Περιγραφή και ορισμός

Περιεμμηνόπαυση ή μεταβατική εμμηνόπαυση είναι η χρονική περίοδος κατά την οποία οι γυναίκες μεταβαίνουν από την αναπαραγωγή στην εμμηνόπαυση που σηματοδοτείται με το οριστικό σταμάτημα της περιόδου. ¹

Διάρκεια

Η μέση διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης εκτιμάται μεταξύ 4 και 11 ετών από το έτος που εμφανίστηκε ο τελευταίος κύκλος της περιόδου. ^{2 , 3} Τα συμπτώματα της περιεμμηνόπαυσης εμφανίζονται κάποια στιγμή στην ηλικία των 40 ή ακόμη και από την ηλικία των 50 ετών. ⁴ Ωστόσο, επιδημιολογικές μελέτες επιβεβαιώνουν ότι ένα ποσοστό 10% των γυναικών ηλικίας 30 ετών θα μπορούσε να βρίσκεται κοντά στην περιεμμηνόπαυση. ⁵

Παθοφυσιολογία

Η περιεμμηνόπαυση είναι η ασαφής χρονική περίοδος της γυναίκας άνω των 40 ετών από την στιγμή της εμφάνισης των πρώτων αλλαγών στον καταμήνιο κύκλο της μέχρι την οριστική παύση της εμμήνου ρύσεως. ⁶ Οι πρώτες ενδοκρινολογικές διαταραχές του άξονα υπόφυση-ωοθήκη εμφανίζονται στην ηλικία των 40 ετών περίπου καθώς η εκλεκτική αύξηση των επιπέδων της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) συμβαίνει την ίδια περίπου χρονικά στιγμή με την έντονη επιτάχυνση της απώλειας των αρχέγονων ωοθυλακίων της ωοθήκης. ⁷  Η λειτουργία των αρχέγονων ωοθυλακίων αρχίζει στην εμβρυϊκή ωοθήκη κατά τη διάρκεια της 20ής εβδομάδας της κύησης και συνεχίζεται μέχρι και μετά την εμμηνόπαυση. ⁸

Στην περιεμμηνόπαυση λαμβάνει χώρα η διαλείπουσα ωορρηξία καθώς και η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία. Επομένως, τα επίπεδα της προγεστερόνης είναι χαμηλά αφού δεν δημιουργείται ωχρό σωμάτιο. Ωστόσο, οι ωοθήκες παράγουν ακόμη οιστρογόνα γεγονός που επιτρέπει τον συνεχή πολλαπλασιασμό του ενδομητρίου. Το παχύ ενδομήτριο αυξάνεται πολύ με την παροχή αίματος, υφίσταται εστιακή νέκρωση και ξεκινά η απόπτωσή του. Η απόπτωση δεν είναι ομοιόμορφη, η αιμορραγία τείνει να είναι ακανόνιστη, παρατεταμένη και βαριά. Η χρόνια ενδογενής διέγερση του ενδομητρίου με οιστρογόνα, χωρίς την ύπαρξη της αντιρροπιστικής δράσης της προγεστερόνης, μπορεί να οδηγήσει σε υπερπλασία και καρκίνο του ενδομητρίου. ⁹

Η ηλικία είναι ένας αρκετά καλός δείκτης πρόβλεψης της ωοθηκικής λειτουργίας το διάστημα της περιεμμηνόπαυσης και την περίοδο της μετάβασης στην εμμηνόπαυση. Οι παραδοσιακές μέθοδοι σταδιοποίησης της περιεμμηνόπαυσης παρείχαν κατηγοριοποιημένους προσδιορισμούς της αναπαραγωγικής ηλικίας (προ-, περι-, και μετεμμηνόπαυση) έχοντας ως βάση δείκτες όπως π.χ. ορμόνες που μπορεί να ήταν αναξιόπιστοι ή να μην είχαν μεταβληθεί μέχρι να επηρεαστεί σοβαρά η ωοθηκική λειτουργία.

Η απόκριση του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση στους μηχανισμούς ανάδρασης των οιστρογόνων (positive or negative feedback) σε γυναίκες μεγαλύτερης αναπαραγωγικής ηλικίας έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση της εμμηνόπαυσης. ¹⁰ Τα μέσα επίπεδα της FSH αυξάνονται δύο χρόνια πριν το διάστημα της τελευταίας έμμηνης ρήσης (FMP) ενώ η σημαντική αύξηση των επιπέδων της FSH εμφανίζεται σχετικά αργά, δύο χρόνια μετά την εγκατάσταση της εμμηνόπαυσης. ¹¹ Στο αρχικό στάδιο της περιεμμηνόπαυσης, τα επίπεδα της οιστραδιόλης (E2) παραμένουν φυσιολογικά ή και αυξημένα λόγω της αυξημένης δράσης της αρωματάσης, τα επίπεδα της προγεστερόνης (PRG) μειώνονται και μπορεί να εμφανιστούν περιστασιακά αυτόματες ωορρηξίες. Σε ένα μεταγενέστερο στάδιο, αυξάνονται οι μη τακτικοί ή ακανόνιστοι κύκλοι ενώ το ορμονικό προφίλ αποκαλύπτει διακύμανση των επιπέδων της FSH, της ινχιμπίνης ή ανασταλτίνης Β, της οιστραδιόλης και των επιπέδων της anti-Mullerian ορμόνης (AMH). Η AMH αποτελεί τον ακριβέστερο δείκτη γήρανσης των ωοθηκών κατά το διάστημα αυτής της περιόδου σύμφωνα με κάποιες μελέτες. ^{12 - 14}  Επίπεδα AMH < 0,92ng/ml συνδέονταν με την έλευση της εμμηνόπαυσης εντός διαστήματος 3-5 ετών. ^{15 , 16}  Επίσης, η ΑΜΗ θεωρείται καταλληλότερη ως εξέταση μαζικού ελέγχου σε πρωτόκολλα IVF (ΑΜΗ ≤1,26 ng/ml) και μπορεί να αντικαταστήσει την FSH η οποία παρουσιάζει ενδιαφέρον μόνο κατά την περιεμμηνόπαυση. ¹⁷

Ιστοπαθολογία

Οι ιστολογικές μεταβολές στο περιεμμηνοπαυσιακό ενδομήτριο μπορούν να ταξινομηθούν: α) ως μη πολλαπλασιαστικές βλάβες (ατροφικό, αδρανές, εκκριτικό, φλεγμονώδες, μεταπλαστικό), β) ως πολλαπλασιαστικές καλοήθεις αλλοιώσεις (πολύποδες, υπερπλασία στρώματος) και γ) ως κακοήθεις, διηθητικός καρκίνος ενδομητρίου. ¹⁸ Η υπερπλασία και ο καρκίνος του ενδομητρίου είναι πιο συχνά σε γυναίκες περιεμμηνοπαυσιακής και μετεμμηνοπαυσιακής ηλικίας. ^{19 , 20} Μια λιγότερο συχνή παθολογική διάγνωση είναι η ενδομητρίτιδα η οποία παρατηρείται στο 7,9-18% των περιπτώσεων. Πολλαπλοί μικρο-πολύποδες μεγέθους ≤ 1mm σε συνδυασμό με τα κλινικά συμπτώματα, το στρωματικό οίδημα και την τοπική υπεραιμία του μικρο-πολύποδα συνθέτουν μια περίπτωση χρόνιας ενδομητρίτιδας. ^{21 , 22} Η ενδομητρίτιδα ευθύνεται για το 5-15% της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας. ²³

Αιτιοπαθολογία

Τα αίτια της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας (AUB) σε μη έγκυες γυναίκες περιεμμηνοπαυσιακής ηλικίας τυποποιήθηκαν από την Διεθνή Ομοσπονδία Γυναικολόγων Μαιευτήρων (FIGO) σε ένα νέο σύστημα ταξινόμησης (PALM-COEIN). ^{24 , 25} Η ομάδα PALM περιλαμβάνει πέντε δομικές οντότητες (πολύποδα, αδενομύωση, ινομύωμα, κακοήθεια και υπερπλασία) οι οποίες μπορούν να διαγνωσθούν με διαγνωστικές απεικονιστικές τεχνικές ή και ιστοπαθολογία. Η ομάδα COEIN περιλαμβάνει μη δομικές οντότητες (διαταραχές πηκτικότητας, δυσλειτουργία ωορρηξίας, δυσλειτουργία ενδομητρίου, ιατρογενής και αταξινόμητη) οι οποίες δεν διαγιγνώσκονται με απεικονιστικές τεχνικές ή και ιστοπαθολογία. ²⁶

Η πιο συχνή ηλικιακή ομάδα με AUB ήταν 41-50 έτη (33,5%) και το πιο κοινό ιστοπαθολογικό πρότυπο σε αυτούς τους ασθενείς ήταν το φυσιολογικό ενδομήτριο (28,4%). Η συνηθέστερη παθολογία ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα ήταν διαταραγμένο παραγωγικό ενδομήτριο (20,5%). Άλλες αιτίες που εντοπίστηκαν ήταν καλοήθεις ενδομήτριοι πολύποδες (11,2%), υπερπλασίες ενδομητρίου (6,1%), καρκινώματα (4,4%) και χρόνια ενδομητρίτιδα (4,2%). ²⁷ Τα λειομυώματα ή ινομυώματα της μήτρας είναι καλοήθεις όγκοι των λείων μυϊκών ινών με εξαιρετικά χαμηλό κακοήθες δυναμικό. ²⁸ Η επίπτωση των ινομυωμάτων αυξάνει με την μικρή ηλικία εμμηναρχής έως την περιεμμηνόπαυση, ενώ στην εμμηνόπαυση φθίνει. Ανεξάρτητα από τον γενικά καλοήθη νεοπλαστικό χαρακτήρα τους, τα ινομυώματα είναι υπεύθυνα για σημαντική νοσηρότητα σε μεγάλο ποσοστό γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. ^{29 , 30}

Συμπτωματολογία

A. Φυσικά συμπτώματα

Στις περισσότερες γυναίκες παρατηρούνται αγγειοκινητικά συμπτώματα (VMS) του τύπου εξάψεις και νυχτερινές εφιδρώσεις. ^{31 , 32} Τα πιο ενοχλητικά συμπτώματα του προεμμηνορροϊκού συνδρόμου (τάση μαστού, ημικρανία, κεφαλαλγία, άγχος, έλλειψη συγκέντρωσης και ευερεθιστότητα) μπορούν να αυξηθούν σε σοβαρότητα και διάρκεια. ^{33 , 34}  Η προϋπάρχουσα ημικρανία μπορεί να παραμείνει αμετάβλητη, να βελτιωθεί ή και να επιδεινωθεί. ^{35 , 36}

Οι γυναίκες στην περιεμμηνόπαυση μπορεί να εμφανίσουν ταχεία απώλεια οστικής μάζας η οποία συμβάλλει στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης και έχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων (CVD). ^{37 - 39} Επίσης, έχει αποδειχθεί η συσχέτιση μεταξύ αγγειοκινητικών συμπτωμάτων (VMS) και μεταβολικού συνδρόμου (διαβήτης τύπου 2 και αντίσταση στην ινσουλίνη). ⁴⁰ Θα πρέπει επίσης να τονισθεί ότι το υπερβολικό βάρος/παχυσαρκία, αλλά και η ισχνή σωματική μάζα συμβάλλουν σημαντικά στην μείωση της οστικής πυκνότητας του μηριαίου οστού κατά το διάστημα της περιεμμηνόπαυσης. ^{41 , 42}

Τα συμπτώματα της ουρογεννητικής οδού σχετίζονται με τη μείωση των οιστρογόνων και των άλλων στεροειδών ορμονών του φύλου και συνεπάγονται μεταβολές στα μεγάλα ή τα μικρά χείλη, την κλειτορίδα, την είσοδο του κόλπου και τον κόλπο, την ουρήθρα και την ουροδόχο κύστη. Οι ασθενείς παρατηρούν: κολπική ξηρότητα, έλλειψη λίπανσης, δυσφορία ή πόνο κατά την σεξουαλική επαφή, έπειξη προς ούρηση, δυσουρία και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος. ^{43 , 44}

B. Ανώμαλη αιμορραγία της μήτρας

Ορολογία και ορισμοί

Παγκοσμίως υπήρξε μια σύγχυση στη χρήση του ορισμού και της ορολογίας στην Αγγλική γλώσσα γύρω από το σύμπτωμα της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας (AUB). Αυτό, οδηγούσε όλο και περισσότερο σε μεγαλύτερες δυσκολίες στη δημιουργία πολυεθνικών κλινικών ερευνών αλλά και στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων από μελέτες που πραγματοποιούνταν σε μεμονωμένα κέντρα. Μετά από εκτεταμένες διαβουλεύσεις με συναφείς διεθνείς και εθνικούς οργανισμούς υπήρξε σχεδόν καθολική συναίνεση στην ομάδα εμπειρογνωμόνων (35 έμπειροι κλινικοί γιατροί και επιστήμονες από όλο τον κόσμο) οι οποίοι συμφώνησαν ότι οι κλασικοί όροι μηνορραγία, μητρορραγία, μηνομητρορραγία και δυσλειτουργική μητρορραγία της μήτρας πρέπει να εγκαταλειφθούν επειδή προκαλούν σύγχυση. Η σύγχυση στην ομάδα προερχόταν από το γεγονός ότι κάποιοι αντιλαμβάνονταν αυτούς τους όρους ως σύμπτωμα, ενώ κάποιοι άλλοι ως διάγνωση ή περιγραφικό όρο. Η μεγαλύτερη διαφωνία αφορούσε την έννοια της δυσλειτουργικής αιμορραγίας της μήτρας (DUB). Το 59% θεωρούσε ότι ήταν ένας διαγνωστικός όρος, το 33% θεώρησε ότι θα μπορούσε να είναι διάγνωση ή περιγραφικός όρος, ενώ το υπόλοιπο 8% το θεώρησε ως σημάδι ή σύμπτωμα αλλά όχι διάγνωση. ^{45 - 48}

Ένα δεύτερο επίτευγμα της ομάδας μελέτης των εμπειρογνωμόνων ήταν να ξεκινήσει η ανάπτυξη ενός πλαισίου για την περιγραφή των ορίων της φυσιολογικής αιμορραγίας του καταμήνιου ή εμμηνορροϊκού κύκλου. Συμφωνήθηκε να χρησιμοποιηθούν τέσσερις βασικοί παράμετροι στον χαρακτηρισμό της φυσιολογικής και της μη φυσιολογικής αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένης της συχνότητας των κύκλων, της κανονικότητας της εμμήνου ρύσεως, της διάρκειας ροής και τον όγκο της μηνιαίας απώλειας αίματος. Ένα φυσιολογικό εύρος για κάθε παράμετρο καθορίστηκε με βάση προηγούμενες μελέτες. Αν και οι τρεις πρώτοι βασικοί όροι μπορούν να μετρηθούν με ακρίβεια, ωστόσο οι συγγραφείς σημειώνουν ότι η ποσότητα της απώλειας του αίματος που γίνεται αντιληπτή από οποιαδήποτε γυναίκα είναι εξαιρετικά υποκειμενική. ⁴⁹ Οι όροι που συνήθως συνδέονται με την αιμορραγία λόγω ανωορρηξίας συμπεριλαμβάνουν την αμηνόρροια (απουσία περιόδων για περισσότερους από τρεις κύκλους), την ολιγομηνόρροια (εμμηνόρροια που εμφανίζεται σε διαστήματα μεγαλύτερα των 35 ημερών), την μητρορραγία (εμμηνόρροια σε ακανόνιστα διαστήματα με υπερβολική αιμορραγία και με διάρκεια άνω των επτά ημερών). Η μηνορραγία είναι ο όρος που συνδέει την ωορρηξία με την AUB (αιμορραγία σε τακτά χρονικά διαστήματα κάθε 24 έως 35 ημέρες, αλλά με υπερβολικό όγκο ή διάρκεια μεγαλύτερη των επτά ημερών). ⁵⁰

Ταξινόμηση

Ο φυσιολογικός εμμηνορροϊκός κύκλος ξεκινά όταν η υποφυσιακή ορμόνη FSH διεγείρει τα ωοθυλάκια στις ωοθήκες για τον σχηματισμό του κυρίαρχου ωοθυλακίου και την παραγωγή οιστρογόνων. Τα οιστρογόνα διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του ενδομητρίου. Στην συνέχεια, μια αύξηση της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) προκαλεί ωορρηξία. Tο προκύπτον ωχρό σωμάτιο παράγει προγεστερόνη, προκαλώντας ένα εκκριτικό ενδομήτριο. Σε περίπτωση απουσίας εγκυμοσύνης, τα επίπεδα οιστρογόνου και προγεστερόνης μειώνονται και η αιμορραγία λόγω της απόσυρσης των στεροειδών ορμονών εμφανίζεται 13 - 15 ημέρες μετά την ωοθυλακιορρηξία. ⁵¹ Διαταραχή της φυσιολογίας, ανατομικές μεταβολές στο ενδομήτριο ή καρκίνος του ενδομητρίου μπορεί να οδηγήσουν σε μη φυσιολογική αιμορραγία της μήτρας.

Κλινικά, το μοντέλο της αιμορραγίας με βάση τον αλγόριθμο της διαχείρισης ταξινομήθηκε σε 4 τύπους: α) ακανόνιστη (μη τακτική) αιμορραγία, β) βαριά αλλά τακτική αιμορραγία (μηνορραγία), γ) οξεία (σοβαρή) αιμορραγία και δ) ανώμαλη αιμορραγία που σχετίζεται με αντισυλληπτική μέθοδο. Ακανόνιστη (μη τακτική) ή υπερβολικά βαριά εμμηνορρυσία εμφανίζεται σε ποσοστό έως 14% των γυναικών. ^{52 , 53}

α) Η ακανόνιστη αιμορραγία είναι μια ετερογενής κατηγορία που περιλαμβάνει την μηνορραγία, την μηνομητρορραγία, την ολιγομηνόρροια και την παρατεταμένη αιμορραγία που μπορεί να διαρκέσει εβδομάδες ή μήνες ενώ το πρότυπο αιμορραγίας είναι ασύμμετρο β) Η μηνορραγία θεωρείται βαριά όταν η ολική απώλεια αίματος είναι > 80ml ανά εμμηνορρυσία. Ο υποκειμενικός αυτός τρόπος εκτίμησης της εμμηνορρυσίας έχει περιορισμένη κλινική χρησιμότητα επειδή οι περισσότερες γυναίκες δεν είναι σε θέση να μετρήσουν την απώλεια αίματος. ^{54 - 57} Για τη διάκριση μεταξύ μηνορραγίας και φυσιολογικής απώλειας αίματος προτάθηκε μια ημιποσοτική μέθοδος πολύ εύκολη στη χρήση που βασίζεται στην τεχνική της οπτικής αξιολόγησης της εμμηνορρυσίας από τις ίδιες τις γυναίκες. Ως υπερβολική αιμορραγία (μηνορραγία) ορίζεται η ανάγκη αλλαγής ταμπόν ή σερβιετών κάθε μία έως δύο ώρες, η απώλεια θρόμβων αίματος μεγαλύτερων από 1 ίντσα (2,54 cm) και η εμφάνιση αναιμίας (αιμοσφαιρίνη μικρότερη από 12,0 g/dL). ^{58 - 60} Η βαριά μηνορραγία αποτελεί σημαντική αιτία αναιμίας στις γυναίκες κατά την περιεμμηνόπαυση. Γενικά, η βαριά μηνορραγία μπορεί να οφείλεται σε διαταραχές ωορρηξίας, σε πρωτοπαθείς διαταραχές του ενδομητρίου, σε καλοήθεις παθήσεις όπως ινομυώματα, αδενομύωση, ενδομητρίωση ή σε κακοήθεια των γεννητικών οργάνων ^{61 , 62} γ) Η σοβαρή αιμορραγία της μήτρας (από την εμμηναρχή ως την εμμηνόπαυση σε μη έγκυο ασθενή) εμφανίζεται συνήθως σε μία από τις τρεις κάτωθι περιπτώσεις: στην έφηβο με διαταραχές της πηκτικότητας του αίματος (συνήθως η νόσος von Willebrand), στον ενήλικα με υποβλεννογόνια ινομυώματα ή ως αποτέλεσμα αντιπηκτικής αγωγής ⁶³ δ) Η ανώμαλη αιμορραγία που σχετίζεται με κάποια αντισυλληπτική μέθοδο όπως τα από του στόματος αντισυλληπτικά δισκία χαμηλής δοσολογίας, συνδυασμός γονόρροιας, χλαμυδίων με αντισυλληπτικά δισκία και συνύπαρξη ενδομητρίτιδας με ενδομήτριες συσκευές.

Γ. Ψυχολογικά συμπτώματα

Η συνολική ποιότητα της ζωής των γυναικών μπορεί να επηρεαστεί αρνητικά από διάφορα ψυχολογικά συμπτώματα κατά την περιεμμηνόπαυση: άγχος, ευερεθιστότητα, χαμηλή συγκέντρωση, κατάθλιψη, διακυμάνσεις στην διάθεση και άλλες αλλαγές που μπορεί να έχουν προσωπικές ή κοινωνικές αλληλεπιδράσεις. ^{64 , 65}  Ωστόσο, τα ψυχολογικά συμπτώματα σχετίζονταν περισσότερο με τα τρέχοντα γεγονότα και τις δυσκολίες της ενδοοικογενειακή ζωής, το εργασιακό άγχος παρά από την αλλαγή των ορμονικών επιπέδων. ^{66 , 67} Επιπλέον, η σχέση μεταξύ VMS και καταθλιπτικών συμπτωμάτων δεν έχει αποσαφηνιστεί επακριβώς. ⁶⁸ Η περιεμμηνοπαυσιακή κατάθλιψη αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως νέος υποτύπος κατάθλιψης με συγκεκριμένα κλινικά χαρακτηριστικά.^{69- 74}

Διαγνωστική προσέγγιση

Α. Αιματολογικός έλεγχος

Αρχικά, θα πρέπει να αποκλειστεί η παρουσία εγκυμοσύνης με τεστ ούρων/ορού και να μετρηθεί η β-υπομονάδα ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης. ⁷⁵ Ο έλεγχος της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα και ο έλεγχος των διαταραχών της πήξεως του αίματος όπως η νόσος von Willebrand ⁷⁶ πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο εάν υπάρχουν ενδείξεις. Ορμονικός έλεγχος σε γυναίκες με βαριά μηνορραγία δεν συνιστάται. ⁷⁷

Β. Διακολπικός υπέρηχος

Η αξία της διακολπικής υπερηχογραφίας στην ανίχνευση της γυναικολογικής νόσου έχει αποσαφηνιστεί από καιρό. ^{78 - 83} Το διακολπικό υπερηχογράφημα (TVS) είναι ένα εργαλείο πρώτης γραμμής στην απεικόνιση της μήτρας σε γυναίκες με ανώμαλη αιμορραγία, όμως δεν μπορεί να διακρίνει πάντα αξιόπιστα το καλοήθη πολλαπλασιαστικό ενδομήτριο, την υπερπλασία, τους πολύποδες και τον καρκίνο. ^{84 - 86} Στην κλινική πρακτική είναι δύσκολο να γίνει διάκριση μεταξύ αραιομηνόρροιας που παρατηρείται το διάστημα της μεταβατικής εμμηνόπαυσης και της μητρορραγίας που παρατηρείται στην οριστική εμμηνόπαυση. ⁸⁷ Πάχος ενδομητρίου 5 mm σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με μητρορραγία είναι λιγότερο πιθανό να συσχετιστεί με κακοήθεις παθολογίες. ^{88 - 90}

Το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων Γυναικολόγων εξέδωσε κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με το ρόλο της διακολπικής υπερηχογραφίας στην αξιολόγηση των γυναικών με μετεμμηνοπαυσιακή αιμορραγία. Η προσπέλαση σε αυτές τις γυναίκες μπορεί να γίνει είτε με δειγματοληψία ενδομήτριου είτε με υπερηχογραφική αξιολόγηση. Η αρχική αυτή αξιολόγηση δεν απαιτεί την εκτέλεση και των δύο δοκιμασιών μαζί. Η διαγνωστική υπερηχογραφία μπορεί να είναι χρήσιμη στην ταξινόμηση των ασθενών στους οποίους διεξήχθη δειγματοληψία ενδομητρίου, αλλά ο ιστός ήταν ανεπαρκής στην διάγνωση. Όταν το πάχος του ενδομητρίου ≤ 4 mm η πιθανότητα κακοήθειας είναι 1/917 και δεν απαιτείται βιοψία. ^{91 , 92} Ωστόσο, στο 5%-10% των περιπτώσεων δεν είναι εφικτή η εκτίμηση του ενδομητρίου και σε αυτούς τους ασθενείς απαιτείται πρόσθετος διαγνωστικός έλεγχος. ⁹³ Δυστυχώς, δεν υπάρχει συναίνεση μεταξύ των ερευνητών σχετικά με το φυσιολογικό πάχος του ενδομητρίου σε περιεμμηνοπαυσιακές ασθενείς ή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. ⁹⁴

Γ. Ελαστουπερηχογραφία

H ελαστο-υπερηχογραφία (SEG) είναι μια νέα απεικονιστική μέθοδος που βασίζεται στην μέτρηση της σκληρότητας των ιστών και περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1991. ⁹⁵ Σήμερα, η ελαστογραφία χρησιμοποιείται ως διαγνωστική τεχνική της υπερηχογραφίας και είναι ένα πολύτιμο εργαλείο στη γυναικολογία. Μπορεί να αποσαφηνίσει τις παθολογικές οντότητες του ενδομητρίου από το φυσιολογικό ή το ατροφικό ενδομήτριο σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πάχος ενδομητρίου > των 5mm. ⁹⁶ Επειδή η ελαστογραφία μπορεί να εκτιμήσει τον βαθμό σκληρότητας των ενδομήτριων μαζών οι οποίες ανιχνεύτηκαν με υπερηχογράφημα καθίσταται χρήσιμη τεχνική στην διάκριση μεταξύ πολυπόδων και υποβλεννογόνιων ινομυωμάτων. ⁹⁷ Ωστόσο, η ελαστογραφία δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικό μέσο για τη διαφοροποίηση μεταξύ υπερπλασίας του ενδομητρίου και πολυπόδων ενδομητρίου. ⁹⁸

Δ. Υστερουπερηχογράφημα

Το υστερουπερηχογράφημα (SIS) είναι μια απλή, σχετικά ανώδυνη τεχνική που πραγματοποιείται τοποθετώντας ένα μικρό καθετήρα στον ενδομητρικό σωλήνα εγχύοντας μικρή ποσότητα αλατούχου διαλύματος υπό υπερηχογραφική απεικόνιση. ⁹⁹ Σύμφωνα με τους περισσότερους ερευνητές, το SIS είναι ακριβέστερο ως διαγνωστικό μέσο από ότι το TVS στην αξιολόγηση των ενδοκοιλοτικών ανωμαλιών της μήτρας σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ανώμαλη αιμορραγία. ^{100 - 103}

Το SIS ήταν επίσης ακριβές στη διάγνωση των πολυπόδων και των υποβλεννογόνιων ινομυωμάτων με ευαισθησία 87,8% και 89,6% και ειδικότητα 90,7% και 95%, αντίστοιχα. ¹⁰⁴ Στη διάγνωση των εστιακών βλαβών, είχε ευαισθησία, ειδικότητα, θετική προγνωστική αξία (PPV) και η αρνητική προγνωστική αξία (SNA) του SIS ήταν 79,6, 89,1, 89,6 και 78,8%, αντίστοιχα. ¹⁰⁵ Μια συνδυασμένη προσέγγιση που χρησιμοποιεί τη μέτρηση πάχους ενδομητρίου από το TVS και η οποία κρατά το SIS για ασθενείς με αυξημένο πάχος ενδομητρίου (> 5mm) ή ενδομήτριο ανεπαρκώς ορατό στο TVS, είναι η βέλτιστη μέθοδος για τη μείωση του ρυθμού διαγνωστικής υστεροσκόπησης. ¹⁰⁶ Επίσης το SIS ήταν καλύτερα ανεκτό για τους ασθενείς από την διαγνωστική υστεροσκόπηση στην διερεύνηση της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας. ¹⁰⁷

Ε. Δειγματοληψία ενδομητρίου

Η δειγματοληψία (βιοψία) του ενδομητρίου (ES) είναι μια τεχνική που εφαρμόζεται ως επί το πλείστον στο ιατρείο και έχει αποκτήσει ευρεία αποδοχή στις Ηνωμένες Πολιτείες (ΗΠΑ). Είναι εξίσου ακριβής με την κλασική διαστολή και απόξεση (D&C) στη διάγνωση της ατυπίας του ενδομητρίου και του καρκίνου. ¹⁰⁸ Η αξιολόγηση του ενδομητρίου με ιστολογική εξέταση πρέπει να αναζητάτε σε όλους τους ασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία καρκίνου του ενδομητρίου. Μια ποικιλία οργάνων έχει αναπτυχθεί για την βιοψία ενδομητρίου για χρήση στο γραφείο ως εναλλακτικές λύσεις στην D&C. Οι δύο συσκευές που χρησιμοποιούνται πιο συχνά είναι η βιοψία Pipelle (Unimar, CT, USA) και η βιοψία αναρρόφησης Vabra (Berkeley Medevices , Berkeley, CA, USA). Η βιοψία ενδομητρίου με ή χωρίς υστεροσκόπηση ενδείκνυται σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πάχος ενδομητρίου > των 5 mm όταν: α) δεν διαπιστωθεί παθολογία στο υπερηχογράφημα σε γυναίκες ηλικίας > των 35 ετών με υποτροπιάζουσα ανωοθυλακιορρηξία, β) σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο νεοπλασίας ενδομητρίου και γ) σε γυναίκες με υπερβολική αιμορραγία που δεν ανταποκρίνεται στην ιατρική θεραπεία. ¹⁰⁹ Η βιοψία του ενδομητρίου είναι άμεσα διαθέσιμη, δεν απαιτεί γενική αναισθησία και έχει λιγότερες επιπλοκές από την διαστολή και την απόξεση (D&C). ¹¹⁰

ΣΤ. Διαγνωστική υστεροσκόπηση

Η διαγνωστική υστεροσκόπηση επιτρέπει την πλήρη απεικόνιση της ενδομητρικής κοιλότητας και του ενδοτραχήλου και βοηθά στη διάγνωση των εστιακών βλαβών που χάνονται με τη δειγματοληψία ενδομητρίου. Λεπτά και λειτουργικά υστεροσκόπια, με μέγεθος εξωτερικής διαμέτρου από 3 - 5 mm, μπορούν να χρησιμοποιηθούν εύκολα και άνετα στο γραφείο χωρίς την ανάγκη διαστολής ή τοπικής αναισθησίας του τραχήλου της μήτρας. ¹¹¹ Η ταχεία μακροσκοπική εξέταση επιτρέπει την ακριβή διάγνωση της ατροφίας, της υπερπλασίας, των πολυπόδων, των ινομυωμάτων, των παρακρατηθέντων προϊόντων σύλληψης και του καρκίνου του ενδομητρίου. Οι κατευθυνόμενες βιοψίες ενδομητρίου είναι δυνατές με ορισμένα υστεροσκόπια. Η υστεροσκόπηση γραφείου διαγιγνώσκει με ακρίβεια πολλές καταστάσεις που συνδέονται με την ανώμαλη αιμορραγία. Η πιθανότητα διάγνωσης του καρκίνου του ενδομητρίου μετά από αρνητικό αποτέλεσμα υστεροσκόπησης είναι 0,4% έως 0,5%. Η βέλτιστη απεικόνιση μπορεί να επιτευχθεί, στην θυλακική φάση του κύκλου. Σε υστεροσκοπική εξέταση θα πρέπει να υποβάλλονται οι ασθενείς με επιμένουσα αιμορραγία της μήτρας και καλοήθη δειγματοληψία ενδομητρίου ή ανεπαρκή δειγματοληψία ενδομητρίου μετά από υπερηχογραφική έλεγχο. ¹¹² Η διαγνωστική υστεροσκόπηση είναι μία ακριβής μέθοδος στην ανίχνευση των ενδομήτριων ανωμαλιών με ευαισθησία και ειδικότητα 94% και 89%, αντίστοιχα. ¹¹³

Ζ. Διαστολή και απόξεση

Η διαστολή και η απόξεση (D&C), είναι η κλασική μέθοδος της εξέτασης του ενδομητρίου. Παρότι θεωρήθηκε ως το "χρυσό πρότυπο" η D&C δεν ερευνά ολόκληρη την κοιλότητα της μήτρας. ¹¹⁴ Δεδομένου ότι το D&C είναι ουσιαστικά μια τυφλή διαδικασία, μπορεί να χάσει βλάβες όπως οι πολύποδες, τα υποβλεννογόνια ινομυώματα, την υπερπλασία και το καρκίνωμα. ¹¹⁵ Εκτιμάται ότι σε περισσότερο από το 50% των περιπτώσεων η D&C δεν αποκαλύπτει την παθολογία του ενδομητρίου. ^{116 , 117} Για πολλά χρόνια η D&C θεωρήθηκε λανθασμένα ως θεραπευτική και διαγνωστική διαδικασία. Ο λόγος παραδοσιακά είναι ότι μετά από οποιαδήποτε γυναικολογική διαδικασία η παρακολούθηση είναι στις 6 εβδομάδες όταν οι περισσότερες γυναίκες θα είχαν μόνο μία μετεγχειρητική περίοδο. Η αντικειμενική μέτρηση της απώλειας αίματος κατά την εμμηνορρυσία έδειξε ότι ενώ η πρώτη περίοδος μετά το D&C είναι ελαφρύτερη, οι επόμενες δεν είναι διαφορετικές. ¹¹⁸

H D&C απαιτεί γενική αναισθησία και σχετίζεται με χειρουργικές επιπλοκές συμπεριλαμβανομένης της διάτρησης της μήτρας στο 0,6-1,3% των περιπτώσεων, αιμορραγία στο 0,4% των περιπτώσεων, μόλυνση στο 0,3-0,5% των περιπτώσεων και τραυματισμό τραχήλου. Η εκτεταμένη απόξεση μπορεί να προκαλέσει ενδομήτριες συμφύσεις. ¹¹⁹ Επομένως, η D&C αντικαθίσταται ολοένα και περισσότερο από διαδικασίες εξωτερικών ασθενών που αποφεύγουν τη γενική αναισθησία και είναι λιγότερο δαπανηρές. Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η παραδοσιακή θεραπεία με D&C δεν έχει πλέον καμία θέση ούτε στη θεραπεία ούτε στη διερεύνηση της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας. Η D&C πρέπει να προσφέρεται σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου η βιοψία γραφείου ή η κατευθυνόμενη υστεροσκοπική βιοψία δεν είναι εφικτές.

Στρατηγική διαχείρισης

Ο βαθμός της μηνορραγίας της ασθενούς, ο συνδυασμένος πόνος, η επιθυμία για εγκυμοσύνη, οι ταυτόχρονες ιατρικές παθήσεις και οι παρενέργειες της θεραπείας και το επίπεδο άνεσης του γιατρού πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη λήψη απόφασης σχετικά με τη διαχείριση

I. ΜΗ ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

α) Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Η μηνορραγία που σχετίζεται με ωορρηκτικούς κύκλους μπορεί να αντιμετωπιστεί με ή χωρίς ορμονική θεραπεία. ^{120 , 121} Η θεραπευτική δράση των φαιναμικών ενώσεων συνίσταται στο γεγονός της αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών, μέσω της σύνδεσής τους με τους υποδοχείς της προσταγλανδίνης, οι οποίοι είναι σημαντικά αυξημένοι σε γυναίκες με μηνορραγία. ¹²² Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) μεφαιναμικό οξύ (mefenamic acid, ponstan forte, dolfenal) και ναπροξένη (naproxen, naprosyn) έχουν μελετηθεί πιο εκτεταμένα και είναι εξίσου αποτελεσματικά στη μείωση της μηνορραγίας. ^{123 , 124} Εάν η θεραπευτική αγωγή ξεκινήσει την πρώτη ημέρα του εμμηνορρυσιακού κύκλου και συνεχίσει για 5 ημέρες ή μέχρι να σταματήσει η περίοδος τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορούν να μειώσουν την απώλεια αίματος κατά 22% σε 46%. ^{125 , 126} Η μακροχρόνια θεραπεία με μεφαιναμικό οξύ, 12-15 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής, ήταν αποτελεσματική στον έλεγχο της μηνορραγίας. ¹²⁷ Ωστόσο, η μειωμένη απώλεια αίματος της περιόδου τεκμηριώθηκε και με άλλα NSAIDs όπως η ναπροξένη, η ιβουπροφαίνη, η νατριούχος δικλοφενάκη και η φλουρβιπροφαίνη (naproxen, ibuprofen, sodium diclofenac and flurbiprofen) η οποία κυμαινόταν από 25-47% ανάλογα με τον παράγοντα και τη δοσολογία που χρησιμοποιήθηκε. ^{128 , 129}

Το μεφαιναμικό οξύ και η ναπροξένη συνταγογραφούνται συνήθως σε δόση 250-500mg δύο έως τέσσερις φορές την ημέρα, η ιβουπροφαίνη μελετήθηκε σε δόσεις που κυμαίνονται από 600-1200mg την ημέρα. Μια κοινή παρενέργεια των NSAIDs είναι τα γαστρεντερικά συμπτώματα. ¹²³ Τα NSAIDs είναι αποτελεσματικά ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε γυναίκες με μηνορραγία. Ο βαθμός μείωσης της απώλειας αίματος είναι μέτριος, ωστόσο τα NSAIDs έχουν χαμηλό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε υγιείς γυναίκες. Επιπλέον, τα NSAIDs είναι αποτελεσματικά σε γυναίκες με ενδομήτριες αντισυλληπτικές συσκευές χαλκού. Ένα επιπλέον ευεργετικό αποτέλεσμα των NSAIDs  ήταν η ανακούφιση της δυσμηνόρροιας. ¹³⁰

β) Αντιϊνωδολυτικά φάρμακα

Η ινωδολυτική δραστηριότητα στη μήτρα είναι υψηλότερη σε γυναίκες με μηνορραγία από αυτή των γυναικών με φυσιολογική απώλεια αίματος κατά την εμμηνορρυσία. Αυτή η αυξημένη ινωδόλυση πιθανότατα οφείλεται σε υψηλότερα επίπεδα πλασμίνης και ενεργοποιητών πλασμινογόνου που προέρχονται από το ενδομήτριο. ^{131 - 134} Τα αντιϊνωδολυτικά φάρμακα, οι αναστολείς των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου έχουν προταθεί επομένως ως θεραπεία της μηνορραγίας. Το τρανεξαμικό οξύ (tranexamic acid) είναι ένα συνθετικό παράγωγο της λυσίνης ενός αμινοξέος, το οποίο ασκεί την αντιϊνωδολυτική του δράση μέσω μπλοκαρίσματος των υποδοχέων των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου με αποτέλεσμα την αποτροπή της αποδόμησης του ινώδους. ^{135 , 136} Το τρανεξαμικό οξύ μειώνει το αίμα της εμμήνου ρύσεως έως και 50%, ^{137 , 138} και είναι ανώτερο από τα NSAIDs. ¹³⁹

Τα επίπεδα των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου στο ενδομήτριο (t-PA) ήταν σημαντικά χαμηλότερα μετά από τρεις κύκλους θεραπείας από ότι πριν από τη θεραπεία σε 12 γυναίκες που έλαβαν tranexamic acid 500mg τέσσερις φορές ημερησίως για 5 ημέρες, λόγω μηνορραγίας. Η συνιστώμενη από του στόματος δοσολογία είναι 1-1,5g τρεις έως τέσσερις φορές ημερησίως για 3-4 ημέρες. Η συνολική ημερήσια από του στόματος δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 4g και η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μόλις αρχίσει η βαριά αιμορραγία. ¹⁴⁰

Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται από την χρήση των αντιϊνωδολυτικών φαρμάκων αναφέρονται στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών, αφορούν κυρίως γαστρεντερικά ενοχλήματα (ναυτία, έμετο, διάρροια, δυσπεψία, ορθοστατική υπόταση, κόπωση και μυϊκές κράμπες) και εξαρτώνται από τη δοσολογία. ¹⁴¹ Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να μειωθούν περιορίζοντας τον αριθμό των ημερών κατά τις οποίες λαμβάνεται το φάρμακο, π.χ τις πρώτες 3 ημέρες της εμμηνορρυσίας που το 90% των γυναικών παρατηρεί μεγαλύτερη ροή. Μία παράμετρος που περιορίζει την ευρεία αποδοχή της αντιϊνωδολυτικής θεραπείας είναι ο φόβος αυξημένης θρομβωτικής δραστηριότητας που τροφοδοτείται από μεμονωμένες βιβλιογραφικές αναφορές περί θρομβώσεων, εγκεφαλικών επεισοδίων, αμφιβληστροειδοπάθειας και κεντρικής φλεβικής στάσης. ¹⁴² Μακροπρόθεσμες μελέτες στη Σκανδιναβία, ωστόσο, έδειξαν ότι η συχνότητα εμφάνισης θρόμβωσης σε γυναίκες που έλαβαν tranexamic acid είναι συγκρίσιμη με την αυτόματη συχνότητα της κατάστασης στον γυναικείο πληθυσμό. ¹⁴³

II. ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

α) Προγεσταγόνα

Η χρήση προγεσταγόνων σε γυναίκες με μηνορραγία και ανωορρηκτικούς κύκλους βασίστηκε κατά κύριο λόγο στην αντίληψη ότι τα προγεσταγόνα συμβάλλουν στην ρύθμιση φυσιολογικού κύκλου όταν χορηγούνται συμπληρωματικά κατά την ωχρινική φάση από την 15η-26η ημέρα του κύκλου. ¹⁴⁴ Ωστόσο, πολλές μελέτες έδειξαν ότι οι περισσότερες γυναίκες με μηνορραγία έχουν φυσιολογικούς ωορρηκτικούς κύκλους. Σε αυτούς τους ασθενείς η χρήση προγεσταγόνων ως συμπληρωματική θεραπεία κατά την ωχρινική φάση παραμένει αμφιλεγόμενη. ¹⁴⁵ Τα προγεσταγόνα που χορηγούνται από την 15η ή 19η έως την 26η ημέρα του κύκλου δεν προσφέρουν κανένα πλεονέκτημα έναντι άλλων ιατρικών θεραπειών όπως τα NSAIDs, το τρανεξαμικό οξύ, η δαναζόλη και οι IUS στη θεραπεία της μηνορραγίας σε γυναίκες με ωορρηκτικούς κύκλους. ¹⁴⁶

Υπάρχουν ποικίλες οδοί χορήγησης και χρονοδιαγράμματα δοσολογίας, που κυμαίνονται από την διαλείπουσα χορήγηση ωχρινικής φάσης από του στόματος, μέσω ενδομυϊκής ένεσης, έως τη συνεχή τοπική χορήγηση από μία ενδομήτρια συσκευή (IUD), καθένα από τα οποία έχει διαφορετική αποτελεσματικότητα σε ξεχωριστές κλινικές καταστάσεις. Λόγω της έλλειψης αντικειμενικών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, η χρήση συνθετικών προγεσταγόνων ήταν προηγουμένως σε μεγάλο βαθμό εμπειρική. Είναι δύσκολο να προσδιοριστεί η συνεισφορά των προγεσταγόνων για τη θεραπεία της μηνορραγίας, καθώς δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να συγκρίνουν αυτούς τους παράγοντες με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, ένας μεγάλος αριθμός δοκιμών τους συγκρίνει με άλλες ιατρικές θεραπείες.

Η από του στόματος κυκλική χορήγηση προγεσταγόνων βραχείας διάρκειας (5 έως 10 ημέρες ήταν αναποτελεσματική στον έλεγχο της μηνορραγίας συγκριτικά με τα NSAIDs, το tranexamic acid, την danazol και τα IUDs. ^{147 , 148} Η μακροχρόνια θεραπεία με νορεθιστερόνη (norethisterone) 5 mg τρεις φορές την ημέρα από την 5η έως την 26η ημέρα του κύκλου σε γυναίκες με ωορρηκτικούς κύκλους οδήγησε σε σημαντική μείωση της αιμορραγίας στο 87% των περιπτώσεων σε σύγκριση με τα προ θεραπείας επίπεδα. ^{149 , 150}

Μεγάλες δόσεις προγεσταγόνων, 30 mg/ημέρα από του στόματος, μπορούν να εφαρμοστούν επιτυχώς για τον έλεγχο της κατακλυσμιαίας αιμορραγίας. Το σχήμα αυτό, συνήθως είναι αποτελεσματικό εντός 24-48 ωρών, όταν η δόση μπορεί να μειωθεί και στη συνέχεια να αντικατασταθεί με ένα συνδυασμένο από του στόματος αντισυλληπτικό.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των προγεσταγόνων ποικίλλουν ανάλογα με τον τύπο, τη δόση, τη διάρκεια χορήγησης και συμπεριλαμβάνουν την αύξηση του βάρους, ναυτία, οίδημα, πονοκέφαλο, κατάθλιψη, απώλεια λίμπιντο, ευαισθησία μαστών και μεταβολές στο λιπιδικό προφίλ. ¹⁵¹

β) Ενδομήτριες συσκευές

Η μηνορραγία είναι ένας σημαντικός λόγος υστερεκτομής ακόμα και μεταξύ των γόνιμων γυναικών. ^{152 , 153} Η τοποθέτηση ενδομήτριων συσκευών που αποδεσμεύουν προγεσταγόνα είναι μια καλή και αποτελεσματική, μη χειρουργική, εναλλακτική λύση σε σχέση με τις παραδοσιακές ιατρικές και χειρουργικές θεραπείες σε γυναίκες με βαριά μηνορραγία ή AUB. ^{154 - 156} Ο χαμηλός ρυθμός της ημερήσιας απελευθέρωσης προγεσταγόνων καταστέλλει την ανάπτυξη του ενδομητρίου. ¹⁵⁷ Οι ενδομητρικοί αδένες γίνονται ατροφικοί και το ενδομητρικό επιθήλιο καθίσταται αδρανές. ^{158 , 159} Αρχικά, τα συστήματα αυτά αναπτύχθηκαν για λόγους αντισύλληψης, ^{160 , 161} ήταν καλά ανεκτά ακόμη και σε άτοκες γυναίκες και είχαν εξαιρετική αποτελεσματικότητα, λιγότερο από 1 εγκυμοσύνη/ ανά 100 γυναίκες-χρόνια χρήσης. ¹⁶² Ωστόσο, βρέθηκε ότι μειώνουν την ποσότητα και τη διάρκεια της ροής της φυσιολογικής εμμηνορρυσίας. ¹⁶³ Τα αποτελέσματα μιας μελέτης έδειξαν μείωση της απώλειας αίματος της εμμηνορρυσίας κατά 86% σε γυναίκες με μηνορραγία στους 3 μήνες ενώ σημειώθηκε περαιτέρω μείωση στο 97%, 12 μήνες μετά την εισαγωγή της συσκευής. ¹⁶⁴

H συσκευή φαρμάκου που συνήθως χρησιμοποιείται είναι η ενδομήτρια συσκευή λεβονοργεστρέλης (LNG-IUS) (MirenaR, Shering, Germany). Η LNG-IUS απελευθερώνει 20 μg λεβονοργεστρέλης, κάθε 24 ώρες, σε μια συσκευή βραδείας αποδέσμευσης διάρκειας έως και 5 έτη.

Τα απλά χαρακτηριστικά του σχεδιασμού και το επαναστατικό σύστημα αγκίστρωσης ελαχιστοποιούν την εμφάνιση επιπλοκών όπως πόνος και εκβολή. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται μετά την τοποθέτηση της LNG-IUS είναι οι αλλαγές στο μοτίβο της αιμορραγίας του τύπου spotting και συχνά αιμορραγία, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους μήνες χρήσης. ¹⁶⁵.

Η LNG-IUS ήταν ανώτερη ως θεραπεία συγκριτικά με τα από του στόματος προγεσταγόνα (norethisterone) τα οποία ελήφθησαν κυκλικά από την 19η-26η, είτε από την 5η-26η ημέρα του κύκλου για την μείωση της ροής του αίματος της περιόδου. ^{166 - 168}

Το (LNG-IUS) είναι ευεργετικό στη θεραπεία ινομυωμάτων της μήτρας, στην ενδομητρίωση, την αδενομύωση και την υπερπλασία του ενδομητρίου. ^{169 - 174} Επίσης, αποτελεί μια καλή συντηρητική εναλλακτική λύση πριν την υστερεκτομή, λόγω μηνορραγίας, και θα πρέπει να εξετάζεται πριν από κάθε επεμβατική θεραπεία. ¹⁷⁵

γ) Συνδυασμοί οιστρογόνου/προγεσταγόνου

Τα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά χάπια (COC) αποτελούνται από ένα συνδυασμό οιστρογόνων/προγεστερόνης και χρησιμοποιούνται συχνά για τη μείωση της ροής του αίματος της περιόδου ή για την διόρθωση των διαταραχών της εμμηνορρυσίας. ^{176 , 177} Η χρήση COCs σε υγιείς γυναίκες άνω των 40 ετών χωρίς διαταραχές της εμμήνου ρύσεως μπορεί να μειώσει τους γυναικολογικούς καρκίνους (ενδομητρίου, ωοθηκών), την απώλεια οστικής μάζας και να αποτρέψει την διακοπή της ωοθηκικής λειτουργίας. Άλλες πιθανές ευεργετικές επιδράσεις είναι στην κατάθλιψη και στις καρδιαγγειακές παθήσεις. ^{178 - 182} Επίσης, τα COCs θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν μέχρι την εμμηνόπαυση ως αντισυλληπτικά έχοντας απόλυτη αποτελεσματικότητα, καλή ανοχή και έλλειψη παρενεργειών εάν στο ιστορικό δεν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου όπως κάπνισμα, παχυσαρκία ή υπέρταση. ^{183 , 184}

Τα COCs δεν αποτελούν θεραπεία εκλογής στην αντιμετώπιση της μηνορραγίας, εκτός εάν απαιτείται αντισύλληψη. Αυτό οφείλεται εν μέρει στον φόβο θρομβοεμβολικών επεισοδίων, ιδιαίτερα στις μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες. ^{185 - 189} Ωστόσο, η ηλικία μόνο, ελλείψει καπνίσματος ή άλλων παραγόντων προδιάθεσης για θρομβοεμβολική νόσο (προηγούμενο επεισόδιο ή θετικό οικογενειακό ιστορικό), δεν αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση COCs χαμηλής δοσολογίας.

δ) Ανδρογόνα

Η δαναζόλη (danazol) είναι ένα στεροειδές παράγωγο της ισοξαζόλης, 17α-αιθινυλ-τεστοστερόνης, η οποία δρα στον άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - ωοθήκες καταστέλλοντας την ωορρηξία και με απευθείας δράση στο ενδομήτριο καθιστώντας το ατροφικό. ^{190 - 193}

Η δαναζόλη μπορεί να μειώσει την ροή αίματος της εμμηνορρυσίας μέχρι 80% με τρόπο δοσοεξαρτώμενο, 200 mg ημερησίως. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι 200 mg danazol ημερησίως είναι το πιο αποδεκτό κλινικό σχήμα, καθώς μείωσε σημαντικά την απώλεια αίματος της εμμηνορρυσίας και συσχετίστηκε με σχετικά χαμηλή επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών. ^{194 , 195} Συνήθως, οδηγεί σε αμηνόρροια σε δόσεις μεγαλύτερες από 400 mg ημερησίως. ¹⁹⁶ Η δαναζόλη είχε καλύτερη αποτελεσματικότητα στην μείωση της μηνορραγίας από τα NSAIDs, τα προγεσταγόνα ή το μεφαιναμικό οξύ. ¹⁹⁷

Η αποτελεσματικότητα της δαναζόλης, περιορίζεται από την κλινική της χρήση εξαιτίας των ανδρογονικών παρενεργειών που παρουσιάζουν έως και τα τρία τέταρτα των ασθενών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την αύξηση βάρους, την λιπαρότητα του δέρματος, την ακμή και το βράγχος της φωνής. ¹⁹⁸ Δεδομένων αυτών των παρενεργειών, η χρήση της δαναζόλης πιθανώς περιορίζεται καλύτερα σε γυναίκες πριν την αναμενόμενη χειρουργική επέμβαση.

ε) Ανάλογα γοναδοεκλυτίνης (GnRH)

Η συνεχής χορήγηση αγωνιστών γοναδοεκλυτίνης (GnRH) δημιουργεί αναστρέψιμο υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό, παρεμποδίζοντας την ωοθηκική λειτουργία με συνέπεια υποοιστρογοναιμία. ^{199 - 201} Τα GnRH ανάλογα μειώνουν τον όγκο της μήτρας κατά 40-60% και πολλοί ερευνητές περιέγραψαν την αποτελεσματικότητά τους στη θεραπεία της ανώμαλης αιμορραγίας της μήτρας που σχετίζεται με τα ινομυώματα. ^{202 - 204} Οι αγωνιστές της γοναδοεκλυτίνης προκαλούν συχνά αμηνόρροια. ²⁰⁵

Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικά μειονεκτήματα στη χρήση των GnRH αναλόγων. Η διάρκεια της θεραπείας περιορίζεται σε 6 μήνες λόγω της ταχείας αφαλάτωσης των οστών που σχετίζεται με την απόσυρση των οιστρογόνων. Επιπλέον, η εμφάνιση παρενεργειών που σχετίζεται με υποοιστρογοναιμία είναι του τύπου εξάψεις και ξηρότητα κόλπου που μειώνουν την ποιότητα ζωής. ^{206 , 207} Μετά τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρήθηκε επαναφορά του όγκου της μήτρας αλλά και των ινομυωμάτων σχεδόν στο αρχικό τους μέγεθος και στην επανάληψη των προβλημάτων της μηνορραγίας στις περισσότερες γυναίκες. ^{208 , 209} Οι παρενέργειες των GnRH αναλόγων συνήθως αποκλείουν τη μακροχρόνια χρήση τους. Ωστόσο, είναι εξαιρετικά αποτελεσματικά σε βραχυχρόνιες θεραπείες, π.χ. για την προεγχειρητική λέπτυνση του ενδομητρίου ή τη συρρίκνωση των ινομυωμάτων. Τα GnRH ανάλογα μπορούν, ωστόσο, να θεωρηθούν ως μέση ή μακροπρόθεσμη επιλογή σε γυναίκες στις οποίες η χειρουργική επέμβαση αντενδείκνυται. ²¹⁰

στ) Αντιπρογεστερονικοί παράγοντες

Οι αντιπρογεστίνες αναπτύχθηκαν από τις αρχές της δεκαετίας του '80, αποτελούν μια ομάδα ενώσεων που δεσμεύουν ισχυρά τους υποδοχείς της προγεστερόνης και των γλυκοκορτικοειδών και εμφανίζουν περιστασιακά αγωνιστικές και αντιοιστρογονικές ιδιότητες. ²¹¹ Η μιφεπριστόνη (mifepristone) σχετικά πρόσφατα αποδείχθηκε ότι δρα ως αντισυλληπτικός παράγοντας, αναστέλλει την δράση της προγεστερόνης και προκαλεί αμηνόρροια σε δοσολογικό σχήμα 5 mg/ημέρα στην πλειοψηφία των γυναικών που μελετήθηκαν. ²¹² Σε δοσολογία 25 ή 50 mg/ημέρα, για 3 μήνες, μείωσε το μέγεθος των ινομυωμάτων της μήτρας κατά 50%. ^{213 - 215} Οι γυναίκες με ινομυώματα διαμέτρου > 2,5 cm, οι οποίες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χαμηλές δόσεις μιφεπριστόνης, 2,5 mg για 6 μήνες, έδειξαν σημαντική μείωση στον όγκο της μήτρας, μικρότερη αιμορραγία και πόνο, γεγονός που της οδήγησε σε αύξηση της συνολικής ποιότητας της ζωής τους. ²¹⁶ Η πιο συνηθισμένη κλινική χρήση της μιφεπριστόνης ήταν η πρόκληση φαρμακευτικής έκτρωσης κατά τα πρώτα στάδια της κύησης. ²¹⁷

Περιγραφή και ορισμός

Οι ορολογίες, φαρμακευτική μέθοδος διακοπής της κύησης ή ιατρική έκτρωση/άμβλωση ή ιατρική μέθοδος διακοπής της κύησης αναφέρονται στη χρήση ενός ή περισσοτέρων φαρμάκων για τον τερματισμό μιας ανεπιθύμητης κύησης.

Ιστορικά στοιχεία

Η διακοπή της κύησης γινόταν χειρουργικά με την χρήση αναρρόφησης κενού ή με διαστολή και απόξεση υπό γενική αναισθησία και ήταν οι μέθοδοι επιλογής από τη δεκαετία του 1960. Ο κλασικός τρόπος τερματισμού μιας ανεπιθύμητης κύησης έως 13Wks που πραγματοποιείται με χειρουργική εκκένωση της μήτρας δια αναρρόφησης έχει αποτελεσματικότητα 94,6% ¹ και ποσοστό επιπλοκών (παθολογική αιμορραγία, πυρετό, πυελική φλεγμονή, τραυματισμό τραχήλου, συνέχιση της κύησης, διάτρηση μήτρας, συμφύσεις), 6,1%. ² Η φαρμακευτική έκτρωση εισήλθε ως εναλλακτική μέθοδος τερματισμού της κύησης μετά από την ευρεία διαθεσιμότητα των προσταγλανδινών στις αρχές της δεκαετίας του 1970 και με τους αντι-προγεστερονικούς παράγοντες (RU-486) τη δεκαετία του 1980. ^{3 - 5} Ακόμα, η μεθοτρεξάτη (MTX) χρησιμοποιήθηκε από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 για την διακοπή της ενδομήτριας αλλά και της εξωμήτριας κύησης. ⁶

Επιδημιολογικά στοιχεία

Εκτιμάται ότι, 19 εκατομμύρια γυναίκες κάθε χρόνο υποβάλλονται σε μη ασφαλείς εκτρώσεις παγκοσμίως. Στη Βραζιλία, όπως και στην πλειοψηφία των περιφερειών της Λατινικής Αμερικής και της Καραϊβικής, στην Αφρική και στην Ασία η έκτρωση είναι εξαιρετικά περιορισμένη νομικά. Ο ποινικός κώδικας της Βραζιλίας που χρονολογείται από το 1940 υποδηλώνει ότι η έκτρωση είναι παράνομη εκτός από την περίπτωση που εκτελείται για να σωθεί η ζωή μιας γυναίκας ή στην περίπτωση βιασμού. Παρόλο που δεν επιτρέπεται ρητά από το νόμο, οι εκτρώσεις σε περίπτωση εμβρυϊκής δυσπλασίας ασύμβατης με τη νεογνική ζωή μπορούν να εγκριθούν κατά περίπτωση με δικαστική απόφαση, μια διαδικασία που απαιτεί την αίτηση δικηγόρου και τις γνωμοδοτήσεις τριών ιατρών και ψυχολόγου. Παρά τους νομικούς αυτούς περιορισμούς, κάθε χρόνο 1,4 εκατομμύρια παράνομες εκτρώσεις πραγματοποιούνται στη Βραζιλία με αποτέλεσμα 300.000 περίπου νοσηλείες λόγω επιπλοκών. ^{7 , 8}

Η μισοπροστόλη, αποτελεί το πλέον δημοφιλές φαρμακευτικό μέσο πρόκλησης έκτρωσης στη Βραζιλία. Όμως, η αναζήτηση πρόσθετης βοήθειας σε υπηρεσίες έκτακτης ανάγκης, λόγω αποτυχίας, επισημαίνει τον αυξημένο κίνδυνο που διατρέχει η υγεία της μητέρας. ⁹ Εκτός από τη μισοπροστόλη, και άλλα φάρμακα που περιέχουν οιστρογόνα και προγεστερόνη χρησιμοποιήθηκαν ως εκτρωτικά μέσα. ^{10 , 11}

Σύμφωνα με ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, οι φαρμακευτικές εκτρώσεις με μισοπροστόλη μπορούν να οδηγήσουν σε αποτυχημένο αποτέλεσμα σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 10% των περιπτώσεων, απαιτώντας τη χρήση συμπληρωματικής εκτρωτικής μεθόδου. Η χρήση της μισοπροστόλης ως μονοθεραπεία, είναι σημαντικά λιγότερο αποτελεσματική από τους συνδυασμούς με μιφεπριστόνη, μεθοτρεξάτη ή ταμοξιφένη και δεν συνιστάται σε περιπτώσεις φαρμακευτικών εκτρώσεων πρώτου τριμήνου. ¹² Σε περιπτώσεις όπου η εκτρωτική διαδικασία εκτελείται χωρίς την επαρκή φροντίδα και σε ανεπαρκείς δόσεις η χρήση της μισοπροστόλης ενδέχεται να μην διακόψει την εγκυμοσύνη δημιουργώντας έτσι ένα πρόσθετο άγχος, στην μητέρα, επειδή αυξάνεται ο κίνδυνος συγγενών ανωμαλιών στο έμβρυο. ^{13 , 14}

Μέθοδοι φαρμακευτικής έκτρωσης

Οι χρησιμοποιούμενες φαρμακευτικές μέθοδοι για τον τερματισμό μιας ανεπιθύμητης κύησης προσφέρουν μια εναλλακτική λύση στις γυναίκες έναντι της κλασικής χειρουργικής εκκένωσης της μήτρας. Οι γυναίκες πλέον έχουν τη δυνατότητα παγκοσμίως να βελτιώσουν την πρόσβαση σε μια ασφαλή έκτρωση μια και οι νόμοι σε πολλές χώρες είναι εξαιρετικά περιοριστικοί. ¹⁵ Σήμερα, χρησιμοποιούνται αρκετά θεραπευτικά σχήματα ποικίλης αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένης της μισοπροστόλης ως μονοθεραπείας ή σε συνδυασμό με μιφεπριστόνη ή μεθοτρεξάτη. ¹⁶ Πιο συχνά χρησιμοποιείται η συνδυασμένη θεραπεία μιφεπριστόνης/μισοπροστόλης που είναι εξαιρετικά αποτελεσματική. ^{17 , 18}

Προσταγλανδίνες

Η μισοπροστόλη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της προσταγλανδίνης Ε1, ανήκει στην κατηγορία των αντιόξινων φαρμάκων και διατίθεται στο εμπόριο για τη θεραπεία του γαστρικού και δωδεκαδακτυλικού έλκους. ¹⁹ Ωστόσο, σήμερα χρησιμοποιείται στην καθημερινή μαιευτική και γυναικολογική πρακτική λόγω της δράσης της στην αύξηση του τόνου του μυομητρίου και στην ωρίμανση του τραχήλου. ²⁰ Η μισοπροστόλη χρησιμοποιείται για φαρμακευτική έκτρωση, ^{21 - 23} στην προετοιμασία του τραχήλου πριν από τις χειρουργικές εκτρώσεις, ²⁴ στην πρόκληση τοκετού ²⁵ και στον έλεγχο της αιμορραγίας μετά τον τοκετό. ^{26 - 30}

Φυσιολογία και φαρμακοκινητική δράση

Κλινικές έρευνες απέδειξαν ότι η μισοπροστόλη είναι ένα φαρμακευτικό μέσο ικανό να προκαλέσει αποβολή που μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, υπογλώσσια, κολπικά ή από το ορθό. Όταν η μισοπροστόλη χορηγείται από το στόμα απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται στον δραστικό μεταβολίτη, το οξύ της μισοπροστόλης. Οι συγκεντρώσεις του μισοπροστολικού οξέος στο πλάσμα κορυφώνονται σε 30 λεπτά περίπου και στη συνέχεια ελαττώνονται ταχέως. ³¹ Η βιοδιαθεσιμότητα της μισοπροστόλης μειώνεται με την ταυτόχρονη λήψη τροφής ή αντιόξινων. Η μισοπροστόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και λιγότερο από το 1% του ενεργού βιολογικά μεταβολίτη της απεκκρίνεται στα ούρα. Οι ασθενείς με ηπατική νόσο πρέπει να λαμβάνουν μειωμένη δόση, ενώ η προσαρμογή της δόσης είναι περιττή για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν χρειάζονται αιμοκάθαρση. ³²

Τα μέχρι στιγμής φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης έχει ταχεία έναρξη δράσης (7,8±3,0min), την υψηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα σε (25,5±5,0min) και τη μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ οδών χορήγησης. Επίσης οι υπογλώσσιες, κολπικές και ορθικές οδοί χορήγησης έχουν το πλεονέκτημα παρατεταμένης δραστικότητας. Η χορήγηση κολπικής μισοπροστόλης είναι περισσότερο αποτελεσματική από την ισόποση του στόματος δοσολογία και έχει λιγότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο τόνος της μήτρας αυξάνεται κατά μέσο χρόνο σε 20,9±5,3min και οι συγκεντρώσεις του μισοπροστολικού οξέος στο πλάσμα κορυφώνονται 46,3±20,7min. Ωστόσο, η κολπική οδός συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο υπερδιέγερσης της μήτρας λόγω παρατεταμένης δραστικότητας και μεγαλύτερης βιοδιαθεσιμότητας. ^{33 - 37} Η υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης είναι εξίσου αποτελεσματική ως εναλλακτική λύση στην χορήγηση κολπικής μισοπροστόλης. Ωστόσο, ο επιπολασμός των ανεπιθύμητων ενεργειών (διάρροια, ρίγη, δυσάρεστη γεύση στόματος) είναι υψηλότερος με αυτόν τον τρόπο χορήγησης. ³⁸

Η αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα των μη-από του στόματος οδών θεωρείται ότι συμβάλλει στην αποφυγή της πρώτης διέλευσης της εντεροηπατικής κυκλοφορίας. Καθώς η κάθαρση του φαρμάκου είναι πιθανόν να είναι ταχεία, ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης, η παρατεταμένη δραστηριότητα των κολπικών και υπογλώσσιων οδών πιθανώς οφείλεται σε συνεχή απορρόφηση για παρατεταμένη περίοδο. Συνεπώς, η διάρκεια απορρόφησης πιθανά συσχετίζεται με τη συγκράτηση του δισκίου στην αντίστοιχη θέση με την πάροδο του χρόνου. Αυτό μπορεί να είναι ένας περιορισμός της υπογλώσσιας οδού σε μη συνεργάσιμο ασθενή. Μερικές φορές, η κολπική οδός είναι ακατάλληλη λόγω δυσκολίας στην διασφάλιση της συγκράτησης της μισοπροστόλης στον κόλπο και της απορρόφησης της, λόγω κολπικής αιμορραγίας. ³⁹

Φαρμακευτική έκτρωση αποκλειστικά με μισοπροστόλη

Δεδομένα από 42 μελέτες που περιελάμβαναν σχεδόν 13.000 γυναίκες έδειξαν ότι η μισοπροστόλη μπορεί να είναι αποτελεσματική και ασφαλής όταν χρησιμοποιείται μόνη της για την πρόκληση έκτρωσης στο πρώτο τρίμηνο. Σε όλες τις μελέτες, περίπου το 78% των γυναικών είχαν πλήρεις αποβολές και τελικά η κύηση τερματίστηκε σε περισσότερο από το 94%, χωρίς να χρειαστεί χειρουργική παρέμβαση. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών επιπλοκών που απαιτούσε νοσηλεία ή μετάγγιση ήταν το πολύ 0,2% και οι περισσότερες γυναίκες ήταν ικανοποιημένες με τη φαρμακευτική θεραπεία.^{40 - 47} Τα χαρακτηριστικά της θεραπείας που σχετίζονται με υψηλότερη αποτελεσματικότητα εντοπίστηκαν μεταξύ των γυναικών στις οποίες: α) η δόση ήταν 800mcg κολπικά, β) η χειρουργική παρέμβαση ήταν ουσιαστικά λιγότερο συχνή εάν οι γυναίκες είχαν τη δυνατότητα να λαμβάνουν τουλάχιστον τέσσερις δόσεις, γ) αν αυτές οι δόσεις, είχαν ληφθεί σε διάστημα μεγαλύτερο των 48 ωρών και, δ) εάν τα δισκία υγράνθηκαν πριν την εισαγωγή. Μεταξύ των γυναικών που έλαβαν φαρμακευτική θεραπεία με τουλάχιστον τρεις δόσεις και, με πρώτη δόση 800mcg κολπικής μισοπροστόλης, υπογλώσσια ή από του στόματος, η επιτυχής έκβαση ήταν 87%. ⁴⁸ Η εμπότιση των δισκίων μισοπροστόλης με φυσιολογικό ορό ή οξικό οξύ 5% βελτιώνει αποδεδειγμένα την κολπική απορρόφηση του φαρμάκου, ⁴⁹ μειώνει τον κίνδυνο χειρουργικής επέμβασης ^{50, 51} και ενισχύει την διαστολή του τραχήλου της μήτρας πριν από την χειρουργική έκτρωση. ⁵²

Συνδυασμένη θεραπεία

Ο συνδυασμός ενός αναλόγου προσταγλανδίνης που χρησιμοποιείται ως διαδοχική θεραπεία μετά από τη μιφεπριστόνη ή τη μεθοτρεξάτη έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του ποσοστού επιτυχίας στο 95% των περιπτώσεων και επιταχύνει την αποβολή του κυήματος συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με μισοπροστόλη ή μιφεπριστόνη. ⁵³

α) Μιφεπριστόνη/μισοπροστόλη

Η μιφεπριστόνη είναι ένα αντιπρογεσταγόνο που δρα αναστέλλοντας τις δράσεις της προγεστερόνης μιας ορμόνης απαραίτητης για τη συνέχιση της κύησης. ⁵⁴ Η μονο-θεραπεία με αντιπρογεσταγόνα κατά την πρώιμη κύηση, προκαλεί αποτελεσματικά αποβολή, αλλά η συχνότητα πλήρους έκτρωσης είναι πολύ χαμηλή για να είναι κλινικά αποδεκτή. Η χορήγηση μιφεπριστόνης σε δοσολογία μεγαλύτερη ή ίση με 1mg/kg σωματικού βάρους προκαλεί συστολές της μήτρας και αυξάνει την ευαισθησία του μυομητρίου στις προσταγλανδίνες. Αυτές οι επιδράσεις επέτρεψαν την ανάπτυξη της συνδυασμένης θεραπείας μιφεπριστόνης/μισοπροστόλης χρησιμοποιώντας ως προ-θεραπεία την μιφεπριστόνη σε δοσολογία 200-600mg και στην συνέχεια, 36-48 ώρες μετά τη λήψη της μιφεπριστόνης, ενδοκολπική χορήγηση μισοπροστόλης σε δοσολογία 800mcg. Η συνδυασμένη θεραπεία έχει αποδειχθεί εξαιρετικά αποτελεσματική, συχνότητα πλήρους έκτρωσης μεταξύ 95-100% και φαινομενικά συνδέεται με χαμηλότερη συχνότητα παρενεργειών απ ότι εάν το ανάλογο προσταγλανδίνης (PG) χρησιμοποιείται μόνο του. ^{55 - 57}

Διακοπή κύησης έως 49 ημέρες (7Wks). Στο 91-97% των γυναικών ≤ από 49 ημέρες κυοφορίας, 600mg από του στόματος μιφεπριστόνης, ακολουθούμενης 48 ώρες αργότερα με 400mcg από στόματος μισοπροστόλης, οδήγησαν σε πλήρη αποβολή. ^{58 , 59} Στις γυναίκες με κυοφορία ≤ από 56 ημέρες, το ποσοστό επιτυχίας κυμάνθηκε μεταξύ 84% και 95% σε διάφορες χώρες όπου πραγματοποιήθηκαν οι μελέτες, 16% ήταν οι αποτυχημένες προσπάθειες στην Κούβα και 5,2% στην Ινδία. ⁶⁰ Ωστόσο, η μείωση της δόσης της μιφεπριστόνης στα 200mg δεν μείωσε την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας. ⁶¹ Η ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος μιφεπριστόνης 200mg και μισοπροστόλης 800mcg κολπικώς είναι ένα θεραπευτικό σχήμα σε κυήσεις ≤ από τις 49 ημέρες με αποτελεσματικότητα 97,8%, εντός διαστήματος 5,5 ωρών και μέση διάρκεια αιμορραγίας 11,8 ημέρες. ⁶² Η από του στόματος χορήγηση μιφεπριστόνης 200mg ακολουθούμενη 48 ώρες μετά από υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης 600mcg, είχε επιτυχή έκβαση (πλήρης έκτρωση) στο 98,3% των περιπτώσεων σε κυήσεις έως 49 ημερών. ⁶³

Διακοπή κύησης 50-63 ημέρες (7-9Wks). Μία από του στόματος δόση 600mg μιφεπριστόνης ακολουθούμενη 48 ώρες αργότερα με 800mcg κολπικής μισοπροστόλης είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη αποβολή στο 95% των γυναικών, εντός τεσσάρων ωρών από τη λήψη της μισοπροστόλης και στο 98% των γυναικών εντός πέντε ημερών, όταν η ηλικία κύησης ήταν ≤ από 63 ημέρες (9Wks). ^{64 , 65}  Η μείωση της δόσης της μιφεπριστόνης στα 200mg δεν μείωσε την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας που ήταν 97 ή 98%.^{66 - 68} Κάποιες πιλοτικές μελέτες κατέδειξαν ότι η λήψη 200mg per os μιφεπριστόνης ακουλουθούμενη την ίδια ημέρα, 6-8 ώρες μετά, από την χορήγηση κολπικής μισοπροστόλης 800mcg, προκάλεσαν επιτυχώς έκτρωση σε γυναίκες 50-63 ημερών κυοφορίας σε ποσοστά συγκρίσιμα με τα σχήματα που χρησιμοποιούσαν μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα δοσολογίας μεταξύ των φαρμάκων. ^{69 , 70}

Διακοπή κύησης 63-83 ημέρες (9-12Wks). Η συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή μιφεπριστόνη/μισοπροστόλη, οδήγησε σε πλήρη αποβολή το 94-95% των εγκύων ασθενών 9-13Ws. Κάθε έγκυος ασθενής έλαβε μία εφάπαξ από του στόματος δόση μιφεπριστόνης 200mg και 36-48 ώρες αργότερα μισοπροστόλη 800mcg κολπικώς. Όπου χρειάστηκε, δόθηκαν δύο επιπλέον δόσεις 400mcg μισοπροστόλης (κολπικώς ή από το στόμα) κάθε 3 ώρες. Η μέση δόση προσταγλανδίνης ήταν 1200mcg (εύρος 800-1600mcg). Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης βαριάς κολπικής αιμορραγίας ήταν υψηλότερη σε σχέση με τις ασθενείς με λιγότερο προχωρημένη εγκυμοσύνη. ^{71 , 72} Ο συνδυασμός μιφεπριστόνης και μισοπροστόλης είναι αποτελεσματικός στον τερματισμό της κύησης για κυήσεις 63-83 ημερών. ⁷³

β) Μεθοτρεξάτη/μισοπροστόλη

H MTX είναι ένας ειδικός ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος, αναστέλλει την δράση της διϋδροφολικής ρεδουκτάσης και, επομένως, παρεμβαίνει στην σύνθεση του DNA μειώνοντας την προσφορά πουρίνης και πυριμιδίνης στα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Η αντι-πολλαπλασιαστική αυτή δράση επιτυγχάνεται μέσω των σχημάτων που χρησιμοποιούν μεγάλες δόσεις για την θεραπεία των κακοήθων όγκων. Η μεθοτρεξάτη είναι κυτταροτοξική για την τροφοβλάστη και, σε χαμηλές δόσεις, έχει ελάχιστες παρενέργειες. Ωστόσο, χρησιμοποιείται στη θεραπεία της τροφοβλαστικής νεοπλασίας και της έκτοπης κύησης.

Διακοπή κύησης έως 56 ημέρες (8Wks). Μία εφάπαξ δόση, ενδομυϊκά ή από του στόματος, MTX 50mg/m² σωματικής επιφάνειας ακολουθήθηκε από τρείς έως επτά ημέρες αργότερα με 800mcg κολπικής μισοπροστόλης. Η δόση της μισοπροστόλης επαναλήφθηκε την επόμενη ημέρα εάν δεν συνέβη αποβολή. Η πλήρης αποβολή πραγματοποιήθηκε σε 38/46 (83%) ασθενείς στην ομάδα 1 και σε 39/40 (98%) στην ομάδα 2 (p = 0,033). Από τις γυναίκες με πλήρεις εκτρώσεις, 30/46 (65%) στην ομάδα 1 και 27/40 (68%) στην ομάδα 2 απέβαλαν την ίδια ημέρα με την πρώτη ή τη δεύτερη δόση μισοπροστόλης (p = 0,823). Η κολπική αιμορραγία διήρκεσε 14±5days (μέση ± SD) στην ομάδα 1 και 17±9days στην ομάδα 2 και το επίπεδο της β-hCG ήταν ≤ 25IU/L στις 22±7days και 19±9days, αντίστοιχα. Οι υπόλοιπες γυναίκες διέκοψαν την θεραπεία μετά από καθυστέρηση 24±6days στην ομάδα 1 και 28±13days στην ομάδα 2. Η αποτυχία της θεραπείας στην ομάδα 1 ήταν τέσσερις συνεχόμενες κυήσεις (9%), δύο ατελείς εκτρώσεις (4%) και δύο γυναίκες που ζήτησαν χειρουργική διακοπή μετά από την λήψη και των δύο φαρμάκων (4%). Η αποτυχία της θεραπείας στην ομάδα 2 ήταν μια ατελής έκτρωση. ^{74 - 78}

Διακοπή κύησης έως 63 ημέρες (9Wks). Προκειμένου να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της μεθοτρεξάτης/μισοπροστόλης σε κύηση ≤ 63 ημερών, 300 έγκυες έλαβαν μεθοτρεξάτη 50 mg από του στόματος και ακολούθησε η χορήγηση μισοπροστόλης 800mcg κολπικώς 3, 4 ή 5 ημέρες μετά τη την λήψη της μεθοτρεξάτης. Η δόση της μισοπροστόλης επαναλήφθηκε 48 και 96 ώρες αργότερα εάν δεν συνέβη η έκτρωση. Η πλήρης αποβολή πραγματοποιήθηκε σε 273/300 ασθενείς (91%, 95%, CI 87, 94%). Τα ποσοστά επιτυχούς έκτρωσης ήταν 72% (216 περιπτώσεις) μετά από μία μόνο δόση μισοπροστόλης. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές στατιστικές διαφορές στα ποσοστά επιτυχίας όταν δόθηκε μισοπροστόλη 3, 4 ή 5 ημέρες μετά τη χορήγηση μεθοτρεξάτης (p = 0,69). Η κολπική αιμορραγία διήρκεσε 7,1±3,8 ημέρες, το spotting 4,1±2,5 ημέρες και η συνολική αιμορραγία 11,2±4,1 ημέρες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της μεθοτρεξάτης περιελάμβαναν ναυτία (9,7%), έμετο (6,7%), ζάλη (10,3%), κόπωση (6,3%), πονοκέφαλο (5,3%) και ρίγη (5,3%). Για τη μισοπροστόλη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν ναυτία (23,0%), έμετο (25,3%), διάρροια (51,7%), ζάλη (18,3%), πονοκέφαλο (18,0%), ρίγη (60,0%) και πυελικό πόνο (97,3%). ⁷⁹

Παλίνδρομος κύηση

Η χορήγηση μιφεπριστόνης ή μεθοτρεξάτης "αποσταθεροποιεί" την συνεχιζόμενη εγκυμοσύνη και στη συνέχεια η μισοπροστόλη βοηθά στην αποβολή των προϊόντων της σύλληψης. Σε καταστάσεις ανεμβρυϊκής κύησης, ή πρώιμου εμβρυϊκού θανάτου η εγκυμοσύνη ήδη έχει αποσταθεροποιηθεί και οι φυσιολογικές μεταβολές που τελικά οδηγούν σε αποβολή βρίσκονται σε διαδικασία εξέλιξης (π.χ. εκφυλιστικές αλλοιώσεις πλακούντα, μειωμένη αγγείωση και απόπτωση χοριοφθαρτού). Εάν καθυστερήσει η αυτόματη αποβολή, ίσως ενδείκνυται φαρμακευτική θεραπεία για την εκκένωση της μήτρας, για να αποφευχθεί η χειρουργική επέμβαση ή το άγχος της εγκύου από την αναμονή μιας καθυστερημένης χρονικά αποβολής.

Διακοπή κύησης έως 63 ημέρες (9Wks). Είκοσι γυναίκες με παλίνδρομο κύηση (ανεμβρυϊκή κύηση ή πρώιμο εμβρυϊκό θάνατο) έως 8 εβδομάδων έλαβαν είτε 400mcg από στόματος μισοπροστόλη είτε 800mcg κολπικώς. Εάν 24 ώρες αργότερα, η υπερηχογραφία αποκάλυπτε παραμένοντα προϊόντα σύλληψης, η δόση επαναλαμβάνονταν. Το ποσοστό αποβολής εντός 48 ωρών, μετά την πρώτη δόση μισοπροστόλης, ήταν 25% στην ομάδα της από στόματος-μισοπροστόλης και 88% στην ομάδα της κολπικής-μισοπροστόλης. Έμετος εμφανίστηκε στο 30% και 13%, αντίστοιχα και διάρροια στο 50% και 38%, αντίστοιχα. Έτσι, τα 800mcg μισοπροστόλης που χορηγήθηκαν κολπικά μία ή δύο φορές (με τη δεύτερη δόση χορηγούμενη 24 ώρες μετά την πρώτη) ήταν πιο αποτελεσματικά στην εκκένωση της μήτρας. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις υπερβολικής αιμορραγίας ή ατελούς έκτρωσης που απαιτούσαν χειρουργική επέμβαση. ^{80 , 81}

Ένα άλλο θεραπευτικό σχήμα αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα μίας δόσης κολπικής μισοπροστόλης 600mcg, η οποία επαναλήφθηκε 4 ώρες αργότερα εάν ήταν απαραίτητο. Η χειρουργική θεραπεία διεξήχθη όταν η πλήρης έκτρωση δεν τεκμηριώθηκε με υπερηχογράφημα 10-12 ώρες μετά την χορήγηση της αγωγής. Πλήρης φαρμακευτική εκκένωση εμφανίστηκε σε 42/74 γυναίκες (56,8%), σε 11 (14,9%) απαιτήθηκε μόνο μία δόση. Εβδομήντα γυναίκες (94,6%) εμφάνισαν κοιλιακό πόνο, 73 (98,6%) κολπική αιμορραγία, 10 (13,5%) ναυτία, 4 (5,4%) έμετο, 5 (6,8%) διάρροια και 4 (5,4%) παροδική υπερθερμία. Υπήρξε μία περίπτωση βαριάς κολπικής αιμορραγίας που απαιτούσε επείγουσα χειρουργική εκκένωση και μία εισαγωγή για ατελή έκτρωση σε 30 ημέρες. Όλες οι γυναίκες εκτός από 4 (5,4%) είχαν διαστολή τραχήλου κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. ⁸² Κατά καιρούς χρησιμοποιήθηκαν πολλά σχήματα μισοπροστόλης για τη θεραπεία της παλίνδρομης κύησης ως εναλλακτική λύση στη χειρουργική θεραπεία, με διαφορετικά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών και επιτυχίας. ^{83 - 86} Η συνολική επιτυχία της φαρμακευτικής θεραπείας με ενδοκολπική μισοπροστόλη αποδεικνύει ότι η θεραπεία είναι ασφαλής σε περιβάλλον εξωτερικών ασθενών. ⁸⁷

Δεύτερο τρίμηνο της κύησης

Διακοπή κύησης 14-28Wks. Στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, η εκκένωση της μήτρας μπορεί να πραγματοποιηθεί λόγω μητρικών ιατρικών ενδείξεων, συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου, εμβρυϊκού θανάτου ή εξαιτίας επιλεκτικού τερματισμού της κύησης. Οι εκτρώσεις που διεξάγονται νωρίς στο δεύτερο τρίμηνο επιτυγχάνονται συνήθως με αναρρόφηση και απόξεση, ενώ οι διαδικασίες που εκτελούνται πιο αργά απαιτούν την διαστολή του τραχήλου και του έξοδο εμβρύου ή την πρόκληση τοκετού. Αρκετές μελέτες αξιολόγησαν τη χρήση της μισοπροστόλης στην πρόκληση τοκετού κατά το δεύτερο τρίμηνο. ^{88 - 94} Ωστόσο, η σύγκριση αυτών των μελετών είναι δύσκολη επειδή υπάρχει μεγάλη ετερογένεια ως προς την ηλικία της κύησης. Συνήθως, η μήτρα γίνεται πιο ευαίσθητη στους μητροτονικούς παράγοντες με την αύξηση της ηλικία κύησης. Έτσι, μια δόση μισοπροστόλης που δόθηκε νωρίς στο δεύτερο τρίμηνο μπορεί να μην είναι τόσο αποτελεσματική όσο η ίδια, ισόποση δόση, που δίνεται αργότερα στο ίδιο τρίμηνο. Επιπλέον, κάποιες μελέτες συμπεριλαμβάνουν έγκυες που κυοφορούσαν νεκρά έμβρυα στις οποίες ο τοκετός μπορεί να προκληθεί πιο γρήγορα από ότι σε άλλες που υποβάλλονται σε έκτρωση για διαφορετικούς λόγους. ^{89 , 90 , 94} Πιθανολογείται ότι η ηλικία κύησης σε νεκρό έμβρυο επηρεάζει τόσο τα ποσοστά των επιτυχημένων προκλήσεων τοκετού αλλά και την χρονική διάρκεια του τοκετού. Ο ορισμός της επιτυχούς έκτρωσης, ποικίλοι. Κάποιοι ερευνητές όρισαν την επιτυχή έκτρωση ως την αποβολή του εμβρύου και του άθικτου πλακούντα, έτσι ώστε να μην απαιτείται χειρουργική απόξεση, ενώ άλλοι, μόνο, ως την αποβολή του εμβρύου. Επιπλέον, οι μελέτες αυτές συμπεριλαμβάνουν και ένα ευρύ φάσμα πρόσθετων παρεμβάσεων. Για παράδειγμα, σε μερικές μελέτες, όλα τα έμβρυα με θετική καρδιακή δραστηριότητα έλαβαν ενδοκαρδιακά χλωριούχο κάλιο πριν από την πρόκληση τοκετού. ^{89 , 90 , 94}

Αν και, στο πρώτο τρίμηνο της κύησης 800mcg κολπικής μισοπροστόλης μπορούν και προκαλούν με επιτυχία έκτρωση, στο τρίτο τρίμηνο δόσεις μεταξύ 25-50mcg είναι αποτελεσματικές στην πρόκληση τοκετού, η καλύτερη δόση κολπικής μισοπροστόλης για την πρόκληση έκτρωσης στο δεύτερο τρίμηνο πιθανότατα βρίσκεται μεταξύ των δόσεων 50-800mcg. Με βάση αυτό το εύρος δόσεων, μπορεί να απαιτηθούν υψηλότερες δόσεις μισοπροστόλης, νωρίτερα στο δεύτερο τρίμηνο από ότι αργότερα. Το σύνηθες σχήμα πρόκλησης τοκετού είναι 200mcg μισοπροστόλης, τοποθετημένα στον κόλπο, κάθε 12 ώρες. Με αυτό το θεραπευτικό σχήμα, τα ποσοστά επιτυχημένης έκτρωσης (τοκετός εντός 48 ωρών) κυμαίνονται από 71-100%. ^{88 , 90 - 92 , 94} Η αύξηση της συχνότητας χορήγησης της μισοπροστόλης θα περίμενε κανείς να αυξήσει την αποτελεσματικότητα, ωστόσο, σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη με 100 γυναίκες, 200mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 6 ώρες, δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματικά από την ισόποση δόση που χορηγήθηκε κάθε 12 ώρες. ⁹⁴

Αν και, η ιδανική αγωγή δεν έχει προσδιοριστεί επακριβώς, φαίνεται όμως ότι δόση φόρτισης 200-600mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 12 ώρες (σχήμα 1) ή η δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 400mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 3 ώρες (σχήμα 2), μπορούν και προκαλούν επιτυχώς τοκετό στο δεύτερο τρίμηνο. ^{95 - 98} Η χορήγηση 400mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 3 ώρες (maximum πέντε δόσεις/24h), είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη αποβολή στο 91% των γυναικών που υποβάλλονταν σε πρόκληση τοκετού εντός διαστήματος 48 ωρών ⁹¹ Κολπικές δόσεις μισοπροστόλης, 200mcg, 400mcg και 600mcg που χορηγήθηκαν κάθε 12h σε γυναίκες, στο δεύτερο τρίμηνο, οδήγησαν σε ποσοστό αποβολών 71%, 82% και 96%, αντίστοιχα. ⁹² Οι υψηλότερες δόσεις συσχετίστηκαν με υψηλότερα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του πυρετού ˃ των 38° C (0%, 2% και 28%), ναυτία και έμετο (4%, 12% και 20%) και διάρροια (0%, 6% και 22%), αντίστοιχα. ⁹² Όπως και με την φαρμακευτική διακοπή της κύησης στο πρώτο τρίμηνο, η πρόκληση τοκετού στο δεύτερο τρίμηνο με μισοπροστόλη είναι πιο επιτυχημένη αν η μιφεπριστόνη χορηγηθεί 36-48 ώρες πριν από τη χορήγηση μισοπροστόλης. ^{99 - 101}

Τα ποσοστά επιτυχημένης πρόκλησης, τοκετός μέσα σε 24 ώρες, κυμαίνονται από 90-97% μεταξύ των γυναικών που έλαβαν 200mg μιφεπριστόνης και ακολούθησαν 36-48 ώρες αργότερα με 200mcg κολπικής μισοπροστόλης, κάθε 3 ώρες ⁹⁹ και των γυναικών που έλαβαν την ίδια δόση μιφεπριστόνης (200mg) μία δόση 800 mcg κολπικής μισοπροστόλης και στη συνέχεια 400mcg από στόματος-μισοπροστόλη κάθε 3 ώρες (maximum τέσσερεις δόσεις), αντίστοιχα. ⁹⁹

Ενδομήτριος θάνατος

Διακοπή κύησης > από 14Wks. Η μισοπροστόλη είναι ιδανική στην πρόκληση τοκετού σε περίπτωση εμβρυϊκού θανάτου, επειδή δεν υπάρχει ανησυχία για τις δυσμενείς επιπτώσεις από την υπερδιέγερση της μήτρας στο έμβρυο. Διεξήχθη μια συστηματική μελέτη από το 1987 έως το 2008, συγκρίνοντας μόνο τη μισοπροστόλη (κολπική, στοματική/υπογλώσσια) με άλλες μεθόδους, χρησιμοποιώντας τα καλύτερα διαθέσιμα στοιχεία, τα οφέλη και τους κινδύνους που συνδέονται με τη χορήγηση μισοπροστόλης για τον τερματισμό της κύησης λόγω εμβρυϊκού θανάτου κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο. Ως εμβρυϊκός θάνατος ορίστηκε το νεκρό έμβρυο άνω των 14 εβδομάδων της κύησης. Συμπεριλήφθηκαν δεκατέσσερις μελέτες για τη σύγκριση διαφόρων παρεμβάσεων. Τα σχήματα πρόκλησης ποίκιλαν σημαντικά ως προς τον αριθμό των δόσεων, και των χρονικών διαστημάτων μεταξύ των δόσεων του φαρμάκου. Το κύριο αποτέλεσμα ήταν η φαρμακευτική έκτρωση της μήτρας στις 48 ώρες. Σε όλες τις μελέτες που αξιολογήθηκαν, τόσο η κολπική όσο και η στοματική μισοπροστόλη έδειξαν ποσοστό επιτυχίας 100% στην επίτευξη της εκκένωσης της μήτρας στις 48 ώρες. Αν και οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές και παρατηρήθηκε ανομοιογένεια, η κολπική μισοπροστόλη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την στοματική, επιτυγχάνοντας την εκκένωση της μήτρας μέσα σε 48 ώρες. Η στοματική χορήγηση συνδέθηκε με περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από ότι η κολπική χορήγηση. Τα μέσα χρονικά διαστήματα από την πρόκληση έως τον τοκετό δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ των ομάδων κολπικής και στοματικής θεραπείας [-1,97 (95% CI = -3,22 έως 0,72)], έτσι ώστε το κλινικό όφελος της από του στόματος χορήγησης και της αποφυγής της επαναλαμβανόμενης κολπικής χορήγησης είναι πιθανόν οριακός. Η κολπική μισοπροστόλη ήταν λιγότερο αποτελεσματική στην επίτευξη φαρμακευτικής έκτρωσης της μήτρας στις 24 ώρες σε σύγκριση με την κολπική μισοπροστόλη συν την ωκυτοκίνη. ¹⁰² Με βάση τα αποτελέσματα κάποιων μελετών, μια δόση 100 mcg κολπικής μισοπροστόλης που χορηγείται κάθε 12 ώρες οδηγεί σε ποσοστά επιτυχίας που προσεγγίζουν το 100%. ^{103 , 104}

Η συνολική δόση της μισοπροστόλης που απαιτείται στις αρχές τρίτου τριμήνου, (> από τις 28Ws της κύησης), είναι όπως και στο δεύτερο τρίμηνο, 200 mcg κολπικής μισοπροστόλης χορηγούμενη κάθε 12 ώρες. Για κυήσεις 24-34Ws, χορηγήθηκαν 200mcg κολπικής μισοπροστόλης ακολουθούμενα από τέσσερις δόσεις στοματικής μισοπροστόλης 200mcg σε διαστήματα τριών ωρών. Στις κυήσεις πάνω από 34 εβδομάδες χορηγήθηκε παρόμοιο σχήμα αλλά με μειωμένη δόση, 100mcg μισοπροστόλης. Το μέσο χρονικό διάστημα πρόκλησης έως τον τοκετό, ήταν 8,5 ώρες. Ενενήντα πέντε γυναίκες (98,9%) γέννησαν εντός 72 ωρών από τη χορήγηση της πρώτης δόσης μισοπροστόλης, το 66,7%, 87,5%, 92,7% και 95,8% των γυναικών εντός 12, 24, 36 και 48 ωρών, αντίστοιχα. ¹⁰⁵ Μία χαμηλή δόση 50mcg κολπικής μισοπροστόλης, κάθε 12 ώρες, μπορεί να είναι επαρκής στην πρόκληση τοκετού στο τελειόμηνο νεκρό έμβρυο.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται συχνά με την χρήση της μισοπροστόλης είναι πυρετός/ρίγη, ναυτία, ίλιγγος, έμετοι, διάρροια και το πυελικό άλγος τα οποία εξαρτώνται από τη δόση και την οδό χορήγησης. ^{106 , 107} Φυσιολογικά, οι προσταγλανδίνες απελευθερώνονται ως απάντηση στην ιστική καταστροφή και προκαλούν πυρετό. Επιπλέον, η PGΕ δρα στα θερμορυθμιστικά κέντρα του εγκεφάλου, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την ύπαρξη πυρετού από την χρήση της μισοπροστόλης. Συχνότερα εμφανίστηκε πυρετός κατά την υπογλώσσια οδό χορήγησης (15%), λιγότερο στην από του στόματος (11,4%) και ακόμα πιο λίγο στην πρωκτική οδό χορήγησης, (4%). ¹⁰⁸ Πενήντα οκτώ από 163 γυναίκες (35,6%) στο Quito του Ecuador που έλαβαν υπογλώσσια μισοπροστόλη εμφάνισαν πυρετό ≥ 40ᵒ C. ¹⁰⁹ Ο πυρετός ήταν περισσότερο από δύο φορές πιο συχνός μεταξύ των γυναικών που έλαβαν > 600 mcg αντί για 400 mcg μισοπροστόλης. ^{110 - 113} Σε πολυάριθμες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, υπήρξε σημαντικά υψηλότερη συχνότητα ρίγους σε γυναίκες που έλαβαν μισοπροστόλη για τη θεραπεία ή την πρόληψη της αιμορραγίας μετά τον τοκετό.¹¹⁴ Το ρίγος κορυφώθηκε εντός 1 ώρας, παρέμεινε για διάστημα 2-6 ώρες και ήταν ανεξάρτητο από την επισκληρίδιο αναλγησία. ¹¹⁵

Επιπλοκές

Παρόλο που άλλες προσταγλανδίνες (PGΕ2 και PGF2α) μπορούν να προκαλέσουν έμφραγμα μυοκαρδίου και βρογχόσπασμο, η μισοπροστόλη (PGΕ1) όχι. ¹¹⁶ Τοξικές δόσεις μισοπροστόλης δεν έχουν προσδιοριστεί. Ωστόσο, αθροιστικές δόσεις έως και 2200mcg χορηγούμενες σε χρονική περίοδο 12 ωρών είναι ανεκτές από τις έγκυες γυναίκες χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. ¹¹⁷ Υπερτονία είναι μια σοβαρή επιπλοκή της μήτρας που μπορεί να συμβεί κατά την διάρκεια της πρόκλησης τοκετού. Υπερτονία ορίζεται ως μία μόνο συστολή με διάρκεια 2 λεπτά ή περισσότερο ή πέντε ή περισσότερες συστολές σε χρονική περίοδο 10 λεπτών, για 2 περιόδους. Υπερτονία μπορεί να συμβεί με δόσεις μισοπροστόλης μικρότερης από 50mcg στο τρίτο τρίμηνο, και είναι πιο συχνή στην από του στόματος έναντι της κολπικής χορήγησης με ποσοστά εμφάνισης, 8,5% έναντι 7,4%, αντίστοιχα.  ¹¹⁸

Η ρήξη μήτρας αναφέρθηκε ως επιπλοκή σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε φαρμακευτική έκτρωση με μισοπροστόλη κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης. ^{119 - 123} Στο ιστορικό κάποιων από αυτές τις γυναίκες αναφέρονταν προηγούμενες καισαρικές τομές και κατά συνέπειαν υπήρχαν μετεγχειρητικές ουλές στο μυομήτριο. Όμως, σε δύο περιπτώσεις δεν υπήρχε ιστορικό χειρουργείου είτε τραχήλου, είτε μήτρας. ^{118 , 121} Ο κίνδυνος ρήξης της μήτρας σε γυναίκες με μία προϋπάρχουσα χαμηλή εγκάρσια καισαρική τομή, ήταν 0,43%. ¹²⁴ Εντούτοις, σχεδόν όλες οι κλινικές δοκιμές που αφορούσαν πρόκληση τοκετού με μισοπροστόλη, στο δεύτερο τρίμηνο, απέκλεισαν τις γυναίκες με ουλές στην μήτρα. Το αναφερόμενο ποσοστό φλεγμονής στατιστικά ήταν μικρό και κυμάνθηκε μεταξύ των διαφόρων ερευνητικών ομάδων από 0,09-0,55% έναντι 0,1-4,7% της χειρουργικής έκτρωσης. ^{125 , 126}

Τερατογένεση

Το 1993, έγινε γνωστή για πρώτη φορά η τερατογόνος δράση της μισοπροστόλης, όταν μητέρες εφτά βρεφών από την Βραζιλία προσπάθησαν να αποβάλουν ανεπιτυχώς χρησιμοποιώντας μισοπροστόλη κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Τα βρέφη τους, γεννήθηκαν με ελλείματα των άκρων και τέσσερα από αυτά είχαν σύνδρομο Möbius (πάρεση κρανιακών νεύρων VI, VI, VII, XII με ή χωρίς ελλείματα των άκρων). ¹²⁷ Η εμβρυοτοξικότητα της μισοπροστόλης ακόμη και με χαμηλή δοσολογία υποστηρίχτηκε και από άλλες μελέτες, με μικρό όμως αριθμό περιστατικών. ^{128 , 129} Οι εμβρυϊκές δυσπλασίες που εκδηλώθηκαν, συμπεριλαμβανομένης και της αρθρογρύπωσης είχαν παρόμοιο μοτίβο με τις παραμορφώσεις που παρατηρήθηκαν σε σύνδρομα αγγειακής διαταραχής ^{130 , 131} ή μετά από τη δειγματοληψία της χοριακής λάχνης (CVS). ¹³² Ως παθογενετικοί μηχανισμοί η οποίοι δυνητικά προκαλούν αγγειακή βλάβη, ισχαιμία του εγκεφαλικού στελέχους και εν τέλη απόφραξη προτάθηκαν, οι έντονες συσπάσεις της μήτρας από την δράση της μισοπροστόλης, οι εμβρυομητρικές μεταγγίσεις (FMTs) και διάσπαση του πλακουντιακού φραγμού με τη μεταφορά αγγειοδραστικών ουσιών από τις κατεστραμμένες περιοχές του πλακούντα στην εμβρυϊκή κυκλοφορία. ^{133 , 134} Σε μια προοπτική ελεγχόμενη μελέτη 236 γυναικών που εκτέθηκαν στην μισοπροστόλη το ποσοστό των συγγενών ανωμαλιών ήταν 4% και ήταν διπλάσιο από αυτό της ομάδας ελέγχου. ¹³⁵ Παρόλα αυτά, μελέτες σε πειραματόζωα δεν επιβεβαίωσαν την τοξικότητα της μισοπροστόλης. ^{136 , 137}

Επί του παρόντος, η τερατογόνος δράση της μιφεπριστόνη δεν έχει πλήρως αποδειχθεί. Σποραδικές αναφορές που είδαν το φως της δημοσιότητας, αναφέρουν μια περίπτωση συνδρόμου αμνιακής ταινίας με ακρωτηριασμό άκρου μετά από έκθεση στη μιφεπριστόνη στην αρχή της κύησης. ¹³⁸

Η σχέση μεταξύ μεθοτρεξάτης και συγγενών γενετικών ανωμαλιών από καιρό έχει επιβεβαιωθεί σε αρκετές μελέτες. Η εμβρυοπάθεια της μεθοτρεξάτης περιλαμβάνει μια σειρά από εμβρυϊκές ανωμαλίες που ανιχνεύονται σε πολλά συστήματα μέσω υπερηχογραφίας όπως, ολοπροσεγκεφαλία, ¹³⁹ διαταραχές ανάπτυξης, μικροκεφαλία, κρανιοσυνοστέωση, υποπλασία άνω γνάθου, ¹⁴⁰ πολλαπλές σκελετικές ανωμαλίες και αμφίβολα γεννητικά όργανα, ¹⁴¹ απόντα ή κοντά μακρά οστά, συνδακτυλία, μη φυσιολογική θέση χεριών, μικρογναθία και μονή ομφαλική αρτηρία. ¹⁴² Επιπλέον, σε άλλες αναφορές περιστατικών υποδηλώνονται συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες (CHD), τετραλογία του Fallot, ανώμαλη έκφυση πνευμονικών φλεβών, διαφραγματικά ελλείμματα. ¹⁴³

Περιγραφή και Ορισμός

Η σύφιλη, μία λοίμωξη που προκαλείται απο το Τreponema pallidum, μπορεί να μεταδοθεί στο έμβρυο ενδομητρίως. Είναι μια αναγνωρισμένη αιτία μη άνοσου ύδρωπα. Η ενδομήτρια συφιλιδική λοίμωξη είναι σπάνια, αν και η συχνότητα της σύφιλης μεταξύ των νεαρών γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας αυξάνεται. Η καταγεγραμμένη επίπτωση της στγγενούς σύφιλης στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1992 ανέρχονται σε 4322 περιπτώσεις.

Ανωμαλίες Ανιχνεύσιμες μέσω Υπερηχογραφίας

Ανώμαλη κυρτότητα (curvature)  των μακρών οστών και κάμψη των οστών (bowing of the bones), μιμούμενες κατάγματα σε έναν κατά τα λοιπά φυσιολογικά επιμεταλλωμένο σκελετό (mineralized skeleton0

Μη άνοσος ύδρωπας, με εστία στον ασκίτη

Διόγκωση της κοιλιάς απότοκη του ασκίτη

Απόφραξη του εντέρου

Πλακουντομεγαλία (Placentomegaly)

Διαφορική διάγνωση

Σύνδρομα και Καταστάσεις που Σχετίζονται με Ασκίτη:

CMV

Περιτονίτιδα εκ μηκωνίου

Παρβοϊός

Τρισωμία 21 (Σύνδρομο Down)

Ουρικός ασκίτης (urinary Ascites) δευτεροπαθής στην απόφραξη του ουροποιηγεννητικού

Σύνδρομο ΧΟ (Σύνδρομο Turner)

Υπερηχογραφική Διάγνωση

Η συγγενής λοίμωξη μπορεί να επιβεβαιωθεί με την επίδειξη του T. Pallidum σε εμβρυϊκό αίμα που έχει ληφθεί με παρακέντηση του ομφάλιου λώρου ή στο αμνιακό υγρό. Σε μία μελέτη 21 ασθενών σε διάφορα στάδια μη θεραπευθείσας σύφιλης (Nathan et al.), διάγνωση της εμβρυϊκής λοίμωξης ετέθη στο 50% δια ελέγχου του αμνιακού υγρού με δοκιμασία μολυσματικότητας (infectivity) κονίκλου. Σε αυτούς τους 21 ασθενείς , υπήρχαν ενδείξεις πάχυνσης του πλακούντα στους 13, αυξημένη περίμετρος της  κοιλιάς του εμβρύου στους 2 και εμβρυϊκή ηπατομεγαλία στους 12. Σε μια μελέτη απο τους Hollier  και συνεργάτες, 66% επί 24 περιπτώσεων με μη θεραπευθείσα σύφιλη είχαν ηπατομεγαλία, συμπεριλαμβανομένων 3 εμβρύων με ασκίτη.

Κληρονομικότητα

Η κληρονομικότητα δε συνιστά επιβαρυντικό παράγοντα σε αυτή την εμβρυϊκή λοίμωξη.

Φυσική Ιστορία και Έκβαση

Στη μελέτη των Nathan και συνεργατών, 20 εκ των αρχικών νηπίων των μητερών με σύφιλη ήταν διαθέσιμα για μελέτες παρακολούθησης. 15 (75%) αναφέρθηκαν να είναι φυσιολογικά κατά το χρόνο της νεογνολογικής εξέτασης και 5 (25%) παρουσίαζαν ενδείξεις συγγενούς σύφιλης κατά τη γέννηση. 7 απο τα 12 έμβρυα με ηπατομεγαλία ενδομητρίως ήταν φυσιολογικά κατά τη γέννηση, εύρημα δηλωτικό επιτυχούς θεραπείας κατάτη διάρκεια της κύησης. Ώστοσο, η έκβαση ήταν πτωχή στις περιπτώσεις που αφορούσαν εμβρυϊκό ύδρωπα. Στη μελέτη των Hollier και συνεργατών, η θεραπεία της μητέρας ήταν επιτυχής σε ποσοστό 83%, με υψηλό κίνδυνο αποτυχίας στις περιπτώσεις με εξεσημασμένη ηπατομεγαλία και ασκίτη.

ΛΙΘΙΟ

Το λίθιο (lithium carbonate), χρησιμοποιείται από το 1974 ευρύτατα στη θεραπεία της μανιοκαταθλιπτικής ψύχωσης και προσέλκυσε την προσοχή ως πιθανός τερατογόνος παράγοντας, μετά την πρόκληση λυκοστόματος και άλλων ανωμαλιών σε πειραματόζωα, στα οποία χορηγήθηκαν δόσεις θεραπευτικές για τον άνθρωπο (Szabo, 1970).

Σε αναδρομική μελέτη 225 περιπτώσεων παιδιών με ιστορικό έκθεσης σε λίθιο κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος (8-10%) εμφάνισης συγγενών καρδιοπαθειών (Weinstein, 1980). Στην ίδια μελέτη διαπιστώθηκε ότι ο κίνδυνος για την ανωμαλία Epstein είναι 20πλάσιος στα παιδιά που είχαν εκτεθεί στο λίθιο σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, γεγονός που επιβεβαιώθηκε από αρκετές άλλες δημοσιεύσεις (Park και συν 1980, Arnon και συν 1981).

Αν και δεν έχει γίνει μέχρι στιγμής ακριβής εκτίμηση των κινδύνων αυτών, ούτε έχουν καθοριστεί οι υποπληθυσμοί που πιθανόν διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο, η γενική άποψη είναι ότι για λόγους πρακτικούς πρέπεινα αντικαθίσταται το λίθιο από άλλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα (τρικυκλικά), σε περιπτώσεις όπου υπάρχει απόλυτη ένδειξη αντικαταθλιπτικής αγωγής κατά την περίοδο της καρδιογενέσεως, δηλαδή κατα τις πρώτες 45 μέρες μετά σύλληψη (Jones 1981, Kiillen και Tandberg 1985).

Σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου, μπορεί να γίνει προγεννητική διάγνωση τυχόν καρδιακής βλάβης με υπερηχογράφημα, στην 20η εβδομάδα της κύησης (Hoyme, 1990).