Για εμάς είναι ο καλύτερος γιατρός και πάνω απ' όλα ΑΝΘΡΩΠΟΣ. Ευχόμαστε να συνεχίσετε με την ίδια συνέπεια  και τις άψογες  υπηρεσίες σας να δίνετε χαρά σε πολλούς ...

Περιγραφή και ορισμός

Ο κλάδος της ιατρικής που ασχολείται με τη διάγνωση και τη διαχείριση των ιατρικών, κοινωνικών και ψυχολογικών πτυχών μιας κληρονομικής νόσου είναι η κλινική γενετική. Συχνά, τα άτομα που αναζητούν γενετική συμβουλευτική είναι οι γονείς ενός παιδιού με πιθανή ή γνωστή γενετική πάθηση. Κάποιο άλλοι που αναζητούν γενετική συμβουλευτική περιλαμβάνουν ενήλικες με γνωστή ανωμαλία ή οικογενειακό ιστορικό πάθησης όπως ο καρκίνος ή οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η γενετική συμβουλευτική αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα του προγράμματος των γενετικών εξετάσεων, του προσυμπτωματικού ελέγχου και των συναφών εξετάσεων προγεννητικού ελέγχου.

Ο προγεννητικός έλεγχος των συγγενών ανωμαλιών και ιδιαίτερα εκείνων που οφείλονται σε αλλοιώσεις του γενετικού υλικού, έχει επεκταθεί και τελειοποιηθεί σε μεγάλο βαθμό. Η διαρκώς αυξανόμενη γνώση και η τεχνολογική πρόοδος στον τομέα της ιατρικής οδήγησαν στην ανάπτυξη των μοριακών τεχνικών οι οποίες χρησιμοποιούνται στην ανίχνευση των γενετικών νόσων. Η διαθεσιμότητα της προγεννητικής διάγνωσης για ένα ευρύ φάσμα διαταραχών συνεχίζει και αυξάνεται με την πρόοδο της γενετικής. Επιπλέον, έχει σημειωθεί πρόοδος στην αξιοπιστία των διαγνωστικών τεστ πληθυσμιακού ελέγχου ή επιλεκτικά της ομάδας υψηλού κινδύνου που υποβάλλεται σε προγεννητικό έλεγχο για να εντοπιστούν οι μελλοντικοί γονείς που φέρουν κάποια γενετική διαταραχή. Νέες επίσης τεχνικές, όπως ο έλεγχος του ελευθέρου εμβρυϊκού DNA, άλλαξαν σημαντικά το πεδίο της προγεννητικής διάγνωσης. Αυτές οι βελτιώσεις στα προγράμματα προγεννητικού ελέγχου και διάγνωσης δίνουν την δυνατότητα σε πολλούς γονείς φορείς ή εν μέρει φορείς κληρονομικών νοσημάτων να αποφύγουν την γέννηση παιδιών με αναπηρία. Οι μελλοντικοί γονείς συχνά αναζητούν την γνώμη του ειδικού, για το εάν πρέπει να διακόψουν ή όχι την κύηση ενός παθολογικού εμβρύου, αν υπάρχει κίνδυνος επανεμφάνισης της διαταραχής σε νέα εγκυμοσύνη ή εάν πρέπει να επιλέξουν κάποια συγκεκριμένη μέθοδο αναπαραγωγής. Ωστόσο, η βελτίωση των τεχνικών και των μεθόδων δεν σημαίνει απαραίτητα ότι είναι εφικτή η γενική εφαρμογή του προγεννητικού ελέγχου σε όλες ανεξαιρέτως τις εγκύους, ούτε απαραίτητα σημαίνει την παράλληλη εκρίζωση των γενετικών νόσων. Ένα γενετικό νόσημα που οφείλεται στην μετάλλαξη ενός ή περισσοτέρων γονιδίων δεν θα αποκαλυφθεί στον κλασικό ή τον μοριακό καρυότυπο, αλλά απαιτεί τον πλήρη έλεγχο όλου του γονιδίου στο 100% των γνωστών μεταλλάξεων. Ομοίως τα μικροελλειπτικά σύνδρομα, όπως το σύνδρομο Jacobsen (JBS), δεν ανιχνεύονται με τον κλασικό καρυότυπο. Η ανίχνευση των μικροελλειπτικών συνδρόμων βασίζεται σε μοριακές τεχνικές όπως τον φθορίζοντα in situ υβριδισμό (FISH) και στην τεχνική MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), χρησιμοποιώντας αντίστοιχα έναν ή πολλαπλούς ανιχνευτές για την υπό εξέταση περιοχή, ή με τον μοριακό καρυότυπο (aCGH). Επίσης, η προγεννητική διάγνωση του JBS με βάση τα υπερηχογραφικά ευρήματα είναι σπάνια και μπορεί να τεθεί μόνο τυχαία έπειτα από διερεύνηση των γενετικών αιτίων αυτών των ευρημάτων. Επομένως είναι απαραίτητο και πρέπει να συνιστάται από τους παρόχους υγείας η εφαρμογή της κατάλληλης μεθόδου ανίχνευσης ενός γενετικού νοσήματος και πάντα με βάση τις ενδείξεις που υπάρχουν. Η σχέση της γενετικής συμβουλευτικής με την διαδικασία του προγεννητικού ελέγχου σίγουρα διαφέρει σημαντικά στην σκέψη ανάμεσα στον εμβρυομητρικό ιατρό και τον γενετιστή. Ο εμβρυομητρικός γιατρός θεωρεί τη γενετική συμβουλευτική ως μια αναγκαία διαδικασία που θα χρειαστεί να εφαρμοστεί μετά από κάθε παθολογικό εύρημα στα πλαίσια του αιματολογικού και του επεμβατικού προγεννητικού ελέγχου και αυτό το εύρημα θα πρέπει να επεξηγηθεί στους ενδιαφερόμενους γονείς. Ο κλινικός γενετιστής από την πλευρά του, θεωρεί ότι η γενετική συμβουλευτική θα πρέπει να παρέχεται σε κάθε ζευγάρι μελλοντικών γονέων, ιδίως δε, και όταν υπάρχει κάποια υπόνοια ενός κληρονομικού νοσήματος. ¹ Ωστόσο εδώ θα πρέπει να γίνει διάκριση μεταξύ γενετικής και προγεννητικής συμβουλευτικής. Γενετική συμβουλευτική παρέχει ο γενετιστής ενώ προγεννητική συμβουλευτική ο ιατρός της εμβρυομητρικής ιατρικής συνήθως όταν ανακαλύπτει κάποια εμβρυϊκή ανωμαλία, κατά την διενέργεια υπερηχογραφήματος. Προγεννητική συμβουλευτική, ενίοτε στην κλινική πρακτική, θα χρειαστεί να παρέχουν και άλλες εμπλεκόμενες ειδικότητες από ομάδες ιατρών συναφείς με τα προβλήματα που διαγνώστηκαν. Η υπερηχογραφία διαδραματίζει ένα σημαντικό ρόλο στην παροχή του προγεννητικού ελέγχου και της διάγνωσης, καθώς αποτελεί το κλειδί για την καθοδήγηση μιας επεμβατικής διαδικασίας. Επιπλέον, μία στρατηγική πληθυσμιακού ελέγχου που ενσωματώνει τους υπερηχογραφικούς δείκτες ανευπλοειδίας αυξάνει την διαγνωστική αξία του υπερήχου στην αναγνώριση των γενετικών συνδρόμων. ²

Βασικές αρχές της γενετικής συμβουλευτικής

Ο σημαντικότερος τρόπος πρόληψης των γενετικών νόσων είναι η γενετική συμβουλευτική. Η πρόληψη των γενετικών νόσων επιτυγχάνεται καταρχήν με την ακριβή διάγνωση της φύσης της νόσου, την γνώση της φυσικής ιστορίας αυτής, τον τρόπο κληρονομικής μεταβίβασης, τον κίνδυνο επανεμφάνισης μέσα στην οικογένεια και τις επιλογές προσαρμογής στον κίνδυνο ή την κατάσταση. ³ Αυτή η διαδικασία που ενσωματώνει όλα τα ανωτέρω ονομάζεται γενετική συμβουλευτική. ⁴ Η γενετική συμβουλευτική ορίζεται επίσης ως μια εκπαιδευτική διαδικασία που επιδιώκει να βοηθήσει τα επηρεαζόμενα άτομα να κατανοήσουν καλύτερα τη φύση μιας γενετικής διαταραχής, τη μετάδοσή της και τις τεκμηριωμένες θεραπευτικές επιλογές που υπάρχουν στη διαχείριση και τον οικογενειακό προγραμματισμό. ⁵ Παραδοσιακά, η γενετική συμβουλευτική στηριζόταν σε μεγάλο βαθμό στις διαταραχές ενός γονιδίου ή σε στατιστικές πιθανότητες επανεμφάνισης μιας κατάστασης και βασιζόταν στους γνωστούς κανόνες της κληρονομικότητας του Mendel. ⁶ Σε πολλές περιπτώσεις ήταν και είναι δυνατή η διάγνωση των φορέων μιας γενετικής νόσου πολύ πριν την εκδήλωσή της έτσι ώστε να δίνεται η πληροφόρηση στους γονείς για την αποφυγή της γέννησης ενός πάσχοντος παιδιού. Ωστόσο, με την πρόοδο της γονιδιωματικής τεχνολογίας η νέα εποχή της πολυπαραγοντικής ασθένειας είναι περισσότερο επίκαιρη παρά ποτέ. Μεταλλάξεις διαφορετικών ομάδων γονιδίων, μπορούν και συσχετίζονται μεταξύ τους αυξάνοντας την πιθανότητα νόσησης διαφορετικών οργάνων, π.χ., μετάλλαξη στο γονίδιο 9p22.2 συσχετίζεται με φορείς της μετάλλαξης BRCA1 και BRCA2 στο γενικό πληθυσμό αυξάνοντας τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. ⁷ Επιπλέον, η τεχνολογία της αλληλούχισης DNA της επόμενης γενιάς (NGS), επέτρεψε την ανάλυση πολλαπλών γονιδίων ταυτόχρονα παράγοντας αποτελέσματα σε πολλαπλές παραλλαγές γεγονός που καθιστά την επακόλουθη γενετική συμβουλευτική πιο περίπλοκη και απαιτητική. Αυτή η πολυπλοκότητα προκύπτει λόγω της πιθανότητας χιλιάδων σεναρίων, τα οποία απαιτούν διαφορετικές προσεγγίσεις για να αξιολογηθούν κατά περίπτωση. ⁸ Εκτός από τις συγγενείς ανωμαλίες, την διαφόρου βαθμού νοητική υστέρηση, τα μεταβολικά σύνδρομα, τα σύνδρομα της παιδικής ηλικίας, γενετική συμβουλευτική μπορεί να αναζητηθεί στην οικογένεια όταν υπάρχουν προβλήματα υπογονιμότητος, ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών ή θνησιγενών εμβρύων. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις η πιθανότητα να υπάρχει «γενετική επιβάρυνση» είναι αυξημένη. Την ανάγκη γενετικής συμβουλευτικής έχει επίσης η έγκυος μητέρα που έχει εκτεθεί σε τερατογόνους παράγοντες όπως φάρμακα, ιονίζουσα ακτινοβολία και λοιμώξεις.

Εκτίμηση γενετικού κινδύνου

Οι διπλοειδείς οργανισμοί περιέχουν τις γενετικές πληροφορίες, τα γονίδια, δύο φορές, μία από τη μητέρα και μία από τον πατέρα. Κάθε γονίδιο μπορεί να εμφανίζεται με διαφορετικές μορφές, που ονομάζονται αλληλόμορφα. Συνεπώς, για κάθε χαρακτηριστικό οι διπλοειδείς οργανισμοί διαθέτουν δύο αλληλόμορφα, τα οποία βρίσκονται σε αντίστοιχες θέσεις των ομόλογων χρωμοσωμάτων. Ένα άτομο μπορεί να φέρει ίδια ή διαφορετικά αλληλόμορφα για ένα συγκεκριμένο χαρακτηριστικό. Για παράδειγμα, όσον αφορά τη μορφή των λοβών των αυτιών, μπορεί το ένα αλληλόμορφο να καθορίζει ελεύθερους λοβούς και το άλλο προσκολλημένους. Όταν τα αλληλόμορφα είναι ίδια, το άτομο που τα φέρει είναι ομόζυγο για το συγκεκριμένο χαρακτηριστικό, ενώ, αν είναι διαφορετικά, το άτομο είναι ετερόζυγο. Ένα ομόζυγο άτομο που φέρει δύο αλληλόμορφα τα οποία καθορίζουν ελεύθερους λοβούς εκδηλώνει αυτό το χαρακτηριστικό. Ομοίως, ένα ομόζυγο άτομο που φέρει δύο αλληλόμορφα τα οποία καθορίζουν προσκολλημένους λοβούς εμφανίζει αυτό το χαρακτηριστικό. Επίσης, ένα άτομο ετερόζυγο για τα παραπάνω αλληλόμορφα έχει ελεύθερους λοβούς. Αυτό συμβαίνει επειδή το αλληλόμορφο για τους ελεύθερους λοβούς καλύπτει τη δράση του αλληλομόρφου για τους προσκολλημένους λοβούς. Το αλληλόμορφο του οποίου η δράση εκδηλώνεται στην ετερόζυγη κατάσταση ονομάζεται επικρατές και συμβολίζεται συνήθως με κεφαλαίο γράμμα (π.χ. Α). Το αλληλόμορφο του οποίου η δράση δεν εκδηλώνεται στην ετερόζυγη κατάσταση ονομάζεται υπολειπόμενο και συνήθως συμβολίζεται με το αντίστοιχο πεζό γράμμα (π.χ. α). Συμπεραίνουμε λοιπόν ότι τα υπολειπόμενα αλληλόμορφα μπορούν να εκδηλωθούν μόνο σε ομόζυγη κατάσταση. 

Η εμφάνιση ενός νοσήματος στην οικογένεια για πρώτη και μοναδική φορά, αφού αποκλειστεί ο περιβαλλοντολογικός παράγων, θα μπορούσε να αποδοθεί σε χρωμοσωμική ανωμαλία και πολυπαραγοντική ή μονογονιδιακή νόσο. Στα νοσήματα που μεταβιβάζονται με τους γνωστούς κανόνες του Mendel (επικρατή, υπολειπόμενο, φυλοσύνδετο τρόπο κληρονόμησης), ως αποτέλεσμα ενός μεταλλαγμένου γονιδίου, ο γενετικός κίνδυνος προσδιορίζεται με σχετική ακρίβεια. Στις χρωμοσωμικές ανωμαλίες και σε πολυπαραγοντική νόσο ο γενετικός κίνδυνος είναι κυμαινόμενος.

Στην αυτοσωμική επικρατή κληρονόμηση, τα προσβεβλημένα άτομα είναι ετερόζυγα για ένα μη φυσιολογικό αλληλόμορφο το οποίο μεταδίδουν στο 50% των απογόνων τους, ανεξάρτητα από το φύλο. Συνολικά, περίπου 1/200 άτομα επηρεάζονται με νόσο που μεταφέρεται με αυτοσωμικό επικρατούντα τύπο κληρονόμησης, αν και γενικά οι μεμονωμένες καταστάσεις είναι σπάνιες. Σύμφωνα με τον Νόμο της Κυριαρχίας και της Ομοιομορφίας του Mendel, μόνο ένα κυρίαρχο αλληλόμορφο ενός γονιδίου είναι απαραίτητο για το άτομο να εκδηλώσει τη νόσο ή το χαρακτηριστικό.

Στις αυτοσωμικές υπολειπόμενες διαταραχές για να εκδηλωθεί η νόσος πρέπει να υπάρχουν δύο γονιδιακές μεταλλάξεις στον ίδιο γενετικό τόπο, δηλαδή οι γονείς να φέρουν μια μετάλλαξη στο ίδιο υπολειπόμενο γονίδιο ή αλληλόμορφο. Ο γενετικός κίνδυνος υποτροπής σε αυτούς τους υγιείς γονείς-φορείς είναι 25% σε κάθε εγκυμοσύνη.

Οι διαταραχές που συνδέονται με το Χ χρωμόσωμα μπορεί να είναι κυρίαρχες ή υπολειπόμενες. Το ανθρώπινο Χ χρωμόσωμα είναι ένα μεγάλο χρωμόσωμα, που περιέχει περίπου 5% του πυρηνικού DNA (155 εκατομμύρια ζεύγη βάσεων ή 155 Mb). Σχεδόν 1.100 γονίδια έχουν εντοπιστεί στο χρωμόσωμα Χ. Σε αντίθεση με το Χ χρωμόσωμα, το Υ χρωμόσωμα είναι πολύ μικρό (60 Mb) και περιέχει μόνο μερικές δεκάδες γονίδια. Τα φυλοσύνδετα νοσήματα προκαλούνται από μεταλλαγμένα γονίδια που βρίσκονται στο Χ χρωμόσωμα και εκφράζονται πλήρως στα άρρενα άτομα, τα οποία έχουν μόνο ένα Χ χρωμόσωμα. Είναι δηλαδή ημιζυγώτες για τα φυλοσύνδετα γονίδια. Όλα τα σωματικά κύτταρα στα θήλεα άτομα του ανθρώπου διαθέτουν δύο Χ χρωμοσώματα, όμως μόνο ένα από αυτά είναι γενετικά ενεργό. Το ένα από τα δύο Χ χρωμοσώματα απενεργοποιείται τυχαία και μόνιμα σε αρχικό στάδιο της εμβρυϊκής ανάπτυξης και θα παραμείνει ανενεργό σε όλους τους απογόνους αυτού του κυττάρου. Αυτή η διαδικασία, είναι γνωστή ως αδρανοποίηση του Χ χρωμοσώματος. Ως αποτέλεσμα της Χ αδρανοποίησης, όλα τα φυσιολογικά θήλυ έχουν δύο διακριτούς πληθυσμούς κυττάρων, έναν πληθυσμό που έχει ενεργό Χ χρωμόσωμα πατρικής προέλευσης και ένα άλλο που έχει ενεργό Χ χρωμόσωμα μητρικής προέλευσης. Εξαιτίας αυτής της τυχαίας απενεργοποίησης του Χ χρωμοσώματος, τα φυλοσύνδετα χαρακτηριστικά εκφράζονται ποικιλοτρόπως σε ετερόζυγες γυναίκες φορείς του μεταλλαγμένου γονιδίου. Οι άρρενες που έχουν μόνο ένα αντίγραφο του χρωμοσώματος Χ, είναι ετερόζυγοι για το Χ χρωμόσωμα. Οι περισσότερες φυλοσύνδετες διαταραχές είναι υπολειπόμενες, αν και υπάρχουν επίσης μερικές επικρατείς. Τα φυλοσύνδετα νοσήματα έχουν γεννητικό κίνδυνο 50% για τα άρρενα έμβρυα θήλεων ετεροζυγωτών. Βέβαιος φορέας είναι η γυναίκα που έχει προσβεβλημένους τον πατέρα της ή δύο γιούς της ή τον αδελφό και τον γιό της.

Η πολυπαραγοντική κληρονομικότητα αναφέρεται στην εκδήλωση γενετικών χαρακτηριστικών που εξαρτώνται από τη δράση πολλών παραγόντων, τόσο γενετικών όσο και περιβαλλοντικών, όπου το αθροιστικό αποτέλεσμα της γενετικής ποικιλομορφίας αρκετών και πιθανά πολλαπλών γενετικών τόπων, προκαλεί τα χαρακτηριστικά ή τη νόσο. Όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των διαφορετικών γενετικών τόπων, που συνεισφέρουν σε ένα χαρακτηριστικό ή/και όσο περισσότερο πολυμορφικοί είναι οι γεννητικοί τόποι, τόσο πιθανότερο είναι η κατανομή του χαρακτηριστικού να ακολουθεί μια κανονική καμπύλη. Επιπλέον, οι περιβαλλοντολογικοί παράγοντες μπορούν να τροποποιήσουν τη μορφή κατανομής της συχνότητας. Τέτοια παραδείγματα αποτελούν οι συγγενείς καρδιοπάθειες, τα ελλείμματα του νωτιαίου σωλήνα και το λυκόστομα με ή χωρίς λαγώχειλο. Στα πολυπαραγοντικά νοσήματα ο γενετικός κίνδυνος εκτιμάται σε κάθε οικογένεια ξεχωριστά, με βάση την εμπειρία του κινδύνου επανεμφάνισης της συγκεκριμένης κατάστασης στο συγκεκριμένο πληθυσμό. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης σε συγγενείς πρώτου βαθμού (γονείς/αδέλφια) σπάνια είναι πάνω από 5%. Ο εμπειρικός κίνδυνος επανεμφάνισης μιας νόσου, είναι περίπου όσος η τετραγωνική ρίζα της νόσου αυτής στον γενικό πληθυσμό. Για παράδειγμα η συχνότητα λαγώχειλου/λυκοστόματος στους Ισπανόφωνους πληθυσμούς (Ισπανούς, Χιλιανούς, Κολομβιανούς), είναι 0,1% ⁹ Η τετραγωνική ρίζα της παραπάνω συχνότητας είναι 3,2%. Ο ακριβής εμπειρικός κίνδυνος υποτροπής των περισσοτέρων πολυπαραγοντικών διαταραχών, υπολογίζεται ανάλογα με την βαρύτητα της βλάβης αν και για ορισμένες ανωμαλίες αμφισβητείται, το φύλο του πάσχοντος ατόμου, τον αριθμό των πασχόντων ατόμων στην οικογένεια και την εμφάνιση της ίδια βλάβης σε έναν ή και τους δύο γονείς. Παγκοσμίως το λαγώχειλο με παρουσία λυκοστόματος (CL/P), η είναι πιο συχνό στους άρρενες. Ως εκ τούτου ο κίνδυνος υποτροπής στα αδέλφια του πάσχοντος ατόμου είναι ελαφρώς αυξημένος στα άρρενα από τα θήλυ και συγκεκριμένα, 7.1 έναντι 5.7%. Αυτός, ο κίνδυνος υποτροπής επιβαρύνεται ακόμα περισσότερο σε οικογένειες με περισσότερα του ενός πάσχοντα μέλη (δύο πάσχοντα τέκνα, 9%), ιδίως μάλιστα εάν πάσχουν οι γονείς (ένας πάσχων γονέας και ένα πάσχον τέκνο, 20%).

Περιγραφή και ορισμός

Η κυστική ίνωση (CF) είναι μια πολυσυστηματική, θανατηφόρος νόσος, που επηρεάζει διάφορα συστήματα και αδένες. ¹ Είναι γνωστή και σαν ινοκυστική νόσος, η οποία προκαλείται από μία ποικιλία μεταλλάξεων στο γονίδιο του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), το οποίο βρίσκεται χρωμόσωμα 7 στο ανθρώπινο γονιδίωμα. ^{2 - 4} Η χαρακτηριστική ιδιότητα αυτής της πρωτεΐνης, της CFTR, είναι να ελέγχει την διέλευση του χλωρίου (Cl) μέσα από τις μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων των διαφόρων οργάνων του σώματος, όπως των πνευμόνων, του παγκρέατος, των ιδρωτοποιών αδένων και του εντέρου. ^{5 , 6} Χωρίς την παρουσία του γονιδίου CFTR λαμβάνει χώρα μια παθολογική μεταφορά υγρών και ηλεκτρολυτών διαμέσου των επιθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα την έκκριση παχύρρευστης βλέννης που προκαλεί απόφραξη, δευτεροπαθή λοίμωξη και συνοδές βλάβες των οργάνων που παράγουν βλέννη δηλαδή των πνευμόνων, του γαστρεντερικού και του αναπαραγωγικού συστήματος. ⁷

Το 1989 εντοπίσθηκε το αλληλόμορφο γονίδιο F508del, στο παρελθόν είχε ονομαστεί ΔF508, το οποίο εμποδίζει την κυκλοφορία του CFTR στην κορυφή των επιθηλιακών κυττάρων. ^{2 , 4 , 8 - 10} Από τότε, ανακαλύφθηκαν άλλες 1893 τέτοιες μεταλλάξεις που προκαλούν CF και αντιπροσωπεύουν το 99,5% των πιθανών μεταλλαγών του CFTR. ¹¹

Η πιο συχνή μετάλλαξη του γονιδίου CFTR είναι το F508del που αντιπροσωπεύει τα 2/3 περίπου όλων των αλληλόμορφων του CFTR, σε ασθενείς με CF, και παρουσιάζει μια μειωμένη επικράτηση από τη Βορειοδυτική προς την Νοτιοανατολική Ευρώπη. ^{10 , 12 - 15} Το υπόλοιπο 1/3 των αλληλόμορφων είναι ουσιαστικά ετερογενές, με λιγότερες από 20 μεταλλάξεις που εμφανίζονται σε παγκόσμια συχνότητα περισσότερο από 0,1%. ¹⁰ Επίσης, το F508del εντοπίζεται σε ένα τουλάχιστον αλληλόμορφο στο 90% των πασχόντων με CF. ¹⁶

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η συχνότητα εμφάνισης της CF είναι 1/2.000-1/3.000 γεννήσεις στα άτομα της Καυκάσιας φυλής, 1/3.500 στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, 1/15.000 στους Αφροαμερικανούς και 1/31.000 στους Ασιάτες. ^{17 , 18} Στην Ελλάδα, η συχνότητα εμφάνισης της CF, εκτιμάται περίπου σε 1/2.000 - 1/2.500 γεννήσεις. Συνολικά, κάθε χρόνο γεννιούνται 50-60 πάσχοντα νεογνά με CF. Το 4-5% του γενικού πληθυσμού ή 1/20 - 1/25 θεωρείται ότι είναι ετερόζυγοι φορείς του παθολογικού γονιδίου, δηλαδή περισσότεροι από 500.000 Έλληνες είναι φορείς και πάνω από 800 οι πάσχοντες οι οποίοι εμφανίζουν προσδόκιμο επιβίωσης 30-35 χρόνια ζωής. ¹⁷

Υπερηχογραφική διάγνωση

Σε πολλές περιπτώσεις η κυστική ίνωση δεν παράγει σημαντικά υπερηχογραφικά ευρήματα, γι αυτό και η ευαισθησία της εξέτασης στην διάγνωση της κυστικής ίνωσης δεν έχει ακόμη καθοριστεί. Ωστόσο, η συγγενής κυστική ίνωση μπορεί να υποπτευθεί με βάσει την υπερηχογένεια του εντέρου. ¹⁹ Το υπερηχογενές εμβρυϊκό έντερο ανιχνεύεται σε ποσοστό 0,1-1,8% κατά το δεύτερο ή το τρίτο τρίμηνο της κύησης. ²⁰ Βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζουν επίπτωση της κυστικής ίνωσης περίπου στο 3% των εμβρύων με υπερηχογενές έντερο, ^{21 - 23} αν όμως επιπροσθέτως, συνυπάρχουν και διατεταμένες εντερικές έλικες η επίπτωση αυτή γίνεται 17% και αγγίζει το 25% όταν συνδυάζεται με διάταση εντέρου και απουσία της χοληδόχου κύστης. ^{23 , 24} Άλλες μελέτες δίνουν χαμηλότερη επίπτωση κυστικής ίνωσης (0,7%-1,3%) ^{25 , 26} και προτείνουν ότι ο κίνδυνος ενός πάσχοντος εμβρύου ποικίλλει ανάλογα με την εθνολογική του προέλευση. Αποδόθηκε επίπτωση κυστικής ίνωσης περίπου 33%, σε έμβρυα 3ου τριμήνου με εντερική απόφραξη και υδράμνιο.

Κληρονομικότητα

Η κυστική ίνωση (CF) μεταβιβάζεται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονόμησης στους απογόνους και η αντίστοιχη μεταλλαγή που είναι υπεύθυνη γι αυτή την διαταραχή λέγεται, ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR). Για να γεννηθεί ένα παιδί με κυστική ίνωση πρέπει απαραίτητα και οι δύο γονείς του να είναι φορείς ή ασθενείς. ¹⁷ Οι πιθανότητες εμφάνισης της νόσου για κάθε παιδί καθορίζονται από τους νόμους του Mendel:

1. στην συνήθη περίπτωση δύο γονέων-φορέων, για κάθε παιδί υπάρχει πιθανότητα 25% να πάσχει από τη νόσο, 50% να είναι φορέας και 25% να μην φέρει καν το γονίδιο
2. από ένα γονέα ασθενή και ένα φορέα, κάθε παιδί έχει πιθανότητα 50% να είναι ασθενής και 50% πιθανότητα να είναι φορέας
3. από ένα γονέα υγιή και ένα φορέα, δεν υπάρχει πιθανότητα γέννησης ασθενούς παιδιού, αλλά κατά 50% κάθε παιδί είναι πιθανό να είναι φορέας
4. από ένα γονέα υγιή και έναν ασθενή, όλα τα παιδιά θα είναι φορείς
5. και οι δύο γονείς ασθενείς προφανώς μπορούν να κάνουν μόνο ασθενή παιδιά.

Προγεννητικός έλεγχος

Ο μοριακός έλεγχος σε ένα μικρό δείγμα αίματος μπορεί να προσφέρει στους μελλοντικούς γονείς την δυνατότητα για έναν σχετικά φθηνό και αποδοτικό έλεγχο στον προσδιορισμό του παθολογικού γονιδίου CFTR. Όμως, η αναγνώριση των μεταλλάξεων της CF είναι πιο δύσκολη σε ορισμένους πληθυσμούς με Ισπανόφωνη, Αφρικανική ή Ασιατική προέλευση από εκείνων που εντοπίζονται στους Καυκάσιους, επειδή, η φύση, η κατανομή και η συχνότητα των μεταλλάξεων που προκαλούν CF διαφέρουν σημαντικά σε μεταξύ των πληθυσμών. Έτσι, οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες επικεντρώνονται σε στρατηγικές αντιμετώπισης ολοένα και πιο σύνθετες στην ανίχνευση μεταλλάξεων CFTR. ²⁷

Επομένως είναι αδύνατο να προταθεί μια συγκεκριμένη κοινή ομάδα-μεταλλάξεων που θα ελέγχεται παγκοσμίως. Ωστόσο, η εργαστηριακή διάγνωση βασίζεται στον προσδιορισμό δύο μεταλλάξεων που προκαλούν ασθένειες CF σε trans. ²⁸ Η νόσηση στο έμβρυο ελέγχεται με την λήψη εμβρυϊκού DNA που προέρχεται από την βιοψία χοριακών λαχνών ή αμνιοπαρακέντησης. ^{29 , 30} Σήμερα, ο μη επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος (NIPD) προσφέρεται ως ένας νέος εναλλακτικός τρόπος προγεννητικής διάγνωσης των προσβεβλημένων εμβρύων με κυστική ίνωση σε ετερόζυγους φορείς της CF. ³¹

Στον Ελλαδικό χώρο η επίπτωση των 8 συχνότερων μεταλλάξεων αφορά τα αλληλόμορφα, F508del (53.4%), 621+1G>T (5.7%), G542X (3.9%), N1303K (2.6%), 2789+5G>A (1.7%), 2183AA>G (1.4%), E822X (1.4%) και R1158X (1%). Στην χώρα μας ο έλεγχος προσφέρεται σε διάγνωση τριών πακέτων: α) στην ανίχνευση του γονιδίου F508del που αφορά το 65% των μεταλλάξεων της CF, β) στην ανίχνευση του 75% ή 85% των μεταλλάξεων του CFTR και γ) στον πλήρη έλεγχο που περιλαμβάνει το σύνολο των μεταλλάξεων (98%). ³² Επί του παρόντος, ο μοριακός έλεγχος του γονιδίου CFTR πραγματοποιείται και σε ζευγάρια που υποβάλλονται σε τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, λόγω (μη αποφρακτικής) αζωοσπερμίας στον σύζυγο. ³³

Έκβαση

Μεταλλάξεις στο γονίδιο προκαλούν μειωμένη παραγωγή ή λειτουργικότητα της πρωτεΐνης με αποτέλεσμα στο επιθήλιο των προσβαλλομένων οργάνων να παράγεται παχύρρευστη κολλώδης βλέννα η οποία αποφράσσει τους πόρους των αδένων με συνέπεια την προοδευτική καταστροφή του ιστού των οργάνων (ίνωση) και την τελική ανεπάρκεια τους. Για παράδειγμα, στους πνεύμονες η βλέννη αποφράσσει τους αεραγωγούς με συνέπεια συχνές μικροβιακές λοιμώξεις και ανοσολογικές αντιδράσεις, που οδηγούν στην έκκριση περισσότερης βλέννης, που ευνοεί με τη σειρά της την εγκατάσταση μικροβίων, δημιουργώντας έτσι ένα φαύλο κύκλο. Στο πάγκρεας παρεμποδίζεται η παραγωγή των απαραίτητων για την πέψη των τροφών ενζύμων. Στο έντερο μπορεί να δημιουργήσουν ειλεό από μηκώνιο. ^{21 , 34} Οι ιδρωτοποιοί αδένες παράγουν πολύ αλμυρό ιδρώτα, γεγονός που δημιουργεί σοβαρούς κινδύνους αφυδάτωσης.¹⁷

Ο νεογνικός ειλεός προκαλείται στις περισσότερες περιπτώσεις από μεταλλάξεις του γονιδίου CFTR. Πρόσφατα ενοχοποιήθηκε το αλληλόμορφο GUCY2C ως ένας πιθανός υποψήφιος της τροποποίησης του φαινοτύπου του ειλεού από μηκώνιο στον πληθυσμό των Βεδουίνων. ³⁴ Στα νεογνά, εκεί όπου υπάρχουν φαινοτυπικά χαρακτηριστικά της νόσου, παρέχεται έλεγχος CF επειδή η έγκαιρη διάγνωση επιτρέπει την πρόσβαση σε εξειδικευμένη ιατρική περίθαλψη η οποία βελτιώνει το προσδόκιμο επιβίωσης. ³⁵

Τερατογόνος χαρακτηρίζεται οποιοσδήποτε περιβαλλοντικός παράγοντας, που δρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο, από την σύλληψη μέχρι τη γέννηση και προκαλεί δομικές ή λειτουργικές διαταραχές (Shepard TH. Human Teratogenicity. Adv Pediatr 1986, 33: 225).

Στους περιβαλλοντικούς παράγοντες συμπεριλαμβάνονται φάρμακα, χημικές ουσίες, λοιμώδη νοσήματα, μητρικές καταστάσεις (π.χ. φαινυλκετονουρία), ακτινοβολία και υπερθερμία.

Εμβρυοπάθεια

Η εμβρυοπάθεια στους δυνητικά τερατογόνους παράγοντες, εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το στάδιο ανάπτυξης την περίοδο της έκθεσης, με το πρώτο τρίμηνο να χαρακτηρίζεται περισσότερο ευπαθές.

Συγκεκριμένα, κατά την διάρκεια των πρώτων 2 εβδομάδων από τη σύλληψη, το κύημα εμφανίζει αντοχή στα τερατογόνα, αφού δεν υπάρχει άμεση επαφή με την μητρική κυκλοφορία. Έτσι ελάχιστες ουσίες σε πολύ μικρές ποσότητες, όπως η νικοτίνη και η καφεΐνη, μπορούν να φτάσουν στην κοιλότητα της μήτρας (Scialli AR. Fabro S. The stage dependence of reproductive toxicology. In "Drugs and Chemical  Action in Pregnancy". Fabro S, Scialli A (eds) Marcel Dekker. 1986, pp 191-204). Επιπλέον, το διάστημα αυτό η ανάπτυξη αφορά ουσιαστικά τους εξω-εμβρυϊκούς ιστούς (τροφοβλάστη), ενώ τα εμβρυικά κύτταρα είναι αδιαφοροποίητα και ολιγάριθμα (Schardein JL. Chemically Induced Birth Defects. Marcel Dekker Inc, New York, 1985). Συνεπώς οποιαδήποτε κυτταρική βλάβη ή καταστροφή τους θα καταλήξει, είτε σε αποβολή, είτε στην πλήρη αποκατάσταση του κυήματος, χωρίς βέβαια να εμφανίζει μορφολογικές αλλοιώσεις  (Pescitelli M, J. Jr. principles of embryology. In "Human Teratogens", Educational Program Sponsored by Embryology-Teratology Unit of Children' s Service, Massachusetts General Hospital and Department of Pediatrics, Harvard Medical Scool, April 29-May 1, 1991).

Η πρώτη περίοδος της μεγάλης οργανογένεσης (embryonic period), 3η έως 8η εβδομάδα μετά τη σύλληψη, αποτελεί την πιο κρίσιμη περίοδο στην ανάπτυξη, το έμβρυο είναι ιδιαίτερα ευαίσθητο σε τερατογόνους παράγοντες, με αποτέλεσμα, είτε την αποβολή του, είτε τον σχηματισμό μεγάλων δομικών ανωμαλιών. Το όργανο που προσβάλλεται, είναι αυτό που διαφοροποιείται γρηγορότερα από τα υπόλοιπα, την χρονική στιγμή της έκθεσής του. Η ατρησία οισοφάγου και η μηνιγγοκήλη για παράδειγμα σχηματίζονται μεταξύ 18ης και 30ης ημέρας μετά τη σύλληψη, ενώ η ατρησία ορθού, η συνδακτυλία και η μεσοκοιλιακή επικοινωνία δημιουργούνται μέχρι την 7η εβδομάδα (Schardein, 1985).

Στη δεύτερη περίοδο της οργανογένεσης (fetal period), η οποία διαρκεί μεταξύ 9ης και 13ης εβδομάδας, συνεχίζεται η διαφοροποίηση σε ορισμένα μόνο όργανα, όπως των οδόντων, της υπερώας, του κατώτερου πεπτικού και των γεννητικών οργάνων (Schardein, 1985, Pescitelli 1991). Κατά συνέπεια, η επίδραση κάποιου τερατογόνου παράγοντα μέχρι την 10η εβδομάδα, μπορεί να προκαλέσει συστροφή εντέρου, ομφαλοκήλη και δίκερω μήτρα, υποσπανδία μέχρι την 11η εβδομάδα και λυκόστομα μέχρι την 12η εβδομάδα (Moore KC,. The Developing Human. In "Clinically Oriented Embryology". 2nd ed, WB Saunders, Philadelphia 1977).

Στο 2ο και 3ο τρίμηνο της κύησης, αναπτύσσονται τα ήδη διαμορφωμένα όργανα και η επίδραση τερατογόνων παραγόντων μπορεί να προκαλέσει μόνο ελάσσονες μορφολογικές διαταραχές. H κρυψοορχία για παράδειγμα, δημιουργείται μεταξύ 7ου και 9ου μήνα και η υπέρχρωση των δοντιών εξαιτίας της λήψης τετρακυκλίνης, μετά από τον 4ο μήνα (Cohlan S. Tetracycline staining of teeth. Teratology 1977, 16:359). Βραχυμέλια ή και συνοδές ανωμαλίες, λόγω αγγειοσύσπασης μπορεί να προκληθεί ακόμη και προς το τέλος της κύησης (Wise DL, Scott WJ. Teratogenesis: Abnormalities of morphogenesis and growth, 1986).

Προγεννητικός έλεγχος και διάγνωση γενετικών ανωµαλιών

Προγεννητικό έλεγχο ονομάζουμε το σύνολο των εξετάσεων που γίνονται µε σκοπό την έγκαιρη διάγνωση συγγενών ανωµαλιών στο έμβρυο. Ορισμένες από αυτές, ακόµη κι αν υπάρχουν στην γέννηση, πολλές φορές ανακαλύπτονται τα πρώτα χρόνια της ζωής ή αργότερα στην ενηλικίωση. Πρακτικά οι συγγενείς ανωµαλίες ταξινοµούνται σε Μικρές και Μεγάλες. Σαν Μεγάλη ανωµαλία θεωρείται η βλάβη εκείνη που προκαλεί σοβαρά προβλήµατα παραµόρφωσης, φέρνει το θάνατο και για να διορθωθεί χρειάζεται να γίνει µεγάλη χειρουργική παρέµβαση. Η Μικρή ανωµαλία δεν προκαλεί προβλήµατα στην επιβίωση, επηρεάζει όμως τον τρόπο ζωής και διορθώνεται µε µικρότερες χειρουργικές παρεµβάσεις. Στατιστικά στοιχεία υπολογίζουν ότι 3,2 σε κάθε 100 νεογέννητα παρουσιάζονται µε Μεγάλες ανωµαλίες ενώ 3,6 µε Μικρές.

Προγεννητική διάγνωση είναι ο εντοπισµός ή ο αποκλεισµός µιας εµβρυακής ανωµαλίας που αποσκοπεί στην παροχή της πληροφορίας στο ζευγάρι αφήνοντας τους την επιλογή να συνεχίσουν ή να τερµατίσουν µια εγκυµοσύνη στην οποία έχει διαγνωστεί µια σοβαρή ανωµαλία. Οι περισσότεροι µελλοντικοί γονείς θα επέλεγαν να τερµατίσουν µια προσβεβληµένη από κάποια αρρώστια κύηση, ενώ πολλοί λίγοι θα χρησιµοποιούσαν αυτήν την πληροφορία ώστε να προετοιµαστούν ψυχολογικά για να υποδεχτούν το άρρωστο µωράκι τους. Στις περιπτώσεις που αποφασίζεται η συνέχιση της εγκυµοσύνης-παρά την διάγνωση του προβλήματος-συνήθως υπάρχει το χρονικό περιθώριο για να προγραµµατιστεί µε ακρίβεια ο χρόνος και ο τρόπος του τοκετού, η περιγεννητική φροντίδα του νεογέννητου να γίνει από οµάδα γιατρών που θα συµµετέχει στον τοκετό, ενώ σε ειδικές περιπτώσεις µπορεί να προσχεδιαστεί και η χειρουργική διόρθωση. Η πρόληψη στις περιπτώσεις αυτές πετυχαίνεται µε την ακριβή διάγνωση της πάθησης και η γενετική καθοδήγηση που ακολουθεί αποσκοπεί στην αποφυγή επανεµφάνισης της κατάστασης µέσα στην οικογένεια.

Στατιστικά στοιχεία υπολογίζουν, τουλάχιστον 7 σε κάθε 100 από τα ζωντανά παιδιά που γεννιούνται, παρουσιάζουν κάποιο βαθµό διαπλαστικής ανωµαλίας, που οφείλεται σε κάποια γενετική διαταραχή. Οι ανωµαλίες αυτές µπορεί να είναι από πολύ βαριές µέχρι πολύ ελαφριές. Άλλες θεραπεύονται και άλλες όχι. Ορισµένα επίσης παιδιά θα παρουσιάσουν διανοητική καθυστέρηση, προβλήµατα στην συµπεριφορά, την µάθηση ή αυτισµό.