περιπτώσεων όπως διαπιστώθηκε σε σειρές παιδιών με CRS, που παρακολουθήθηκαν επί πολλά χρόνια. 32 - 34
Πρόγνωση
Η επαρκής πρωτοβάθμια πρόληψη της ερυθράς σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς ειδική ανοσολογική προστασία μέσω εμβολιασμού αποτελεί ένα στόχο σε παγκόσμιο επίπεδο. 35
Αντισώματα σε εμβολιασμένα άτομα ανιχνεύονται στο 95% μετά από την χορήγηση μίας μόνο δόσης ενώ έπειτα από την χορήγηση δύο δόσεων η οροθετικότητα προσεγγίζει το 100% των περιπτώσεων. Η ανοσία αυτή, εξακολουθεί να υφίσταται και μετά την πάροδο εικοσαετίας, παρότι οι ανιχνεύσιμοι τίτλοι ανοσοσφαιρίνης G (RV-IgG) είναι μειωμένοι. 36 Όμως, παρά τους μειωμένους τίτλους αντισωμάτων ο αριθμός των νέων περιπτώσεων της οξείας λοίμωξης της ερυθράς δεν έχει αυξηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς. Πιθανά, το γεγονός αυτό να υποδηλώνει ότι και τα χαμηλότερα επίπεδα των αντισωμάτων εξακολουθούν και παρέχουν κάποια προστασία. Με βάση την διαρκώς μεταβαλλόμενη επιδημιολογία παγκοσμίως, είναι καιρός να επανεκτιμηθούν τα επίπεδα αντισωμάτων πάνω από τα οποία ο κίνδυνος επαναμόλυνσης της εγκύου μητέρας είναι ανύπαρκτος. 37 , 38
Η εξάλειψη του CRS είναι δυνατή καθώς συνεχίζονται οι εκστρατείες εμβολιασμού και όλες οι υπηρεσίες που σχετίζονται με την υγειονομική περίθαλψη παιδιών, εφήβων και γυναικών συνειδητοποίησαν τη σημασία του προβλήματος και συνεργάζονται. Όλες οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να εξετάζονται για το αντίσωμα της ερυθράς και η ευπαθής ομάδα να εμβολιάζεται μετά τον τοκετό. 39
