Περιγραφή και ορισμός
Η συγγενής τοξοπλάσμωση περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1923 στην Τσεχοσλοβακία από τον οφθαλμίατρο Janku. Προκαλείται από το Toxoplasma gondii, ένα μονοκυττάριο πρωτοζωϊκό παράσιτο, με ευρύτατη κατανομή σε ανθρώπους και σε πολλά είδη ζώων και πτηνών. Το Toxoplasma gondii απομονώθηκε για πρώτη φορά σε τρωκτικά της Β. Αφρικής και σήμερα είναι ευρέως διαδεδομένο σε όλο τον κόσμο. Μολύνει βοοειδή, σκύλους, περιστέρια και ιδίως τα αιλουροειδή. Η γάτα αποτελεί την κύρια εστία μόλυνσης στον άνθρωπο, ενώ η μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο είναι αδύνατη. Το Toxoplasma gondii διασχίζει τον πλακούντα, μολύνει το έμβρυο, και έχει σοβαρά επακόλουθα κατά τη νεογνική ή εφηβική ηλικία.
Η λοίμωξη στην έγκυο συνήθως είναι ασυμπτωματική και περνάει απαρατήρητη. 1 Εν τούτοις, μερικές φορές είναι δυνατόν να παρουσιαστεί σύνδρομο που ομοιάζει με εκείνο της λοιμώδους μονοπυρήνωσης, δηλαδή πυρετός με ρίγη, κακουχία, κεφαλαλγία, μυαλγία και διόγκωση λεμφαδένων. Σε ένα μικρότερο ποσοστό 10-20%, η μητρική λοίμωξη θα εμφανίσει κακουχία και διόγκωση οπίσθιων τραχηλικών λεμφαδένων. 2
Επιδημιολογικά στοιχεία
Στην Γαλλία η συχνότητα των οροθετικών γυναικών κατά την διάρκεια της κύησης εκτιμήθηκε σε 2,1/1000 εγκύους 3 στην Αγγλία 2-3/1000 γυναίκες μολύνθηκαν κατά την διάρκεια της κύησης. 4 Στις ΗΠΑ, η συχνότητα των οροθετικών γυναικών στην αναπαραγωγική ηλικία ανέρχεται στο 15 %, 5 ενώ στην Ελλάδα η συχνότητα της λανθάνουσας λοίμωξης αγγίζει το 53% 6
Screening τοξοπλάσμωσης στην κύηση
Επειδή η τοξοπλάσμωση είναι ασυμπτωματική στην κύηση, επιβάλλεται η διενέργεια των ειδικών ορολογικών δοκιμασιών σε όλες τις εγκύους. Η σημαντικότερη μέθοδος πληθυσμιακού ελέγχου (Screening) είναι η ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του τοξοπλάσματος στο αίμα εγκύων γυναικών. Για τον σκοπό αυτό υπάρχει μια ποικιλία δοκιμασιών: Sabin-Feldman, dye test, Elisa, Western Blot, δοκιμασία δέσμευσης συμπληρώματος, δοκιμασία έμμεσης αιμοσυγκόλλησης, δοκιμασία IgM ανοσοφθορισμού (IgM-IFA. Οι συνηθέστερα χρησιμοποιούμενες μέθοδοι είναι η δοκιμασία χρωστικής Sabin-Feldman και η δοκιμασία IgM-IFA. Τα ειδικά IgM αντισώματα ανιχνεύονται με την μέθοδο ανοσοφθορισμού στο τέλος της δεύτερης εβδομάδας από την στιγμή της μόλυνσης και παρουσιάζουν τα υψηλότερα επίπεδά τους ένα μήνα αργότερα. Τα αντισώματα αυτά μπορεί να ανιχνεύονται σε χαμηλές τιμές μέχρι και 1 έτος μετά τη λοίμωξη. Η ανεύρεση υψηλού τίτλου αντισωμάτων IgM συνεπάγεται την παρουσία οξείας τοξοπλάσμωσης, η επανάληψη της δοκιμασίας μετά από 2-4 εβδομάδες και η ανεύρεση υψηλού τίτλου IgM αντισωμάτων θα εδραιώσει την διάγνωση. Η παρουσία ορομετατροπής από αρνητικής σε θετική της δοκιμασίας ή ο τετραπλασιασμός του τίτλου των IgG αντισωμάτων καθώς και η θετικοποίηση των IgA αντισωμάτων υποδηλώνει πρόσφατη μόλυνση. 7
Αν η δοκιμασία Sabin-Feldman είναι θετική και η 2η (δοκιμασία) αρνητική, υπάρχει ένδειξη παρελθούσης λοίμωξης. Αν και οι δύο δοκιμασίες είναι θετικές στο πρώτο τρίμηνο, πρέπει να επαναληφθεί η δοκιμασία σε 3 εβδομάδες. Αν αυξηθεί ο τίτλος αντισωμάτων στην δοκιμασία Sabin-Feldman τότε πιθανολογείται λοίμωξη μέσα στο τελευταίο δίμηνο, οπότε το έμβρυο τίθεται σε κίνδυνο αυτόματης αποβολής. Αν μετά την επανάληψη της δοκιμασίας Sabin-Feldman δεν αυξηθεί ο τίτλος των αντισωμάτων, μπορεί κανείς να υποθέσει ασφαλώς ότι δεν υπάρχει οξεία λοίμωξη.
Εμβρυοπάθεια
Η επίπτωση και η βαρύτητα της νόσου εξαρτάται από την εβδομάδα κύησης κατά την οποία έλαβε χώρα η πρωτολοίμωξη της εγκύου και αυξάνεται γραμμικά με την ηλικία κύησης. Εάν η έγκυος μολυνθεί από τις πρώτες εβδομάδες, η μετάδοση της λοίμωξης στο έμβρυο γίνεται σπανιότερα. Εάν, όμως, προσβληθεί το έμβρυο ο κίνδυνος αποβολής είναι μεγάλος. Σ' εκείνες τις περιπτώσεις που συνεχίζεται η εγκυμοσύνη, δημιουργούνται σοβαρές εκδηλώσεις συγγενούς εμβρυοπάθειας στο νεογνό. Αντίθετα, εάν η έγκυος μολυνθεί τις τελευταίες εβδομάδες, τότε η λοίμωξη του νεογνού είναι υποκλινική και επιβάλλεται ο λεπτομερής έλεγχος και η συνεχής παρακολούθησή του. Ο κίνδυνος συγγενούς τοξοπλάσμωσης στο 1ο τρίμηνο είναι περίπου 10%, στο 2ο τρίμηνο της κύησης 30% και στο 3ο, 60%. 8
Το συγγενές σύνδρομο της τοξοπλάσμωσης συμπεριλαμβάνει ένα συνδυασμό από ένα ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων που παραμένουν επί μακρόν, όπως: νοητική υστέρηση, σπασμούς, ίκτερο, εξάνθημα, υδροκεφαλία/μικροκεφαλία, πυρετός/υποθερμία, ηπατοσπληνομεγαλία, έμετοι/διάρροιες, μικροφθαλμία, ατροφία οπτικού νεύρου, χοριοαμφιβληστροειδίτιδα, στραβισμό, καταρράκτη και πνευμονίτιδα. 9 - 11 Η χοριοαμφιβληστροειδίτιδα είναι το σύνηθες εύρημα που μπορεί να παρουσιαστεί μετά από την πάροδο εβδομάδων ή μηνών.
Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες στο υπερηχογράφημα
Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά που να υποδηλώνουν συγγενή τοξοπλάσμωση. Τα πιθανά ευρήματα συγγενούς τοξοπλάσμωσης συμπεριλαμβάνουν αμφοτερόπλευρο κοιλιομεγαλία, εστιακές ενδοεγκεφαλικές αποτιτανώσεις, μικροφθαλμία, ύδρωπα, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR) και σπανίως περικαρδιακές και υπεζωκοτικές συλλογές. 12 - 15
Υπερηχογραφική διάγνωση
Υπερηχογραφικά ευρήματα ενδεικτικά της λοίμωξης μπορούν να ανιχνευθούν συνήθως μετά τις 20 εβδομάδες της κύησης και συμπεριλαμβάνουν τα ακόλουθα: κοιλιομεγαλία, μικροκεφαλία, ενδοκρανιακές και ηπατικές εστιακές αποτιτανώσεις, ασκίτης, ηπατοσπληνομεγαλία, παχύς πλακούντας. Ωστόσο, η απουσία αυτών των ευρημάτων δεν αποκλείει μια τέτοια λοίμωξη.
Το υπερηχογράφημα αποτελεί σημαντικό βοήθημα στον έλεγχο της κατάστασης του εμβρύου. Σε μία μελέτη που αφορούσε 190 προσβεβλημένες έγκυες γυναίκες με τοξοπλάσμωση, εμβρυϊκή λοίμωξη επιβεβαιώθηκε σε 187 ασθενείς. Η λοίμωξη διαγνώσθηκε σε 20 έμβρυα ή στο 10,5% του συνολικού ποσοστού της μελέτης. Το υπόλοιπο 89,5% παρέμενε ελεύθερο μόλυνσης. Η διάγνωση ετέθη με αμνιοπαρακέντηση, λήψη εμβρυικού αίματος και υπερηχογράφημα. Εντούτοις, υπερηχογραφικά ευρήματα ενδεικτικά εμβρυϊκής λοίμωξης αναγνωρίστηκαν μόνο σε 4/20 μολυσμένα έμβρυα εκ των οποίων, ένα με υδροκεφαλία και τρία με ηπατομεγαλία. 16
Στρατηγικές διαχείρισης
Ο έλεγχος της συγγενούς τοξοπλάσμωσης απαιτεί την ταυτοποίηση των μη ανοσοποιημένων γυναικών στην αρχή της κύησης δια της μέτρησης του τίτλου των IgG και IgM αντισωμάτων. 17 Η ασυμπτωματική έγκυος με χρόνιο υψηλό τίτλο αντισωμάτων απλώς παρακολουθείται με υπερηχογράφημα μηνιαίως, αφού ο κίνδυνος εμβρυϊκής λοίμωξης είναι σπάνιος. Ωστόσο, βιβλιογραφικές αναφορές περιγράφουν συγγενή τοξοπλάσμωση από μητρικό τοξόπλασμα που προϋπήρχε της κύησης. 18 , 19 Αν στο πρώτο τρίμηνο της κύησης οι ορολογικές εξετάσεις της μητέρας υπαινίσσονται πρόσφατη λοίμωξη, ανίχνευση IgM αντισωμάτων ή αύξηση του τίτλου των IgG αντισωμάτων σε ένα δεύτερο δείγμα ορού, μπορεί να τεθεί το δίλημμα, θεραπεία ή διακοπή κύησης. Ωστόσο, μια απόφαση διακοπής της κύησης είναι αυθαίρετη καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η συγγενής λοίμωξη. 20 Η απόφαση για συνέχιση της κύησης θα πρέπει να λάβει υπόψιν της το γεγονός ότι ο σχετικός κίνδυνος συγγενούς λοίμωξης το διάστημα αυτό παραμένει χαμηλός παρότι τα "νευρολογικά επακόλουθα" είναι σοβαρά. Επιπλέον με την κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση η οποία σημειωτέων θα πρέπει να αρχίζει αμέσως ο κίνδυνος εμβρυοπάθειας μπορεί να υποδιπλασιαστεί και η λοίμωξη να περιοριστεί στον πλακούντα, πριν τα παράσιτα φθάσουν στο έμβρυο. 21, 22 Τα ειδικά αντισώματα "IgG avidity" μπορούν να καθορίσουν την ένταση της αλληλεπίδρασης μεταξύ αντιγόνου-αντισώματος και κατ αυτόν τον τρόπο να χρησιμοποιηθούν στην ανίχνευση της οξείας ή της χρόνιας λοίμωξης της μητέρας. 23 , 24 Εάν κατά τον έλεγχο διαπιστωθεί η ύπαρξη IgG avidity ή παρασίτων η πρόγνωση μπορεί να είναι σοβαρή εφόσον στο υπερηχογράφημα ανιχνευτούν ευρήματα που συνάδουν με εμβρυϊκή λοίμωξη.
Η προγεννητική διάγνωση της συγγενούς τοξοπλάσμωσης βασίζεται στην PCR εξέταση του αμνιακού υγρού περί την 19η εβδομάδα της κύησης 25 , 26 και στην υπερηχογραφική εκτίμηση. 27 , 28 Η υπερηχογραφική αξιολόγηση του προσβεβλημένου εμβρύου είναι σημαντική καθώς βελτιώνει την αξιοπιστία της προγεννητικής διάγνωσης και έχει στόχο την εντόπιση εμβρύων με σοβαρή εγκεφαλική βλάβη. Ωστόσο, μειωμένη θεωρείται η αξιοπιστία της υπερηχογραφίας σε νεκρωτικές βλάβες του εγκεφαλικού παρεγχύματος ελλείψει ευρημάτων. 15 Ένα φυσιολογικό υπερηχογράφημα δεν αποκλείει υποκλινική συγγενή τοξοπλάσμωση ή μεταγεννητική χοριοαμφιβληστροειδίτιδα. Ωστόσο, η παρουσία εστιακών ενδοκρανιακών ασβεστώσεων δεν συνάδει απαραίτητα με κακή εμβρυϊκή έκβαση, πλην όμως συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο οφθαλμικής βλάβης σε ποσοστό 5-9%, 10 , 11 ο οποίος δεν είναι προσιτός στην προγεννητική διάγνωση. 29 , 30
Η παρακολούθηση με υπερηχογράφημα πρέπει να διεξάγεται μηνιαίως, καθώς οι ανωμαλίες μπορεί να εμφανιστούν αρκετές εβδομάδες ή μήνες μετά τη μόλυνση. Σε περίπτωση θετικής αμνιοπαρακέντησης, η παρακολούθηση μπορεί να ενταθεί κάθε 2 εβδομάδες. Η μαγνητική τομογραφία (MRI) του εμβρυϊκού εγκεφάλου δεν συνιστάται ως συστηματικό μέσο παρακολούθησης. Ωστόσο, μπορεί ζητηθεί σε περιπτώσεις στις οποίες η ερμηνεία της απεικόνισης των υπερήχων είναι δύσκολη. 31 Εάν η προγεννητική διάγνωση συνάδει με συγγενή λοίμωξη (θετικός ορολογικός έλεγχος και έλεγχος αμνιακού υγρού) τότε η διακοπή κύησης θα πρέπει να παρέχεται στους γονείς. 28 Στις γυναίκες εκείνες που επιθυμούν να συνεχίσουν την εγκυμοσύνη τους η χημειοπροφύλαξη μειώνει τη σοβαρότητα των εκδηλώσεων της νόσου. 32 Τοκετός διενεργείται κανονικά στο τέλος της εγκυμοσύνης. Δεν υπάρχει ουδεμία τεκμηρίωση που να επιβεβαιώνει ότι η άμεση διενέργεια τοκετού με πρόκληση ή καισαρική τομή παρέχει σημαντικά οφέλη αφού αποτρέπει από έναν πιθανό κίνδυνο διαπλακουντιακής μετάδοσης της νόσου. 33
Φυσική ιστορία και έκβαση
Η επίπτωση της συγγενούς τοξοπλάσμωσης στην Ευρώπη είναι υψηλή και υπολογίζεται σε 4,8-6/1000 γεννήσεις. 34 Πέντε τοις εκατό από αυτά τα νεογνά θα πεθάνουν ή θα υποστούν σοβαρές βλάβες. Συχνά, όμως, δεν παρατηρούνται εμφανή συμπτώματα κατά τη γέννηση και οι επιπλοκές αναπτύσσονται αργότερα κατά τη ζωή. 35 Γενικά, οι περισσότερες συγγενείς λοιμώξεις διάγουν ασυμπτωματικό βίο στη νεογνική περίοδο ενώ στο 70% των περιπτώσεων αυτών οι υποτροπές της χοριοαμφιβληστροειδίτιδας προκαλούν ουλές στα μάτια έπειτα από μακροχρόνια παρακολούθηση. 36
Ίσως το πιο αμφιλεγόμενο ζήτημα είναι αν η χημειοπροφύλαξη κατά τη διάρκεια της κύησης μειώνει την εμβρυοπάθεια και τη νοσηρότητα. 37 - 41 Οι αρχικές μελέτες πρότειναν ότι η χρήση σπιραμυκίνης (spiramycin) ή ο συνδυασμός πυριμεθαμίνης + σουλφαδιαζίνης (pyrimethamine + sulfadiazine) μείωσε τόσο την ενδομήτρια λοίμωξη όσο και την εμβρυϊκή νοσηρότητα και αυτή η προσέγγιση κατέστη πρακτική ρουτίνας. 42 Η συνιστώμενη δόση σε διαγνωσμένη εμβρυϊκή νόσο είναι πυριμεθαμίνη 50mg/24h+σουλφαδιαζίνη 3gr/24h για 3 εβδομάδες. Η εναλλαγή των φαρμάκων εξακολουθεί μέχρι τον τοκετό. Επειδή η πυριμεθαμίνη και η σουλφαδιαζίνη ανταγωνίζονται την δράση του φυλλικού οξέως, συνίσταται η ταυτόχρονη χορήγηση 5 mg φυλλικού οξέως δύο φορές την εβδομάδα. Συνεπώς, από τα ανωτέρω συνάγεται το συμπέρασμα ότι με την εφαρμογή της κατάλληλης θεραπείας η κλασική εικόνα της συγγενούς τοξοπλάσμωσης θα γίνεται όλο και σπανιότερη. Αρκετές μελέτες επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της προγεννητικής θεραπείας, ωστόσο πρότειναν περαιτέρω έρευνα στην χρήση χημειοπροφύλαξης έναντι της πρόληψης της συγγενούς τοξοπλάσμωσης. 43 , 44
Η μεταγεννητική παρακολούθηση των νεογνών με συγγενή τοξοπλάσμωση σε μία μελέτη συμπεριλάμβανε υπερηχογραφία εγκεφάλου, οφθαλμολογική εξέταση αμφιβληστροειδούς και ανίχνευση του τίτλου αντισωμάτων IgM, IgΑ και IgG έναντι του τοξοπλάσματος μεταξύ 3ης και 10ης ημέρας της ζωής, κάθε 2-3 μήνες επί τουλάχιστον 1 χρόνο. Ωστόσο, οι εκτιμήσεις της μελέτης αυτής δεν συμπεριλάμβαναν τις οφθαλμικές αλλοιώσεις οι οποίες πιθανότατα εμφανίζονται μετά την ηλικία των 3 ετών. 20
Η θεραπεία των βρεφών χωρίς σημαντική νευρολογική ασθένεια κατά τη γέννηση με πυριμεθαμίνη και σουλφαδιαζίνη (P+S) για 1 χρόνο είχε ως αποτέλεσμα φυσιολογικές γνωστικές, νευρολογικές και ακουστικές εκβάσεις για όλους τους ασθενείς. Η θεραπεία των βρεφών που είχαν μέτρια ή σοβαρή νευρολογική νόσο κατά τη γέννησή τους είχε ως αποτέλεσμα φυσιολογικές νευρολογικές ή / και γνωστικές εκβάσεις σε > 72% των ασθενών εκ των οποίων κανένα δεν είχε απώλεια ακοής. Το 91% των παιδιών χωρίς σημαντική νευρολογική ασθένεια και το 64% των ατόμων με μέτρια ή σοβαρή νευρολογική νόσο κατά τη γέννηση δεν εμφάνισαν νέες βλάβες στα μάτια. 45