Περιγραφή και ορισμός

Η υποχονδροπλασία (HCH) αποτελεί μια μορφή μεταφυσιακής χονδροδυσπλασίας η οποία αν και μοιάζει με την αχονδροπλασία η φαινοτυπική της εικόνα καθώς και τα ακτινολογικά ευρήματα είναι ηπιότερα από αυτά της αχονδροπλασίας. ^{1 , 2}

Αιτιοπαθογένεια

Η υποχονδροπλασία (HCH) προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα 3 των ινοβλαστών (FGFR3). ^{3 - 5} Ως γνωστόν, το γονίδιο FGFR3 αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των χονδροκυττάρων με αποτέλεσμα την ριζομελική βράχυνση των οστών. Μάλιστα, η μετάλλαξη p.N540K, αντιπροσωπεύει το 60-70% των περιπτώσεων HCH στο γονίδιο FGFR3. ^{6 , 7}

Μάλλον αντιφατικά, κρίνονται τα αποτελέσματα μιας άλλης μελέτης σύμφωνα με την οποία, ποσοστό 56,9% των προσβεβλημένων ασθενών με HCH δεν φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο FGFR3 γεγονός που υποδηλώνει ότι υπάρχουν και άλλες μη - ανακαλυφθείσες γονιδιακές μεταλλάξεις οι οποίες φαινοτυπικά ομοιάζουν με HCH. ⁸ Με την υπόθεση της ετερογένειας του γενετικού τόπου της υποχονδροπλασίας φαίνεται να συμφωνεί και η μελέτη του Stoilov. ⁹

Δημογραφικά στοιχεία

Η επίπτωση της υποχονδροπλασίας στο γενικό πληθυσμό είναι άγνωστη. Αυτό, οφείλεται στο γεγονός ότι δεν καθιερώθηκαν διαγνωστικά κριτήρια τα οποία θα επέτρεπαν την ακριβή συλλογή στατιστικών δεδομένων από αρκετές μελέτες που είδαν το φώς της δημοσιότητας. Οι περισσότερες περιπτώσεις υποχονδροπλασίας, εμφανίζονται σποραδικά ως αποτέλεσμα μιας νέας μετάλλαξης. ¹⁰

Κληρονομικότητα

Το πρότυπο κληρονομικότητας αυτής της διαταραχής είναι αυτοσωματικό επικρατές, παρότι πολλές περιπτώσεις εικάζονται ότι αντιπροσωπεύουν νέες μεταλλάξεις κι έχουν συνδεθεί με την προχωρημένη πατρική ηλικία. Η υποχονδροπλασία θωρείται ως μια αλληλομορφή της αχονδροπλασίας και της θανατηφόρου δυσπλασίας, στον γενετικό τόπο 4p16.3 του χρωμοσώματος 4, υποδεικνύοντας ότι αυτές οι τρείς διαταραχές προκύπτουν από μεταλλαγές του ίδιου γονιδίου FGFR3.

Υπερηχογραφική διάγνωση

Προγεννητική διάγνωση HCH βασιζόμενη αποκλειστικά σε υπερηχογραφικές μετρήσεις του εμβρυϊκού σκελετού είναι δύσκολη και δεν έχει αναφερθεί. ¹¹ Η πρωιμότερη διάγνωση HCH που περιγράφεται στην βιβλιογραφία ήταν στις 22 εβδομάδες της κύησης σε μια οικογένεια υψηλού κινδύνου για την εν λόγω διαταραχή. ¹² Ωστόσο, υπάρχει η αναφορά ενός βρέφους με HCH το οποίο γεννήθηκε από μητέρα με ACH και πατέρα με HCH. Το έμβρυο εξετάστηκε με διαδοχικά υπερηχογραφήματα από την 16η εβδομάδα και είχε φυσιολογικό μήκος οστών έως την 22η εβδομάδα της κύησης. Στις 25 εβδομάδες, τα μακρά οστά άρχισαν να εμφανίζονται μικρότερα του αναμενόμενου για την αντίστοιχη ηλικία κύησης, η βιομετρία κεφαλής (BPD, HC) παρέμενε φυσιολογική και έτσι τέθηκε ορθώς η διάγνωση της υποχονδροπλασίας. ¹³

Παρόλα αυτά, ο Chen και οι συνεργάτες του έθεσαν την διάγνωση HCH, με μοριακό έλεγχο DNA, σε μια κύηση χαμηλού κινδύνου έπειτα από ομφαλιδοπαρακέντηση. Η έγκυος μητέρα είχε ύψος 152 cm και ο σύζυγός της 180 cm. Η έγκυος μητέρα παραπέμφθηκε στις 30 εβδομάδες για γενετική συμβουλευτική εξαιτίας ριζομελικής βράχυνσης των μακρών οστών < από την 5η % θέση ανάπτυξης. Ο υπόλοιπος βιομετρικός έλεγχος ήταν απολύτως φυσιολογικός και αντιστοιχούσε με κύηση 30 εβδομάδων. Τα δάχτυλα και η κρανιοπροσωπική εμφάνιση ήταν φυσιολογικά. Αφού ετέθει προσωρινά η διάγνωση της αχονδροπλασίας (ACH), διεξήχθη έλεγχος DNA στο σύνολο του γονιδίου FGFR3 και διαπιστώθηκε μετάλλαξη Υ278C. ¹⁴

Το μειωμένο μήκος μηριαίου οστού (FL) και η φυσιολογική βιομετρία κεφαλής (BPD, HC) προτάθηκαν ως πιθανοί υπερηχογραφικοί δείκτες προγεννητικής διάγνωσης της υποχονδροπλασίας (HCH). ¹⁵

Διαφορική διάγνωση

Η υποχονδροπλασία (HCH) είναι μια ήπια σκελετική δυσπλασία η οποία χαρακτηρίζεται από κοντά άκρα, βραχύ ανάστημα και οσφυϊκή λόρδωση. Ωστόσο, υπάρχουν και άλλα τρία είδη νανισμού (ψευδο-αχονδροπλασία, ετερόζυγος αχονδροπλασία και θανατηφόρος δυσπλασία) με παρόμοια κλινικά χαρακτηριστικά, γεγονός που καθιστά δύσκολη την ακριβή διάγνωση. Ο Wang και οι συνεργάτες του, ανέφεραν την συμβολή του μοριακού ελέγχου της υποχονδροπλασίας ως διαγνωστικό μέσο, μιας οικογένειας Κινέζων με ιστορικό HCH. ¹⁶ Σε αντίθεση με την αχονδροπλασία, το κρανίο, η λεκάνη και τα χέρια ουσιαστικά είναι φυσιολογικά στην υποχονδροπλασία, ¹ ενώ υπάρχει και έλλειψη κύρτωσης των κνημών (ραιβογωνία). ¹⁷ Κάποιες φορές, τα προσβεβλημένα με HCH έμβρυα έχουν παραμορφωμένο κρανίο, δίκην "φύλλου τριφυλλιού," λόγω πολλαπλής κρανιοσυνοστέωσης, χωρίς ωστόσο, σημαντική δυσαναλογία στην βιομετρία. ¹⁸

Ορισμένοι συγγραφείς διατείνονται ότι η μετάλλαξη C1620A στο γονίδιο FGFR3, θα μπορούσε να προκαλέσει εγκεφαλικές δυσμορφίες, του τύπου δυσγενεσία του μέσου κροταφικού λοβού, σε ασθενείς με υποχονδροπλασία και θανατηφόρο δυσπλασία. ^{19 , 20} Αυτές οι εγκεφαλικές δυσμορφίες καθώς και οι ανωμαλίες του ιππόκαμπου που παρατηρούνται θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν προγεννητικά ως σημείο διαφορικής διάγνωσης από την αχονδροπλασία με την συνδρομή της εμβρυϊκής μαγνητικής τομογραφίας. ²¹ Η διαφορική διάγνωση θα πρέπει επίσης να συμπεριλαμβάνει και άλλες καταστάσεις που σχετίζονται με ήπια βράχυνση του μήκους των μελών και μακροκεφαλία, όπως, ενδομήτρια υπολειπόμενος ανάπτυξη (IUGR), σύνδρομο Down, σύνδρομο Kniest, σύνδρομο Turner.

Στρατηγικές διαχείρισης

Ο συνδυασμός υπερηχογραφικής και μοριακής γενετικής προσέγγισης, είναι χρήσιμος στην θέσπιση ακριβούς διάγνωσης της HCH ενδομήτρια, και, ακολούθως, η παροχή γενετικής συμβουλευτικής στην κατάλληλη περιγεννητική διαχείριση. ²²

Φυσική ιστορία και έκβαση

Το βάρος και το ύψος των υποχονδροπλαστικών νεογνών συχνά είναι εντός του φυσιολογικού εύρους. Η δυσαναλογία των μελών σε σχέση με τον κορμό είναι ήπια και παραβλέπεται εύκολα κατά την διάρκεια της βρεφικής ηλικίας. Η βράχυνση του κορμού μπορεί να είναι ριζομελική ²³ ή μεσομελική. ²⁴

Με την πάροδο της ηλικίας, η δυσαναλογία των μελών γίνεται εμφανέστερη συνήθως στα κάτω, παρά στα άνω, άκρα. Το συνολικό ύψος των υποχονδροπλαστικών ασθενών βρίσκεται συνήθως 2-3 βασικές αποκλίσεις κάτω από τον μέσον όρο στη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, ενώ στους ενήλικες κυμαίνεται μεταξύ 145-165 cm στους άνδρες, και 133-151 cm, στις γυναίκες. ²⁵

Όταν αρχίζουν να βαδίζουν, συνήθως παρουσιάζουν οσφυϊκή υπερλόρδωση και μικρή ραιβογωνία, η οποία συνήθως είναι παροδική και σπάνια απαιτεί χειρουργική διόρθωση. Τα μικρά παιδιά και οι ενήλικες με υποχονδροπλασία συχνά είναι κοντόχοντρα, με παχύ, μυώδες σώμα. Η συχνότητα της διανοητικής υστέρησης πιστεύεται ότι είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με υποχονδροπλασία, παρά με αχονδροπλασία ή στο γενικό πληθυσμό. ²⁶

Περιγραφή και ορισμός

Το εμβρυϊκό σύνδρομο του βαλπροϊκού οξέoς (FVS) προκύπτει μετά από την προγεννητική έκθεση του εμβρύου στο VPA ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο (AED) με τερατογόνο δράση.^{1 - 4} Χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), δισχιδή ράχη κυρίως οσφυοϊερή μηνιγγομυελοκήλη, κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR), καρδιακές και μυοσκελετικές ανωμαλίες. ^{5 - 7}

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η επιληψία αποτελεί την πιο συχνή χρόνια νευρολογική κατάσταση με επιπολασμό που κυμαίνεται μεταξύ 4-10/1000 άτομα. Η επίπτωση του FVS όμως παραμένει άγνωστη κατά την κύηση.

Εάν η έκθεση στο βαλπροϊκό οξύ (VPA) λάβει χώρα μεταξύ 17ης - 30ής ημέρας μετά τη γονιμοποίηση η επίπτωση του ελλείμματος του νευρικού σωλήνα πλησιάζει το 1% - 2%. ^{8 - 10} Γενικά, ο κίνδυνος τερατογένεσης είναι μεγαλύτερος σε αυξανόμενες δόσεις VPA ^{11 , 12} καθώς το υψηλότερο ποσοστό δυσμορφιών παρατηρείται σε δόσεις 1000 mg / ημέρα ή περισσότερο. ^{13 , 14}

Αρκετές μελέτες επιβεβαίωσαν αυξημένο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών (CMs) μετά από έκθεση σε AEDs έως 2-3 φορές περισσότερο από ότι στον γενικό πληθυσμό. ^{15 , 16} Η επίπτωση CMs σε έγκυες γυναίκες με επιληψία (PWWE) ήταν [7,08%; 95% CIs 5.62, 8.54] και ήταν υψηλότερη από αυτή των υγιών γυναικών [2.28%; CIs 1.46, 3.10]. Η επίπτωση CMs ήταν υψηλότερη στην ομάδα της πολυθεραπείας η οποία ελάμβανε συνδυασμό AEDs [16,78%; CIs 0,51, 33,05]. Το VPA είχε την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης CMs [10,73%; CIs 8,16, 13,29] στις PWWE που το ελάμβαναν ως μονοθεραπεία στο πρώτο τρίμηνο της κύησης.^{4 , 16}

Η συνολική επίπτωση των μεγάλων συγγενών ανωμαλιών (MCMs) που ανιχνεύτηκαν σε έγκυες γυναίκες με επιληψία (PWWE) οι οποίες εκτέθηκαν σε αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs) ήταν [4,2%; CIs 3,6%, 5,0%]. Το ποσοστό των MCMs ήταν υψηλότερο στην ομάδα της πολυθεραπείας 6,0% από αυτήν της μονοθεραπείας 3,7%. Το συνολικό ποσοστό των MCMs στην ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε καμία AED αγωγή ήταν [3,5%; CIs 1,8%, 6,8%] και ήταν < από το ποσοστό των MCMs που παρατηρήθηκε σε έγκυες οι οποίες εκτέθηκαν μόνο στο βαλπροϊκό [6,2%; CIs 4,6%, 8,2%]. ¹⁷

Αιτιοπαθογένεια

Η αιτιοπαθογένεια του εμβρυϊκού συνδρόμου του βαλπροϊκού οξέος (FVS) είναι άγνωστη.

Συναφείς ανωμαλίες

Πέρα από τις κλασικές ανωμαλίες μπορεί επίσης να ανευρεθούν: ομφαλοκήλη, βουβωνοκήλη, ατρησία 12-δακτύλου, σκολίωση, υπερτροφία ούλων, ¹⁸ υπερχολερυθριναιμία, ηπατοτοξικότητα, παροδική υπογλυκαιμία, ινωδογονοπενία και εμβρυϊκή ή νεογνική δυσφορία.

Υπερηχογραφική διάγνωση

Η φαινοτυπική έκφραση του FVS χαρακτηρίζεται από δυσμορφίες προσώπου, στενό και επίμηκες μέτωπο, αποπλατυσμένη και ανασηκωμένη μύτη, αποπλατυσμένο και ευρύ φίλτρο, μικρό στόμα, λεπτό άνω χείλος, παχύ κάτω χείλος, χειλεοσχιστία, μικρογναθία ή και οπισθογναθία, μικρά αυτιά, δυσμορφίες δακτύλων (αραχνοδακτυλία), απλασία κερκιδικής ακτίνας, μυϊκή υποτονία. ^{5 , 19 -23} Τα υπερηχογραφικά ευρήματα συμπεριλαμβάνουν καρδιαγγειακές ανωμαλίες, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR), δισχιδή ράχη, στρεβλοχειρία, στρεβλοποδία, μικρομελία, μικροκεφαλία, υποσπαδίας και ανωμαλίες του ουρογεννητικού συστήματος. Καρδιακές ανωμαλίες περιγράφηκαν στο 26% των ασθενών του FVS. ⁷ Περισσότερο συχνά απαντήθηκαν διαφραγματικά ελλείμματα (VSDs και ΑSDs), στένωση αορτής ή πνευμονικής αρτηρίας, παραμένων αρτηριακός πόρος (PDA), υποπλασία πνευμονικής αρτηρίας.

Διαφορική διάγνωση

Κατά την ΔΔ πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα διαφορετικής αιτιολογίας. Ωστόσο, το κλινικό ιστορικό παρουσίας δισχιδούς ράχης και καρδιακής ανωμαλίας μπορεί να θέσει τη διάγνωση.

Κληρονομικότητα

Το FVS δεν κληρονομείται. Ωστόσο, εάν η μητέρα εκτίθεται στο VPA σε δεύτερη κύηση, το τερατογόνο αποτέλεσμα πιθανό να είναι παρόμοιο. ^{24 , 25}

Πρόγνωση

Τα έμβρυα με μεγάλες γενετικές ανωμαλίες (MCMs) έχουν κακή πρόγνωση. Οι μεταβολικές διαταραχές πιθανά θα περιπλέξουν την κατάσταση στην νεογνική περίοδο και ίσως κάποια έμβρυα πεθάνουν στη βρεφική ηλικία ενώ οι επιζώντες ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν διανοητική υστέρηση ή επιληπτικές κρίσεις 1-2 ημέρες μετά τον τοκετό. ²⁶ Διακόσιες ενενήντα δύο κυήσεις ολοκληρώθηκαν, από αυτές 256 (88%) κατέληξαν στην γέννηση ζωντανών φυσιολογικών εμβρύων, 19 (6,5%) στην γέννηση δυσμορφικών εμβρύων, τέσσερις στην γέννηση θνησιγενών λόγω τερματισμού της κύησης καθώς υπήρχαν συγγενείς ανωμαλίες στο υπερηχογράφημα και 12 (4%) σε αυτόματη αποβολή. 269 από αυτές τις κυήσεις εκτέθηκαν σε ένα τουλάχιστον AED κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Η επίπτωση CMs σε συγκεκριμένα AEDs ήταν: βαλπροϊκό οξύ (16,7%), φαινυτοΐνη (10,5%), λαμοτριγίνη (7,7%) και καρβαμαζεπίνη (3,3%). ²⁷ Το VPA είναι το ισχυρότερο τερατογόνο της ομάδας των AEDς. Η έκθεση του εμβρύου στο VPA είναι δοσοεξαρτώμενη, συσχετίζεται με μειωμένες γνωστικές ικανότητες σε πολλούς τομείς και πέραν των άλλων εμφανίζει χαμηλό IQ στις ηλικίες 2-6 ετών ^{28 , 29} ενώ έχει απόλυτο κίνδυνο αυτισμού [4,42%; CI, 2,59%, 7,46%]. ^{30 - 32}

Στρατηγική διαχείρισης

Το ιδανικό σενάριο θα προέβλεπε οι επιληπτικές γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας να λαμβάνουν την αποτελεσματικότερη μέθοδο αντισύλληψης ενώ όσες επιθυμούν να τεκνοποιήσουν να ενημερώνονται συμβουλευτικά για την τερατογόνο δράση του VLA και να επανασχεδιάζεται η θεραπευτική τους αγωγή ώστε να αποτρέπεται το ενδεχόμενο αυτό. ³³ Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) ομόφωνα με τις συναρμόδιες αρχές των αντίστοιχων ευρωπαϊκών κρατών απέστειλε στους επαγγελματίες υγείας τις νέες ενισχυμένες προειδοποιήσεις και τα μέτρα ασφαλείας σύμφωνα με τα οποία το VLA αντενδείκνυται κατά την διάρκεια της κύησης, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία. ³⁴ Σε κάθε περίπτωση σύμφωνα με τις παλαιότερες κατευθυντήριες οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Μαιευτήρων και Γυναικολόγων η στενή συνεργασία μαιευτήρα, νευρολόγου, παιδίατρου και ασθενούς θα μπορούσε να επιτρέψει στις περισσότερες έγκυες γυναίκες με ιδιοπαθή επιληψία να έχουν ομαλή εγκυμοσύνη με καλή έκβαση. Για να βελτιστοποιηθεί το νεογνικό αποτέλεσμα της ασθενούς που χρειαζόταν φαρμακευτική αγωγή, προτιμούνταν η χρήση ενός και μοναδικού φαρμάκου στη χαμηλότερη δυνατή δόση που να κρατά την ασθενή ελεύθερη κρίσεων. Ωστόσο, η πρόληψη τονικοκλονικών κρίσεων είναι υψίστης σημασίας. Οι απλές παρεμβάσεις, όπως η αποφυγή στέρησης ύπνου, η λήψη φυλλικού οξέος πριν από τη σύλληψη και η παροχή στο βρέφος βιταμίνης Κ κατά τη γέννηση, συμβάλουν στη βελτιστοποίηση του αποτελέσματος. Οι περισσότερες γυναίκες με επιληψία θα βιώσουν φυσιολογική εγκυμοσύνη και μπορεί να έχουν ένα αυτόματο φυσιολογικό τοκετό. ³⁵ Η αντικατάσταση του VPA στις γυναίκες που το λαμβάνουν ως μονοθεραπεία στο πρώτο τρίμηνο από άλλο/α AEDs συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο CMs. ^{36 - 38} Η χρήση VPA την περίοδο του θηλασμού συσχετίστηκε με χαμηλότερο IQ από αυτό της μητέρας. ³⁹

Περιγραφή και ορισμός

Ο όρος ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης (IUGR-Itrauterine Growth Retardation) χρησιμοποιείται για να περιγράψει ένα μη φυσιολογικά μικρό έμβρυο που οδηγεί σε μείωση του δυναμικού ανάπτυξης συχνά λόγω των επιπλοκών από την ανεπάρκεια του πλακούντα. ^{1 - 3} Τα IUGR έμβρυα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας, συμπεριλαμβανομένου του ενδομήτριου θανάτου, ⁴ του εγκεφαλικού τραύματος, της εμβρυϊκής δυσφορίας, ⁵ της νεογνικής υποθερμίας, της υπογλυκαιμίας, ^{6 , 7} της υπερχολερυθριναιμίας και της μειωμένης ανοσολογικής λειτουργίας. ^{8 - 12} Ο όρος μικρό για την ηλικία κύησης (SGA-Small for Gestational Age) χρησιμοποιείται για να περιγράψει ένα νεογνό του οποίου το βάρος ή/και το μήκος είναι τουλάχιστον κατά 2 σταθερές αποκλίσεις κάτω από το μέσο όρο ή < από την 10η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης για την αντίστοιχη ηλικία κύησης. ¹³ Ενδείξεις SGA ενδομητρίως, απλά συνιστούν μια μείωση στον ρυθμό της εμβρυϊκής ανάπτυξης και σε καμία περίπτωση δεν αντικατοπτρίζουν μια οριστική διάγνωση. ^{14 , 15}

Αιτιοπαθογένεια

Έγκυες ασθενείς με μικρό σωματότυπο ή μικρό βάρος γέννησης εμφανίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο για IUGR στα έμβρυα που κυοφορούν. ¹⁶ Πιθανότατα, γενετικοί παράγοντες εμπλέκονται στους παθογενετικούς μηχανισμούς καθώς και περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η μόλυνση της ατμόσφαιρας και η έκθεση σε τοξικές ουσίες (η υποξία και η υπερθερμία). ¹⁷ Οι κακές διατροφικές συνήθειες και η υποθρεψία της εγκύου με μικρό σωματότυπο φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο IUGR. ^{18 , 19} Επίσης, το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο, το κάπνισμα, ²⁰ η κατάχρηση αλκοόλ σε συνδυασμό με την κακή διατροφή ενοχοποιούνται για έμβρυα με IUGR. ²¹

Ανωμαλίες του πλακούντα όπως αποκόλληση, διεισδυτικός πλακούντας, έμφρακτα, χοριοαιμαγγείωμα, υμενώδης έκφυση της ομφαλίδας μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα μικρού μεγέθους πλακούντα ή ανεπάρκεια της μητροπλακουντιακής μονάδας με επακόλουθο IUGR. ^{22 - 24} Οι αγγειακές βλάβες που παρατηρούνται στην υπερτασική νόσο της κύησης και την προεκλαμψία, τα νοσήματα του συνδετικού ιστού, ο ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης και οι χρόνιες παθήσεις των νεφρών είναι πιθανό να προκαλέσουν IUGR. ²⁵

Η σχέση με την ανευπλοειδία

Περίπου το 12% των IUGR εμβρύων συμμετρικού τύπου μπορεί να συσχετιστεί με χρωμοσωμικές ανωμαλίες. ²⁶ Η συχνότητα εμφάνισης ανευπλοειδίας σε IUGR έμβρυα με ασύμμετρου τύπου ανάπτυξη, χωρίς δομικές ανωμαλίες πριν από  τις 23 εβδομάδες της κύησης, ήταν 20%, ενώ μεταξύ 23-29 εβδομάδων δεν ανεβρέθηκαν παθολογικοί καρυότυποι. ²⁷ Στο σύνδρομο Down γενικά παρατηρείται ήπια IUGR, ιδίως κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης. ²⁸ Στην τρισωμία 18 η IUGR είναι πιο σοβαρή και ενίοτε μπορεί να τεκμηριωθεί ακόμα και από το πρώτο τρίμηνο. ^{29 , 30}

Στις περιπτώσεις χρωμοσωμικού μωσαϊκισμού της τρισωμίας 16, η ενδομήτρια βραδύτητα ανάπτυξης μπορεί να συνυπάρχει με υδράμνιο, μονήρη ομφαλική αρτηρία, διόγκωση και εκφύλιση του πλακούντα με παρουσία πολλαπλών κυστιδίων και με μικρό έλλειμμα στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα. ³¹  Γενικά η τρισωμία 16 εκτός μωσαϊκισμού είναι ασύμβατη με την ζωή και ενοχοποιείται για το 15% των πρώιμων αυτόματων εκτρώσεων επί του συνόλου των χρωμοσωμικά ανώμαλων εμβρύων. ³²

Υπερηχογραφική διάγνωση

Η υπερηχογραφική διάγνωση SGA και IUGR τίθεται όταν το εκτιμώμενο βάρος ανάπτυξης (EFW) είναι < από την 10η εκατοστιαία θέση για την αντίστοιχη ηλικία κύησης. ^{33 - 35}  Ορισμένοι ερευνητές προσπάθησαν να διαχωρίσουν τα έμβρυα με SGA από τα IUGR. Στην κλινική πράξη όμως, συχνά είναι δύσκολο να γίνει αυτή η διάκριση. ³² Λόγω αυτού του προβλήματος, προτάθηκαν διάφορα άλλα υπερηχογραφικά κριτήρια για τη βελτίωση της ακρίβειας της προγεννητικής διάγνωσης του IUGR. Ωστόσο, κανένα από αυτά τα διαγνωστικά κριτήρια, συμπεριλαμβανομένου και του εκτιμώμενου βάρους ανάπτυξης (EFW), δεν είχε υψηλή ευαισθησία αλλά ούτε και υψηλή θετική προγνωστική αξία. ³⁶

Η χρήση πολλαπλών παραμέτρων μπορεί να βελτιώσει την ευαισθησία και τη θετική προγνωστική αξία της υπερηχογραφικής διάγνωσης του IUGR. ^{37 - 39} H βαθμολογία IUGR, είναι μια μέθοδος πρόβλεψης η οποία ενσωματώνει το εκτιμώμενο βάρος ανάπτυξης (EFW), τον όγκο του αμνιακού υγρού και την κατάσταση της μητρικής αρτηριακής πίεσης (φυσιολογική ή υπέρταση) στη διάγνωση ή τον αποκλεισμό του IUGR. H μέθοδος της βαθμολογίας IUGR διαθέτει υψηλή ευαισθησία και υψηλή θετική προγνωστική αξία. ^{37 , 38} Οι παράμετροι Doppler, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης στην ομφαλική και την μητριαία αρτηρία, προτάθηκαν ως διαγνωστικά μέσα IUGR. Αυτοί οι παράμετροι Doppler είχαν χαμηλή ευαισθησία και θετική προγνωστική αξία και ως εκ τούτου ήταν αναξιόπιστες στη διάγνωση IUGR. ^{33 , 40 - 43} Ωστόσο, σε έμβρυο με εγκατεστημένο IUGR το Doppler της ομφαλικής αρτηρίας είναι χρήσιμο στην παρακολούθηση και την διαχείριση εκείνων των εμβρύων που θα εμφανίσουν συχνότερα επιπλοκές προλαμβάνοντας ένα ομαλό περιγεννητικό αποτέλεσμα. ^{33, 43}

Στρατηγικές διαχείρισης

Η ανίχνευση ενός μικρού σε βάρος έμβρυο θα πρέπει να εντοπίσει όλα εκείνα τα έμβρυα που κινδυνεύουν και τα οποία άμεσα θα πρέπει να τεθούν σε στενή παρακολούθηση σε μια προσπάθεια βελτίωσης του περιγεννητικού αποτελέσματος. ^{5 , 33- 35, 40} Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να γίνεται διάκριση μεταξύ ενός εμβρύου με IUGR από ένα φυσιολογικό έμβρυο με SGA ή από ένα έμβρυο που είναι μικρό λόγω κάποιας ανωμαλίας, π.χ. της ανευπλοειδίας. ⁴⁴

Όταν τεθεί η διάγνωση IUGR, θα πρέπει να γίνει προσπάθεια να καθοριστεί η αιτιοπαθολογία αυτής της κατάστασης, λαμβάνοντας υπόψιν μητρικούς, γενετικούς και διατροφικούς παράγοντες. ^{33, 45} Στην συνέχεια, θα πρέπει να γίνει ενδελεχής εμβρυϊκός έλεγχος για συγγενείς ανωμαλίες και να διερευνηθεί η πιθανότητα ανευπλοειδίας. Οι αξιολογήσεις του όγκου του αμνιακού υγρού (AFV), η εμβρυομετρία με τους δείκτες (HC,AC,FL) και το εκτιμώμενο εμβρυϊκό βάρος (EFW) θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται σε όλες τις μετρήσεις. Οι βιομετρικοί δείκτες επιτρέπουν τον υπολογισμό του EFW το οποίο αποτιμάται ορθότερα είτε με την μέτρηση της περιφέρειας της κοιλιάς (AC) είτε από τον τύπο του Hadlock χρησιμοποιώντας τους τρεις βιομετρικούς δείκτες (HC,AC,FL). ⁴⁶ Σε περιπτώσεις κυήσεων υψηλού κινδύνου (με ανεξήγητο ολιγοϋδράμνιο, προηγούμενο ιστορικό IUGR, υποθρεψίας, μη φυσιολογικών υπερηχογραφικών δεικτών, παχυσαρκίας, σακχαρώδης διαβήτης κ.λπ.) θα πρέπει επίσης να αξιολογούνται επιπρόσθετες βιομετρικές παράμετροι όπως ο λόγος HC/AC και ο λόγος FL/AC. ^{47 - 49} Τέλος, οι ανωμαλίες του πλακούντα όπως ο περιχαρακωμένος, ο διηθητικός ή ο συμφυτικός πλακούντας μπορεί να είναι η αιτία IUGR. ⁴³

Η παρακολούθηση του εμβρύου που υπολείπεται σε ανάπτυξη θα πρέπει να βασίζεται στην χρήση του καρδιοτοκογραφήματος ηρεμίας (non stress tests), ^{50 - 52} του Doppler υπερηχογραφήματος ^{53- 56} και του βιοφυσικού προφίλ. ^{57 - 59} Σε κάθε περίπτωση η προγεννητική ανίχνευση IUGR θα δώσει την ευκαιρία να χρησιμοποιηθούν όλες εκείνες οι ιατρικές παρεμβάσεις (χορήγηση κορτικοστεροειδών, περάτωση τοκετού, εισαγωγή σε μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών) ώστε να μειωθεί η νοσηρότητα και η θνησιμότητα ⁶⁰ καθώς αυτές σχετίζονται με ανεπάρκεια πλακούντα και σοβαρή υποξαιμία εμβρύου. ^{61 , 62}

Η επιλογή του κατάλληλου χρόνου και τρόπου περάτωσης της κύησης αποτελεί πεδίο έρευνας. ⁶³ Πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι η ηλικία κύησης είναι ο σημαντικότερος παράγοντας ο οποίος επηρεάζει την συνολική επιβίωση σε έμβρυα < των 27 εβδομάδων. Σε μεγαλύτερη ηλικία κύησης και εφόσον το βάρος γέννησης υπερβαίνει τα 600gr, η Doppler μελέτη του φλεβώδους πόρου κατέχει μείζονα σημασία στην πρόγνωση του νεογνικού αποτελέσματος. ⁶⁴ Για κάθε επιπλέον εβδομάδα ενδομήτριας ζωής τα έμβρυα < από τις 32 εβδομάδες συνδέονται με μείωση της περιγεννητικής τους θνησιμότητας κατά 48%. ⁶⁵ Σε κυήσεις < από τις 34 εβδομάδες, η απόφαση για περάτωση της κύησης καθορίζεται κυρίως από τα ευρήματα τις Doppler υπερηχογραφίας. Η απουσία ή η αναστροφή της αιματικής ροής στην ομφαλική αρτηρία αποτελεί ένδειξη περάτωσης τοκετού και μάλιστα άμεση όταν επηρεάζεται η κυκλοφορία στον φλεβώδη πόρο ή στην ομφαλική φλέβα. ^{66 - 68} Εάν η ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης είναι ήπια χωρίς να συνυπάρχουν μητρικές επιπλοκές ή εμβρυϊκές ανωμαλίες και οι βιοφυσικοί παράμετροι είναι φυσιολογικοί, ο τοκετός μπορεί να προγραμματιστεί μετά τις 37 εβδομάδες. ⁶⁹

Φυσική ιστορία και έκβαση

Τα IUGR έμβρυα με απουσία ή ανάστροφη τελο-διαστολική ροή στην ομφαλική αρτηρία έχουν αυξημένο ρίσκο νεογνικής θνησιμότητας και μακροπρόθεσμα, υψηλή συχνότητα μόνιμης νευρολογικής βλάβης. ⁷⁰

Τα SGA νεογνά, έχουν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά μεταγεννητικής θνησιμότητας κατά την πρώτη εβδομάδα, τον πρώτο μήνα και τον πρώτο χρόνο της ζωής σε σύγκριση με τα νεογνά που είχαν φυσιολογικό ή μεγάλο για την ηλικία κύησης (LGA-Large for Gestational Age), βάρος. ³⁴  Η ηλικία κύησης και το βάρος γέννησης παραμένουν οι κύριοι παράγοντες των διαταραχών της νευροανάπτυξης σε βρέφη με IUGR. ⁷¹ Τα SGA νεογνά έχουν υψηλό κίνδυνο για μακροχρόνια προβλήματα όπως κοντό ανάστημα, ανάπτυξη μεταβολικής νόσου στην ενήλικη ζωή (διαβήτης τύπου 2) και καρδιαγγειακές παθήσεις. ^{72 - 78} Επίσης, κάποιες μελέτες υποστηρίζουν ότι αυτά τα παιδιά εμφανίζουν διαταραχές της εφηβείας, της αδρεναρχής (αύξηση της παραγωγής ανδρογόνων που εκδηλώνεται με την εμφάνιση της τρίχωσης του εφήβαιου) και της αναπαραγωγικής λειτουργίας. ⁷⁹

Περιγραφή και ορισμός

Εμβρυϊκός ύδρωπας (Hydrops fetalis) καλείται η παθολογική συσσώρευση ορώδους υγρού εντός δύο ή περισσότερων εμβρυϊκών διαμερισμάτων σε βαθμό ανάλογο με τη βαρύτητα της νόσου. Αυτά τα χαρακτηριστικά μπορούν να ανιχνευθούν υπερηχογραφικά και συμπεριλαμβάνουν οίδημα κρανίου/δέρματος > από 5mm, ¹ ασκίτη, υπεζωκοτική και περικαρδιακή συλλογή, παρουσία πολυϋδραμνίου [δείκτης αμνιακού υγρού (AFI) > από 25cm ή μέγιστος κάθετος θύλακας (MVP) > από 8cm], ² και πάχυνση πλακούντα ≥ 4 και 6cm στο 2ο και 3ο τρίμηνο, αντίστοιχα. ^{3 , 4}

Ταξινόμηση

Με βάση την υποκείμενη αιτία, ο ύδρωπας ταξινομείται είτε ως άνοσος είτε ως μη-άνοσος Ο άνοσος ύδρωπας αναφέρεται σε όλες τις περιπτώσεις στις οποίες η υποκείμενη κατάσταση οφείλεται σε εμβρυϊκή αναιμία που αναπτύσσεται από αλλοανοσοποίηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC). Ο όρος μη-ανοσος ύδρωπας χαρακτηρίζει όλες εκείνες τις περιπτώσεις στις οποίες δεν υπάρχει ένδειξη ασυμβατότητας μεταξύ μητρικού και εμβρυϊκού αίματος, ως προς το αντιγονικό σύστημα Rhesus ή και άλλα, σπανιότερα.

Δημογραφικά στοιχεία

Η πραγματική επίπτωση του εμβρυϊκού ύδρωπα είναι δύσκολο να προσδιοριστεί. Πολλές μελέτες διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τον προσδιορισμό των περιπτώσεων της επίπτωσης που συμπεριλαμβάνονται στις σειρές τους καθώς και στον πληθυσμό της μελέτης τους. Η αναφερόμενη επίπτωση κυμαίνεται από 1,37/1000-1/2000 ⁵ ζώντες γεννήσεις που γίνονται δεκτοί σε μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών (NICU). Η εκτεταμένη χρήση της anti-D ανοσοσφαιρίνης οδήγησε στη μείωση της συνολικής επίπτωσης του άνοσου ύδρωπα τις τελευταίες δεκαετίες. Ο Macafee και οι συνεργάτες το 1970, σημείωσαν ότι το 82% των περιπτώσεων ύδρωπα, αποτελεί δευτερογενή εκδήλωση ενός μεγάλου αριθμού ανωμαλιών. Η συχνότητα εμφάνισης μη άνοσου ύδρωπα έχει αναφερθεί ότι κυμαίνεται από 1/1500 έως 1/3800 γεννήσεις. Οι πιο πρόσφατες δημοσιεύσεις αναφέρουν μετατόπιση της επίπτωσης, σχεδόν το 90% των περιπτώσεων ύδρωπα είναι δευτεροπαθείς σε ένα μη-ανοσο μηχανισμό.

Αιμόλυση από ισοανοσοποίηση

Αρχικά, ο άνοσος ύδρωπας περιγράφηκε το 1609 όταν μια γαλλίδα μαία διεκπεραίωσε τοκετό δίδυμων, εκ των οποίων το πρώτο δίδυμο ήταν υδρωπικό και θνησιγενές, ενώ το δεύτερο εμφάνιζε σοβαρό ίκτερο και στη συνέχεια απεβίωσε πιθανά λόγω πυρηνικού ίκτερου. ⁶ Η σχέση αυτή αναφέρθηκε και πάλι το 1932, όταν ο Diamond και οι συνεργάτες του περιέγραψαν μια νόσο η οποία χαρακτηριζόταν από αναιμία, ίκτερο και συσχετιζόταν με ερυθροβλάστωση και αιμόλυση. ⁷ Παρά τα περιγραφέντα κλινικά χαρακτηριστικά η αιτιοπαθολογία παρέμενε σε μεγάλο βαθμό άγνωστη. Το 1938, ο Darrow περιγράφει την έννοια της αντίδρασης αντιγόνου-αντισώματος που οδηγεί σε νεογνικό ίκτερο. ⁸ Καθοριστικής σημασίας όμως για την πλήρη κατανόηση της νόσου ήταν η ανακάλυψη των Landsteiner και Weiner, το 1940, του παράγοντα Rhesus (Rh). ⁹ Το 1941, ο Levine και οι συνεργάτες του περιέγραψαν την παθοφυσιολογία της νόσου στην μελέτη τους η οποία αφορούσε πέντε ασθενείς. Οι ερευνητές αυτοί, παρατήρησαν ότι οι Rh-αρνητικές έγκυες γυναίκες σχημάτιζαν Rh-θετικά αντισώματα στα ερυθροκύτταρά τους, τα οποία στην συνέχεια διαμέσου του πλακούντα περνούσαν στο έμβρυο οδηγώντας το σε βαριά αναιμία (ερυθροβλάστωση). ¹⁰ Η πρόληψη του άνοσου ύδρωπα είναι δυνατή και ήδη εφαρμόζεται από την δεκαετία του 1960. Ο William Pollack, σε συνεργασία με τους Vincent J. Freda και John G. Gorman, ανέπτυξαν μια γ-σφαιρίνη από anti-D ορό. Αυτή η γ-σφαιρίνη χορηγήθηκε σε RhD-αρνητικές έγκυες οι οποίες στη συνέχεια απέτυχαν να αναπτύξουν anti-D αντισώματα όταν εκτέθηκαν σε RhD-θετικά ερυθρά αιμοσφαίρια. ¹¹ Παράλληλα, ο Finn και οι συνεργάτες του διερεύνησαν την πιθανή πρόληψη της αιμολυτικής νόσου Rh. Εισήγαγαν ραδιενεργά επισημασμένα Rh-θετικά ερυθρά αιμοσφαίρια σε Rh-αρνητικούς άνδρες. Απέδειξαν, ότι η χορήγηση anti-D γ-σφαιρίνης οδηγούσε τα Rh-θετικά ερυθροκύτταρα σε σύνδεση με τα αντισώματα και στην συνέχεια στην ταχύτερη καταστροφή τους. ¹² Αργότερα, ο Hamilton εμβολίαζε RhD-αρνητικές πρωτέγκυες γυναίκες και απέδειξε πως η στρατηγική αυτή απέτρεπε το σχηματισμό anti-D αντισωμάτων στην δεύτερη εγκυμοσύνη καθώς οδηγούσε σε βελτιωμένα περιγεννητικά αποτελέσματα. ¹³ Όμως, καθοριστικής σημασίας για την εκτεταμένη χρήση της anti-D ανοσοσφαιρίνης υπήρξε η μελέτη του Pollack και των συνεργατών του η οποία έθεσε τις βάσεις για την ανάπτυξη των σημερινών κατευθυντήριων οδηγιών και πρακτικών οι οποίες εφαρμόζονται σε όλο τον κόσμο. ¹⁴

Παθοφυσιολογία άνοσου ύδρωπα

Η παθοφυσιολογία του άνοσου ύδρωπα εγείρεται με την Rh (ισο)ανοσοποίηση. Το έμβρυο κληρονομεί τα μισά γενικά χαρακτηριστικά από τη μητέρα και τα υπόλοιπα μισά από τον πατέρα και έτσι η ομάδα αίματός του μπορεί να είναι διαφορετική από αυτήν της μητέρας του. Κάποιες εμβρυϊκές ομάδες αίματος δρουν αντιγονικά στην μητρική κυκλοφορία που δεν διαθέτει αυτή την ομάδα και στην συνέχεια εγκαθίστανται στην κυτταρική μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBCs) της μητέρας. Η Rh (ισο)ανοσοποίηση προκαλείται είτε με μετάγγιση ασύμβατου αίματος στην μητέρα είτε με την αμνιοπαρακέντηση, την βιοψία χοριακής λάχνης, το τραύμα και την αποκόλληση στην κύηση και τον τοκετό. Εφόσον εισέλθει ικανή ποσότητα εμβρυϊκού αίματος στην μητρική κυκλοφορία, τότε προκαλείται ανοσοποιητική απάντηση από την μητέρα με την δημιουργία αντισωμάτων τα οποία διέρχονται τον πλακουντιακό φραγμό. Στην συνέχεια τα αντισώματα αυτά αντιδρούν με τα ερυθρά αιμοσφαίρια του εμβρύου προκαλώντας αιμολυτική αναιμία.

Η γενετική του συστήματος Rh είναι περίπλοκη. Ο παράγοντας Rh είναι ένα από τα πλέον πολύπλοκα συστήματα του αίματος καθώς περιέχει πάνω από 50 διαφορετικά αντιγόνα. ¹⁵  Οι γονιδιακές ανακατατάξεις του συστήματος Rh μπορούν να δημιουργήσουν υβριδικές πρωτεΐνες και πρόσθετη αντιγονική έκφραση. Ωστόσο, μικρός μόνο αριθμός από αυτά τα αντιγόνα παρουσιάζει κλινικό ενδιαφέρον κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς δύναται να οδηγήσει στο σχηματισμό αντισωμάτων και αλλοανοσοποίησης. Τα αντιγόνα Rh (D) και Rh (CcEe) ευθύνονται για το σύνολο των περιπτώσεων της εμβρυϊκής ερυθροβλάστωσης τα οποία και κωδικοποιούνται από δύο γονίδια που βρίσκονται στον βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 1 και είναι τα γονίδια RhD και RhCE. ¹⁶ Οι περισσότεροι άνθρωποι μπορούν να κληρονομήσουν από κάθε γονέα τρία ζεύγη Rh αντιγόνων: Cc, Dd και Ee. Δυνητικά λοιπόν, κάποιος μπορεί να είναι ετερόζυγος ή ομόζυγος για κάθε κληρονομούμενο αλληλόμορφο. Η Rh-θετική ή Rh-αρνητική κατάσταση του ασθενούς προσδιορίζεται από την παρουσία ή την απουσία (ή την πιθανή μη έκφραση) της θέσης του αντιγόνου D. Το Rh (CcEe) έχει λιγότερα αλληλόμορφα καθώς έχει αναφερθεί περιορισμένος αριθμός μεταλλάξεων. Τα αλληλόμορφα Cc και Ee είναι κωδικοποιητικά αλληλόμορφα τα οποία εκφράζονται με ετερόζυγο τρόπο. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι το σύμβολο "d" δείχνει απλώς την απουσία του αντιγόνου D καθώς δεν υπάρχει αλληλόμορφο "d".

Το αντιγόνο RhD αποτελεί μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη η οποία βρίσκεται στην επιφάνεια των ερυθροκυττάρων και περιέχει αρκετούς εξωκυτταρικούς βρόχους. Περισσότερα από 150 αλληλόμορφα έχουν ανιχνευτεί μέχρι σήμερα στο γονίδιο RHD. ¹⁷  Η επίπτωση του αντιγόνου RhD ποικίλλει ανάλογα με τη φυλή και την εθνότητα. Rh-αρνητικά άτομα αναφέρονται στο 1% περίπου των πληθυσμών της Κίνας και της Ιαπωνίας, ενώ στη φυλή των Βάσκων στη βόρεια Ισπανία το ποσοστό επίπτωσης αυξάνει περίπου σε 30%. ¹⁸  Στους Καυκάσιους πληθυσμούς της Ευρώπης η επίπτωση είναι 15%, ενώ στους Ισπανόφωνους και τους Αφροαμερικανούς η επίπτωση κυμαίνεται μεταξύ 3% και 7%. Επίσης, μεταξύ αρκετών Αφρικανικών πληθυσμών περιγράφηκε μια παραλλαγή του γονιδίου RhD γνωστή και ως ψευδογονίδιο RhD (Rh ψ). Αυτό το ψευδογονίδιο RhD ανιχνεύεται σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 60% των Rh αρνητικών μαύρων της Αφρικής. ¹⁹ Ασυμβατότητες σε άλλα αντιγόνα Kelly, Duffy, Kidd, MNSS, Diego, Dombrock, P, c, E και C μπορούν επίσης να προκαλέσουν σημαντικής βαρύτητας νόσο. ^{20 , 21}

Άγνωστος παραμένει ο ακριβής αριθμός των Rh θετικών εμβρυϊκών ερυθροκυττάρων που απαιτούνται για να προκαλέσουν μητρική (αλλο)ανοσοποίηση. Πάντως, τα 0,25 ml εμβρυϊκού αίματος υπολογίστηκαν ως η ελάχιστη ποσότητα που απαιτείται για την δημιουργία αλλοανοσοποίησης. Μετά την πρώτη έκθεση στο αντιγονικό φορτίο του εκάστοτε Rh αντιγόνου, ο μητρικός οργανισμός παράγει αντισώματα IgM σε διάστημα 6 εβδομάδων έως ένα έτος. Τα αντισώματα IgM δεν διέρχονται τον πλακούντα και συνεπώς η πρώτη εγκυμοσύνη συνήθως δεν επηρεάζεται. Ωστόσο, μια δεύτερη έκθεση στο αντιγονικό φορτίο μπορεί να προκαλέσει την διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων και τον πολλαπλασιασμό τους στα κύτταρα του πλάσματος. Αυτή η μνημονική απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος της μητέρας χαρακτηρίζεται από την ταχύτατη παραγωγή των αντισωμάτων IgG, σχεδόν εξ ολοκλήρου. Αυτά τα αντισώματα IgG μπορούν να διασχίσουν τον μητροπλακουντιακό φραγμό, συνδέονται με τα αντίστοιχα αντιγόνα της κυτταρικής μεμβράνης των ερυθροκυττάρων και τα καταστρέφουν, προκαλώντας εμβρυϊκή αιμόλυση και αναιμία.

Η εμβρυϊκή ερυθροβλάστωση ξεκινάει με την εμφάνιση του λεκιθικού ασκού την 21η ημέρα. Το Rh αντιγόνο μπορεί να εκφραστεί ήδη από την 30η ημέρα της κύησης. Μετά τη δεύτερη έκθεση, παρατηρείται αύξηση της παραγωγής των αντισωμάτων IgG που οδηγεί σε αύξηση των μητρικών τίτλων. Αυτά τα μητρικά αντισώματα αναγνωρίζονται και προσκολλώνται στο αντιγόνο του ξενιστή στην επιφάνεια των Rh θετικών εμβρυϊκών ερυθροκυττάρων (RBCs). Το αντίσωμα IgG στερείται της ικανότητας δέσμευσης του συμπληρώματος και συνεπώς τα επικαλυμμένα με αντίσωμα εμβρυϊκά ερυθροκύτταρα απομονώνονται από τα μακροφάγα κύτταρα των ιστών και καταστρέφονται εξωαγγειακά από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Αυτή η αλυσίδα συμβάντων οδηγεί στην ανάπτυξη της εμβρυϊκής αναιμίας. Καθώς μειώνεται η διάρκεια της ζωής του εμβρυϊκού ερυθροκυττάρου λόγω αιμόλυσης, το αιμοποιητικό σύστημα επιφορτίζεται με ένα επιπλέον έργο-αυξημένης παραγωγής ερυθροβλαστών-από τα πρώιμα ακόμη στάδια της ήπιας εμβρυϊκής αναιμίας. Όμως, με την εγκατάσταση σοβαρής αναιμίας (ερυθροβλάστωση), επιστρατεύεται μια εκσεσημασμένη εξω-μυελική παραγωγή άωρων ερυθροβλαστών στο ήπαρ και την σπλήνα, η οποία βαθμιαία οδηγεί σε ηπατοσπληνομεγαλία. ²² Η σοβαρή ερυθροβλάστωση οδηγεί σε μειωμένη παροχή οξυγόνου και υποξία τα περιφερειακά εμβρυϊκά όργανα και σε παράλληλη αύξηση της καρδιακής παροχής ως μηχανισμό αντιστάθμισης αυτής της κατάστασης. Ωστόσο, αυτός ο μηχανισμός μπορεί να είναι ανεπαρκής στην διατήρηση επαρκούς αιμάτωσης των ιστών. Η απώλεια της ρύθμισης της λειτουργίας των εμβρυϊκών ερυθροκυττάρων συμβάλλει στην διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας. Ο Soothill και οι συνεργάτες του ανέφεραν αύξηση της συγκέντρωσης του γαλακτικού οξέος στην ομφαλική αρτηρία όταν τα επίπεδα της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης ήταν < από 8g/dL και αύξηση της συγκέντρωσης των γαλακτικών στην ομφαλική φλέβα όταν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης μειώθηκαν στα 4g/dL. ²³ Ο ακριβής μηχανισμός που οδηγεί σε εμβρυϊκό ύδρωπα δεν είναι πλήρως κατανοητός. Ωστόσο, η εγκατάσταση σοβαρής αναιμίας με επίπεδα αιμοσφαιρίνης < από 7g/dL εγείρει την παρουσία ύδρωπα. ²²

Κάποιες μελέτες έδειξαν ότι η ελαττωμένη πρωτεϊνική σύνθεση (υποαλβουμιναιμία) οδηγεί σε μειωμένη κολλοειδωσμωτική πίεση καθώς και σε αυξημένη εξαγγείωση υγρών, οπότε, θα μπορούσε να θεωρηθεί ως η αιτία ανάπτυξης ύδρωπα (ασκίτη). ^{24 , 25} Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έδειξαν φυσιολογική συγκέντρωση λευκωματίνης σε υδρωπικά έμβρυα γεγονός που δεν συνάδει με αυτή την υπόθεση. ²⁶ Ενοχοποιήθηκαν όμως, και άλλοι παράμετροι οι οποίοι αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα (εξαγγείωση). Κατ' αρχήν, η εμβρυϊκή ερυθροβλάστωση (βαριά αιμολυτική αναιμία) προκαλεί ιστική υποξία λόγω αιμοσιδήρωσης, ²⁷ μεταβολική οξέωση και υπερχολερυθριναιμία, ²⁸ η οποία αν και έχει νευροτοξική δράση απομακρύνεται ενδομήτρια διαμέσου του πλακούντα και μεταβολίζεται στην μητρική κυκλοφορία. Σε μεταγενέστερο στάδιο, η αυξημένη πίεση στην ομφαλική φλέβα συνδέθηκε με ηπατομεγαλία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ^{29 , 30} και απόφραξη της λεμφικής ροής. Η ενδομήτρια μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών μείωσε την πίεση στην ομφαλική φλέβα μετά την πάροδο 24ώρου. ³¹

Μη άνοσος ύδρωπας

Σήμερα, είναι γνωστό ότι ο μη άνοσος ύδρωπας (ΜΑΥ) δεν αποτελεί συγκεκριμένη νόσο αλλά μάλλον μία όψιμη εκδήλωση διαφόρων σοβαρών παθήσεων, περισσοτέρων από 100, ποικίλης αιτιολογίας.

Ανεξάρτητα όμως από την αιτιολογία το τελικό αποτέλεσμα του ΜΑΥ οφείλεται στην αύξηση της πίεσης στο φλεβικό σύστημα, την παρακώλυση της παροχέτευσης της λέμφου, στην αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων και στην καρδιακή ανεπάρκεια. Υποστηρίζεται ότι το 55-65% των περιπτώσεων ΜΑΥ που ανιχνεύεται προγεννητικά έχει συγκεκριμένη αιτιολογία. ^{32 , 33}  Άλλοι, ανεβάζουν το ποσοστό στο 85%. ³⁴ Ωστόσο, ο αριθμός αυτός αυξάνεται σε 85% όταν λαμβάνεται υπόψιν η μεταγεννητική αξιολόγηση. Όμως, σε ένα σημαντικό ποσοστό των περιπτώσεων αυτών εξακολουθούν να είναι άγνωστα τα αιτία. Οι περισσότερες μελέτες υποδεικνύουν ότι οι καρδιαγγειακές αιτίες, οι οποίες συμπεριλαμβάνουν αρρυθμίες, κατασκευαστικές ανωμαλίες και ποικίλες καρδιομυοπάθειες, είναι οι συνηθέστερες αιτίες που οδηγούν σε ΜΑΥ. Το 16% των περιπτώσεων ΜΑΥ οφείλεται σε χρωμοσωμική αιτία, ενώ οι αιματολογικές ανωμαλίες συμβάλλουν στο 4% έως 12% των περιπτώσεων της νόσου. ³⁵

Παθοφυσιολογία μη άνοσου ύδρωπα

Ο ακριβής μηχανισμός του ΜΑΥ παραμένει μια πρόκληση εξαιτίας της διαφορετικότητας της υποκείμενης αιτίας και σε κάποιες περιπτώσεις τα αίτια παραμένουν ασαφή. Γενικά, ο παθογενετικός μηχανισμός πρόκλησης του ΜΑΥ, οφείλεται στη συμμετοχή μιας ή περισσοτέρων από τις επόμενες 4 καταστάσεις: α) σοβαρή αναιμία, β) αιμοδυναμική δυσλειτουργία, γ) υποπρωτεϊναιμία και δ) λεμφαγγειακή δυσπλασία. Σε φυσιολογικές συνθήκες το εξωκυττάριο υγρό επιστρέφει από τον ενδιάμεσο χώρο στον αγγειακό χώρο διαμέσου του λεμφικού συστήματος. Η υδροστατική πίεση του φλεβικού συστήματος καθορίζει την δυνατότητα παροχέτευσης της λέμφου διαμέσου του φλεβικού δικτύου. Σε περίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας, ελαττωμένου κλάσματος εξώθησης, μειωμένης κολλοειδωσμωτικής πίεσης, υποξαιμίας και αυξημένης διαπερατότητας των τριχοειδών αγγείων προκαλείται παρακώλυση του λεμφικού δικτύου, εξαγγείωση υγρών στον ενδιάμεσο χώρο και τελικά δημιουργείται ύδρωπας. ³⁶ Μερικά παραδείγματα τέτοιων καταστάσεων συμπεριλαμβάνουν κατασκευαστικές καρδιακές ανωμαλίες που οδηγούν σε αύξηση της πίεσης στην δεξιά καρδιά και σε αυξημένη κεντρική φλεβική πίεση, απόφραξη της φλεβικής ή της αρτηριακής ροής αίματος λόγω όγκων θώρακος, ανεπαρκής διαστολική πλήρωση κοιλιών κατά την εμβρυϊκή αρρυθμία. Επίσης η ίνωση του ήπατος και κατά συνέπεια μειωμένη ηπατική λειτουργία και υποαλβουμιναιμία ή μειωμένη ωσμωτική πίεση σε συγγενή νέφρωση, η σοβαρή εμβρυϊκή αναιμία που οφείλεται σε έλλειψη παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC), απώλεια αίματος ή αυξημένη καταστροφή RBC μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια, διαταραχή της οσμωτικής πίεσης και τελικά ύδρωπα.

Ορισμένες συγγενείς λοιμώξεις μπορεί να οδηγήσουν σε ΜΑΥ. Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί ποικίλλουν ανάλογα με την υποκείμενη αιτία. Κάποια παθογόνα μπορεί να προκαλέσουν φλεγμονώδη αντίδραση που καταλήγει σε αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων. Ο παθογόνος μικροοργανισμός μπορεί επίσης να προσβάλει το ήπαρ και τον καρδιακό ιστό, προκαλώντας άμεσα εμβρυϊκή ηπατίτιδα ή μυοκαρδίτιδα ή και καταστολή του μυελού των οστών όπως στην περίπτωση του παρβοϊού Β19.

Χρωμοσωμικές ανωμαλίες, όπως το σύνδρομο Turner (45, Χ), μπορεί να προκαλέσουν δυσπλασία λεμφικού αγγείου και απόφραξη που μπορεί να οδηγήσει σε σχηματισμό κυστικού υγρώματος. Εμβρυϊκές κατασκευαστικές ανωμαλίες διαφόρων συστημάτων, όπως μυοσκελετικού, ΚΝΣ και γαστρεντερικού, συσχετίστηκαν με ύδρωπα, αν και ο ακριβής μηχανισμός μπορεί να μην είναι πάντοτε γνωστός.

Υπερηχογραφική διάγνωση

Η διάγνωση του εμβρυϊκού ύδρωπα μπορεί να γίνει εύκολα με το υπερηχογράφημα. Το οίδημα του δέρματος είναι σταθερό εύρημα ανεξάρτητα από την αιτιολογία του ύδρωπα και χαρακτηρίζεται από πάχος δέρματος > από 5mm. Η μέτρηση λαμβάνεται σε εγκάρσια άποψη κεφαλής ή κοιλιάς εμβρύου. Ο ασκίτης διαπιστώνεται με την απεικόνιση περιοχών χαμηλής ηχογένειας οι οποίες περιβάλλουν τις εντερικές έλικες. Εξαιτίας της ύπαρξης υγρού στην περιτοναϊκή κοιλότητα, τα εμβρυϊκά ενδοκοιλιακά όργανα απεικονίζονται ευκρινώς. Με την επιδείνωση της αναιμίας και την προοδευτική αύξηση του υγρού προκαλείται διόγκωση της κοιλιάς και στις σοβαρές περιπτώσεις το ήπαρ και οι εντερικές έλικες φαίνονται να επιπλέουν μέσα σε αυτό. Η ηπατοσπληνομεγαλία είναι συχνότερη στον άνοσο, αλλά μπορεί να ανευρεθεί και στον μη άνοσο ύδρωπα. Αντικρουόμενα είναι τα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με την αξία της εκτίμησης του μεγέθους του ήπατος. Κατά τον Nicolaides και συνεργάτες η εκτίμησης του μεγέθους του ήπατος δεν σχετίζεται με την σοβαρότητα της αναιμίας ενώ οι Vintzileos και συνεργάτες υποστηρίζουν ότι η αύξηση του ήπατος κατά 5mm εβδομαδιαίως αποτελεί δυσμενές προγνωστικό στοιχείο. Οι πλευριτικές συλλογές διαγιγνώσκονται με την απεικόνιση υγρού μεταξύ θωρακικού τοιχώματος και πνευμόνων (συνήθως στη βάση των πνευμόνων). Οι περικαρδιακές συλλογές διαπιστώνονται σε επιμήκη και εγκάρσια άποψη του εμβρυϊκού θώρακα. Περικαρδιακή συλλογή μπορεί να ανευρεθεί και σε φυσιολογικά έμβρυα μετά την 20η εβδομάδα. Απεικονίζεται ως υποηχογενής δακτύλιος με πάχος > των 2mm. ^{37 – 42} Ένα άλλο εύρημα που χαρακτηρίζει το 75% των περιπτώσεων μη άνοσου ύδρωπα είναι το υδράμνιο, ⁴³ ενώ σπανιότερα ανευρίσκεται οίδημα του πλακούντα με πάχος μεγαλύτερο από 4cm. ³⁸ Στο Doppler υπερηχογράφημα, ανευρίσκεται συχνά ανάστροφη ροή αίματος στο φλεβικό δίκτυο οδηγώντας σε αύξηση της κεντρικής φλεβικής πίεσης, η οποία απεικονίζεται με χαρακτηριστική κυματοειδή ροή στην ομφαλική φλέβα. Ταυτόχρονα, οι αυξημένες αντιστάσεις στο ήπαρ προκαλούν πυλαία υπέρταση και αυξημένες ταχύτητες στον φλεβώδη πόρο.

Η διάγνωση του ύδρωπα συνήθως πραγματοποιείται από την 20η-29η εβδομάδα της κύησης ⁴⁴ καθώς η εμβρυϊκή απώλεια σπάνια εμφανίζεται πριν από την 28η εβδομάδα κύησης. Μετά την υπερηχογραφική διάγνωση του εμβρυϊκού ύδρωπα και αφού καθορισθεί ότι πρόκειται για τον μη άνοσο τύπο, ακολουθεί η διερεύνηση της πιθανής αιτίας. Συγκεκριμένα, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική διερεύνηση της ανατομίας του εμβρύου και να δίδεται ιδιαίτερη έμφαση στην εμβρυϊκή καρδιά και τον θώρακα. Θα πρέπει επίσης να εκτιμηθεί η καρδιακή συχνότητα και ο καρδιακός ρυθμός, ενώ ο πλακούντας θα πρέπει να εξετάζεται για χοριοαγγειώματα.

Στρατηγική διαχείρισης

Αντιμετώπιση μη ευαισθητοποιημένης Rh αρνητικής κυήσεως

Η πρόληψη αποτελεί θεμέλιο λίθο στην διαχείριση της Rhesus ευαισθητοποίησης. Κατά την πρώτη μαιευτική επίσκεψη θα πρέπει να λαμβάνεται πλήρες ιστορικό των μαιευτικών συμβάντων σε όλες τις ασθενείς. Οι ιδιαιτερότητες και οι λεπτομέρειες προηγούμενων μεταγγίσεων ή προϊόντων αίματος είναι ζωτικής σημασίας στον προσδιορισμό ασθενών υψηλού κινδύνου. Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει την ομάδα αίματος ABO και τον έλεγχο αντισωμάτων RhD της μητέρας. Ο προσδιορισμός της έμμεσης Coombs είναι η δημοφιλέστερη μέθοδος ανίχνευσης των μητρικών αντισωμάτων έναντι του αντιγόνου D αλλά και των άλλων αντιγονικών συστημάτων των ερυθρών αιμοσφαιρίων στον μητρικό ορό. Ο έλεγχος της ομάδας ΑΒΟ του πατέρα είναι χρήσιμος διότι ασυμβατότητα στο σύστημα αίματος του πατέρα προφυλάσσει το έμβρυο σε περίπτωση Rhesus ισοανοσοποίησης. Σε αντίθετη περίπτωση απαιτείται προσδιορισμός του γονότυπου Rh του εμβρύου. Παλαιότερη τεχνική ήταν η εφαρμογή PCR σε αμνιακά κύτταρα, απαιτούνταν δηλαδή αμνιοκέντηση. Η πλέον σύγχρονη μέθοδος που χρησιμοποιεί ελεύθερο εμβρυϊκό DNA της μητρικής κυκλοφορίας, ανιχνεύεται από την 38η ημέρα της κύησης ^{45 , 46}  και έχει ποσοστό διαγνωστικής ακρίβειας 100% σύμφωνα με κάποιες μελέτες. ^{47 , 48}  Ωστόσο, μία μετα-ανάλυση που συμπεριελάμβανε 37 εργασίες κατέληξε στο συμπέρασμα πως αυτή η μέθοδος είχε συνολική διαγνωστική ακρίβεια 94,8%, ευαισθησία 95,4% και ειδικότητα 98,6% στον προσδιορισμό του εμβρυϊκού γονοτύπου Rh. ⁴⁹

Πολλές ευρωπαϊκές χώρες σήμερα με διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών και ασφαλιστικά προγράμματα πληρωμών υιοθέτησαν επιτυχώς τον μη επεμβατικό έλεγχο RhD ως μέρος ενός πρωτοκόλλου διαχείρισης γυναικών που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αλλοανοσοποίησης RhD. ⁵⁰ Εάν η έγκυος είναι RhD αρνητική, θα πρέπει να ελέγχεται εάν θα είναι υποψήφια για προφυλακτική Rh ανοσοποίηση, οπότε εκτελείται η δοκιμασία της έμμεσης Coombs. Τίτλος μητρικών αντισωμάτων < από 1/16, θεωρείται καθησυχαστικός για την επιβίωση του εμβρύου. Τίτλος μητρικών αντισωμάτων > από 1/16, είναι ενδεικτικός πιθανής αιμολυτικής νόσου στο έμβρυο και αποτελεί ένδειξη για περαιτέρω διερεύνηση, με επανέλεγχο ανά 2 εβδομάδες. Στις 24-28 εβδομάδες της κύησης επαναλαμβάνεται ο έλεγχος των μητρικών αντισωμάτων RhD. Επί αρνητικής δοκιμασίας η έγκυος καθίσταται υποψήφια για παθητική anti-D προφύλαξη μέσω χορήγησης ειδικής ανοσοσφαιρίνης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης της anti-D ανοσοσφαιρίνης παραμένει άγνωστος, ⁵¹ εντούτοις αυτή η στρατηγική αποδείχθηκε αποτελεσματική. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, συνιστάται η εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης 300 μg anti-D ανοσοσφαιρίνης, στις 28 εβδομάδες της κύησης. ⁵² Μετά τη χορήγηση της ανοσοπροστασίας στις 28 εβδομάδες της κύησης, ορισμένοι ειδικοί προτείνουν την χορήγηση δεύτερης δόσης 300 μg anti-D ανοσοσφαιρίνης αν δεν πραγματοποιηθεί τοκετός εντός διαστήματος 12 εβδομάδων από τη αρχική ανοσοπροστασία. ⁵³ Προφυλακτική δόση 300 μg anti-D ανοσοσφαιρίνης είναι αρκετή για να αποτρέψει την έκθεση που παράγουν 30 ml RhD-θετικού εμβρυϊκού αίματος. ⁵⁴

Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες υποδεικνύουν ότι αν μια RhD αρνητική μητέρα αποκτήσει ένα RhD θετικό νεογνό, θα πρέπει να υποβάλλεται σε παθητική ανοσοποίηση με anti-D ανοσοσφαιρίνη εντός 72 ωρών από τον τοκετό, ή έως και 28 ημέρες μετά τον τοκετό. Η τελευταία αυτή στρατηγική θεωρείται εξίσου αποτελεσματική με την πρώτη. ⁵³  Επίσης, γυναίκες που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για αλλοανοσοποίηση Rh θα πρέπει να λάβουν μια προφυλακτική δόση ανοσοσφαιρίνης μετά από οποιοδήποτε μαιευτικό συμβάν ή διαδικασία που την θέτει σε κίνδυνο εμβρυομητρικής αιμορραγίας και αλλοανοσοποίησης. Στις Rh ευαισθητοποιημένες τα επίπεδα του μητρικού τίτλου αντισωμάτων θα πρέπει να επαναλαμβάνονται κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια του α' και β΄ τριμήνου και κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια του γ΄ τριμήνου για να προσδιοριστεί ο κίνδυνος εμφάνισης αιμολυτικής νόσου. Η εμβρυομητρική ασυμβατότητα προστατεύει και μειώνει τον κίνδυνο αλλοανοσοποίησης. Εάν ένα έμβρυο είναι RhD θετικό και το σύστημα ABO ασυμβίβαστο με αυτό της μητέρας, τότε μειώνεται ο κίνδυνος αλλοανοσοποίησης περίπου σε 2%.

Αντιμετώπιση κυήσεως με ισοανοσοποίηση

Μετά την ισοανοσοποίηση της εγκύου, υπάρχει κίνδυνος αναιμίας στο έμβρυο. Αρκετές επεμβατικές τεχνικές επιτρέπουν την άμεση αξιολόγηση της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη. Φυσιολογικά, η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης στο έμβρυο αυξάνεται με την πρόοδο της κύησης και οι περιοχές αναφοράς της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης έχουν καθοριστεί χρησιμοποιώντας τη δειγματοληψία εμβρυϊκού αίματος. Η ομφαλιδοπαρακέντηση μπορεί να ανιχνεύσει με ακρίβεια την εμβρυϊκή αναιμία. Ωστόσο, η τεχνική αυτή συνεπάγεται κίνδυνο απώλειας της εγκυμοσύνης και απώλεια εμβρύου που κυμαίνεται από 0,9% έως 3,2%. ⁵⁵ Στο παρελθόν, μια άλλη μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε στην εκτίμηση της εμβρυϊκής αναιμίας ήταν η αμνιοκέντηση η οποία μετρούσε τα επίπεδα χολερυθρίνης εντός του αμνιακού υγρού. Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση είχε το μειονέκτημα ότι σε πολλές περιπτώσεις απαιτήθηκαν επαναλαμβανόμενες δειγματοληψίες αμνιακού υγρού για να εκτιμηθεί η σοβαρότητα και η εξέλιξη της νόσου.

Σήμερα, αυτή η διαδικασία έχει αντικατασταθεί από την υπερηχογραφική αξιολόγηση. Η ευρεία χρήση των υπερήχων επέτρεψε την εκτίμηση της ισοανοσοποίησης υπολογίζοντας την μέγιστη συστολική ταχύτητα (PSV) με την χρήση παλμικού Doppler στην μέση εγκεφαλική αρτηρία (MCA) του εμβρύου. ⁵⁶ Το έμβρυο, καθώς εγκαθίσταται ήπια έως μέτρια αναιμία ανταποκρίνεται σε αυτήν την κατάσταση με αρκετούς αντισταθμιστικούς μηχανισμούς. Η αυξημένη ζήτηση (αίματος) οδηγεί σε αυξημένη καρδιακή παροχή και κατά συνέπεια σε αυξημένη συγκέντρωση αίματος στον εγκέφαλο. Αυτές οι αλλαγές, μαζί με την ενδογενή μείωση της αντίστασης της ροής του εμβρυϊκού αίματος-μείωση της γλοιότητας-δευτερογενώς στην απώλεια των RBCs, οδηγούν στην αύξηση της ταχύτητας ροής. Το πιο εύκολα προσβάσιμο αγγείο στην αξιολόγηση της ροής αίματος στον εγκέφαλο ήταν η μέση εγκεφαλική αρτηρία (MCA). Οι μετρήσεις της μέγιστης συστολικής ταχύτητας (PSV) στη MCA, ως πολλαπλάσια του μέσου όρου (MoM), ήταν ιδιαίτερα προγνωστικές στην πρόβλεψη της μέτριας και σοβαρής εμβρυϊκής αναιμίας. ⁵⁷ Η μέτρηση της PSV-MCA, είχε υψηλή ευαισθησία 100% στην ανίχνευση της ήπιας, μέτριας και σοβαρής αναιμίας για ένα 12% ψευδώς θετικό αποτέλεσμα όταν η τιμή της MCA-PSV ήταν 1,29, 1,50 και 1,55 MoMς, αντίστοιχα. ⁵⁷ Μεταγενέστερες μελέτες συνέκριναν την ακρίβεια της υπερηχογραφικής μέτρησης της MCA-PSV με τις επαναλαμβανόμενες αμνιοκεντήσεις και κατέδειξαν ότι η υπερηχογραφική μέτρηση είχε καλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα. ⁵⁸

Προσδοκώμενο peak της MCA-PSV ανάλογα με την ηλικία κύησης 

Η MCA μπορεί εύκολα να εντοπιστεί στη βάση του εμβρυϊκού κρανίου. Το έγχρωμο Doppler υπερηχογράφημα χρησιμοποιείται για την αναγνώριση ολόκληρου του κύκλου του Willis. Η λήψη των κυματομορφών πραγματοποιείται στην εγγύς MCA που βρίσκεται πλησιέστερα στον ηχοβολέα. Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, αξιολογείται η άπω MCA στον εγγύς τμήμα της-πλησίων της έσω καρωτίδας-η οποία προσφέρει επίσης αξιόπιστα αποτελέσματα. ⁵⁹  Το μέγεθος της πύλης των υπερήχων ρυθμίζεται σε 1-2mm και στη συνέχεια μετακινείται η θέση της πύλης και τοποθετείται στην MCA μακριά από την έσω καρωτίδα. Ο δρομέας κατεύθυνσης της ροής των υπερήχων πρέπει να ευθυγραμμιστεί με την κατεύθυνση της ροής του αγγείου έτσι ώστε να επιτυγχάνεται γωνία Doppler 0ᵒ. Μια προσέγγιση για την επίτευξη αυτής της γωνίας θα ήταν να αρχίσει κανείς με την πρόσκτηση της αμφιβρεγματικής διαμέτρου (BPD). Στη συνέχεια, ο ηχοβολέας θα πρέπει να ευθυγραμμίζεται ελαφρώς με το εμβρυϊκό κρανίο και να μετακινείται πλάγια ώστε να «γέρνει» η κεφαλή του εμβρύου στην οθόνη των υπερήχων. Αυτό επιτρέπει την εμφάνιση της MCA, σχεδόν σε τελείως κάθετη θέση. Όταν δεν είναι δυνατή η απόκτηση ιδανικής γωνίας 0ᵒ, τότε πρέπει να διορθωθεί η γωνία Doppler ⁶⁰ εάν και αυτή η τακτική θα πρέπει να αποφεύγεται. Ωστόσο, θα πρέπει να λαμβάνονται αρκετές μετρήσεις MCA-PSV, καθώς αυτές μπορούν να επηρεαστούν από τις εμβρυϊκές κινήσεις ή τις αναπνευστικές κινήσεις του εμβρύου. Όλες οι μετρήσεις θα πρέπει να έχουν παρόμοιες τιμές μεταξύ τους, να χρησιμοποιείται η καλύτερη δυνατή μέτρηση και όχι ο μέσος όρος τους. Η μέτρηση της MCA-PSV για τον έλεγχο της εμβρυϊκής αναιμίας μπορεί να λαμβάνεται ήδη από την 16η-18η εβδομάδα της κύησης. Όμως, μετά την ηλικία των 35 εβδομάδων μια προοπτική πολυκεντρική μελέτη κατέδειξε υψηλό ψευδώς θετικό ποσοστό αναιμίας. ⁶¹

Ανάλογα με την βαρύτητα της νόσου οι μετρήσεις θα πρέπει να επαναλαμβάνονται κάθε 1-2 εβδομάδες. Όταν οι μετρήσεις της MCA-PSV φθάσουν σε τιμή μεγαλύτερη από 1,5 ΜΜ, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί δειγματοληψία εμβρυϊκού αίματος μέσω παρακέντησης της ομφαλίδος. Σε περίπτωση που ο εμβρυϊκός αιματοκρίτης βρίσκεται κάτω από 30%, ενδείκνυται η ενδομήτρια μετάγγιση. Αρκετοί ειδικοί συνιστούν ότι εάν η εντατική αξιολόγηση της MCA-PSV παραμένει κάτω από το συγκεκριμένο όριο, θα πρέπει να συνεχίζεται η παρακολούθηση, με στόχο τοκετός στις 37 έως 38 εβδομάδες. Ο τοκετός είναι επιβεβλημένος όταν υπάρχουν ενδείξεις εμβρυϊκής απώλειας. Οι εξετάσεις, ΝΣΤ και βιοφυσικό προφίλ πρέπει να ξεκινούν από την ηλικία των 32 εβδομάδων.

Ενδομήτρια μετάγγιση

Η προσβασιμότητα στην εμβρυϊκή κυκλοφορία επιτυγχάνεται με την υπερηχογραφικά καθοδηγούμενη ομφαλιδοπαρακέντηση της ομφαλικής φλέβας, δια λεπτής βελόνης 22G. Ακούσια παρακέντηση των ομφαλικών αρτηριών συσχετίζεται με αγγειόσπασμο, βραδυκαρδία και αιφνίδιο θάνατο. Εάν ο πλακούντας είναι πρόσθιος, είναι εφικτή η άμεση παρακέντηση της ομφαλικής φλέβας στο σημείο εισόδου. Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί οποιαδήποτε ελεύθερη έλικα του ομφαλίου λώρου ή το ενδοηπατικό τμήμα της ομφαλικής φλέβας. Αφού αποκτηθεί προσβασιμότητα στην εμβρυϊκή κυκλοφορία, λαμβάνεται δείγμα αίματος για εξέταση της ομάδας ABO και του Rh, της άμεσης Coombs και της γενικής αίματος, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων και του συνολικού επιπέδου της χολερυθρίνης. Για να μειωθούν οι εμβρυϊκές κινήσεις κατά τη διάρκεια της μετάγγισης, ίσως απαιτηθεί η ενδοφλέβια έγχυση ενός μυοχαλαρωτικού παράγοντα στον ομφάλιο λώρο, όπως για παράδειγμα το pancuronium, σε δόση 0,2 mg/kg εμβρύου. ^{62 , 63} Αν και διάφορα μεγάλα κέντρα συμπεριέλαβαν τη χρήση της φουροσεμίδης στο πρωτόκολλο θεραπείας τους, εντούτοις η στρατηγική αυτή θεωρήθηκε αναποτελεσματική. ⁶⁴ Το αίμα που θα μεταγγιστεί πρέπει να είναι συμβατό με αυτό της μητέρας αλλά και του εμβρύου. Κατά την πρώτη μετάγγιση, εάν ο τύπος του εμβρυϊκού αίματος δεν είναι γνωστός, χρησιμοποιείται αρνητικό αίμα.

Η θεραπευτική αντιμετώπιση των κυήσεων που έχουν επιπλακεί με μέτρια ή σοβαρή αιμολυτική αναιμία συνίσταται στην ενδομήτρια μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών (Hct85%), για να μειωθεί ο όγκος του μεταγγισμένου αίματος στο έμβρυο. Για την αποφυγή του κινδύνου μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων, το μεταγγιζόμενο αίμα ελέγχεται για κυτταρομεγαλοϊό, ηπατίτιδα Α, Β, C και τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). Θα πρέπει επίσης, το υπό μετάγγιση αίμα, να είναι απεξαρτημένο από λευκοκύτταρα ώστε να ελαττωθεί ο κίνδυνος της αντίδρασης του μοσχεύματος έναντι ξενιστή. Ωστόσο, η επιβίωση μετά από ενδομήτρια μετάγγιση είναι 74% στα υδρωπικά έμβρυα και 94% στα μη υδρωπικά. ⁶⁵ Η συντριπτική πλειοψηφία (πάνω από 95%) των παιδιών που έλαβαν ενδομήτρια μετάγγιση είχε φυσιολογικό νευροαναπτυξιακό αποτέλεσμα ενώ δυσμενές το 4,8% (14/291). ⁶⁶ Ο Giannina και οι συνεργάτες τους επινόησαν μια σταθερά που ονομάστηκε "συντελεστής μετάγγισης" η οποία υπολογίζει τον όγκο του αίματος που θα χρειαστεί κατά την μετάγγιση. ⁶⁷ Εάν ο αρχικός αιματοκρίτης του εμβρύου είναι γνωστός, το υπολογιζόμενο εμβρυϊκό βάρος που προσδιορίζεται υπερηχογραφικά (σε γραμμάρια) πολλαπλασιάζεται με τον "συντελεστή μετάγγισης". Το αποτέλεσμα που προκύπτει εκφράζει την ποσότητα αίματος, σε χιλιοστόλιτρα (ml), που απαιτείται για την επίτευξη του αιματοκρίτη στόχου. "Συντελεστής μετάγγισης" 0,02 χρησιμοποιείται για την αύξηση του αιματοκρίτη κατά 10% και για κάθε 5% πάνω από αυτή την τιμή ο "συντελεστής μετάγγισης" αυξάνεται κατά 0,01 (δηλ. συντελεστής 0,04 για αύξηση Ht κατά 20%). Εάν, για παράδειγμα, ο αρχικός αιματοκρίτης είναι 15% και το εκτιμώμενο βάρος του εμβρύου είναι 1000g, τότε θα χρειαστεί να μεταφερθούν 50mL αίματος για να φθάσει ο αιματοκρίτης στόχος στο 40% (αύξηση αιματοκρίτη κατά 25% χρησιμοποιώντας συντελεστή μετάγγισης 0,05). Ο πραγματικός στόχος της εμβρυϊκής μετάγγισης δεν είναι μόνο η διόρθωση της αναιμίας αλλά και η καταστολή της εμβρυϊκής ερυθροποίησης. Το αίμα θα πρέπει να μεταγγίζεται με ταχύτητα 5 έως 10mL / λεπτό. Στα περισσότερα κέντρα παραπομπής γίνεται προσπάθεια διόρθωσης του τελικού αιματοκρίτη στο 50%-65%. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στα υδρωπικά έμβρυα όπου αύξηση του εμβρυϊκού αιματοκρίτη πέραν του τετραπλάσιου, συνδέεται με σημαντική θνησιμότητα 36,8%. ⁶⁸ Ωστόσο, η διαδικασία μετάγγισης μπορεί να επαναληφθεί 48 ώρες αργότερα για να επιτευχθεί ο αιματοκρίτης στόχος.

Ο συνδυασμός ενδαγγειακής και ενδοπεριτοναϊκής μετάγγισης χρησιμοποιείται σε ορισμένα κέντρα για να αυξηθεί ο χρόνος που μεσολαβεί μεταξύ των προγραμματισμένων μεταγγίσεων μια και ο εμβρυϊκός αιματοκρίτης μειώνεται περίπου κατά 1% κάθε ημέρα. ⁶⁹ Η προσέγγιση αυτή παράγει πιο σταθερό αιματοκρίτη μεταξύ των διαδικασιών και προσφέρει τη δυνατότητα εκτέλεσης μεταγγίσεων σε λιγότερο συχνά διαστήματα. ⁷⁰ Αν και η μείωση του εμβρυϊκού αιματοκρίτη είναι ταχύτερη μεταξύ των αρχικών μεταγγίσεων η διαδικασία θα πρέπει να επαναλαμβάνεται περίπου ανά 2 εβδομάδες, έως ότου παρατηρηθεί καταστολή της εμβρυϊκής ερυθροποίησης. ⁴⁵ Η τελευταία ενδομήτρια μετάγγιση γίνεται σε διάρκεια κύησης 35 εβδομάδων, με στόχο τον τοκετό στις 37-38 εβδομάδες. ⁷¹ Η χορήγηση φαινοβαρβιτάλης από του στόματος στη μητέρα 10 ημέρες προ του τοκετού προάγει την εμβρυϊκή ηπατική ωριμότητα και κατά συνέπεια τη σύζευξη της χολερυθρίνης. Έτσι μειώνεται η ανάγκη αφαιμαξομετάγγισης λόγω υπερχολερυθριναιμίας. ⁷² Οι έγκυες που αναπτύσσουν σοβαρή αλλοανοσοποίηση Rh πριν τις 20 εβδομάδες της κύησης δεν θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με ενδοαγγειακές μεταγγίσεις, καθώς το μικρό μέγεθος των εμβρυϊκών αγγείων καθιστά τεχνικά δύσκολη αυτή τη στρατηγική. Η ενδοπεριτοναϊκή μετάγγιση μερικές φορές μπορεί να χρησιμοποιηθεί, αν και δεν υπάρχει διαθέσιμος μαθηματικός τύπος για τον υπολογισμό της ποσότητας αίματος που πρέπει να μεταγγιστεί. Η χρήση ανοσοκατασταλτικής θεραπείας προτάθηκε ως θεραπείας εκλογής σε αυτούς τους ασθενείς. Η ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρίνης στην μητέρα (IVIG) χρησιμοποιήθηκε σε ορισμένες περιπτώσεις. Πιστεύεται ότι αυτή η στρατηγική λειτουργεί αναστέλλοντας τη σύνθεση των μητρικών αντισωμάτων και εμποδίζοντας έτσι τη διαπλακουντιακή μεταφορά τους. Κάποιες μελέτες κατέδειξαν πως αυτή η στρατηγική, ακολουθούμενη από ενδαγγειακή μετάγγιση (IVT), οδήγησε σε καλύτερα ποσοστά επιβίωσης σε σύγκριση με μόνο την IVT. ⁷³

Σύνδρομο καθρέφτη

Αναφέρεται στην συσχέτιση του εμβρυϊκού ύδρωπα και της μητρικής προεκλαμψίας, με δυναμικό νόσησης περίπου 5%. ⁷⁴ ωστόσο, η αιτιολογική σύνδεση μεταξύ του συνδρόμου του καθρέφτη και του εμβρυϊκού ύδρωπα παραμένει άγνωστη. Σύμφωνα με μια μελέτη τα κύρια συμπτώματα της μητέρας ήταν οίδημα (80-100%), υπέρταση (57-78%) και πρωτεϊνουρία (20-56%). Το συνολικό ποσοστό ενδομήτριου θανάτου ήταν 56%. Σοβαρές μητρικές επιπλοκές συμπεριλαμβανομένου του πνευμονικού οιδήματος εμφανίστηκαν στο 21,4%. Τα μητρικά συμπτώματα εξαφανίστηκαν 4,8-13,5 ημέρες μετά τον τοκετό. ⁷⁵ Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, ολιγουρία και οπτικές διαταραχές καθώς και μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές όπως χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων, αναιμία και αυξημένες τιμές κρεατινίνης και ηπατικής λειτουργίας. Η μόνη εμφανής θεραπεία για αυτήν την πάθηση φαίνεται να είναι ο τοκετός. Στην βιβλιογραφία υπάρχουν πολλές αναφορές περιπτώσεων στις οποίες έχει περιγραφή η πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων μετά τη διόρθωση της υποκείμενης αιτίας του εμβρυϊκού ύδρωπα. ^{76 , 77}

Πρόγνωση

Σε ορισμένες καταστάσεις στις οποίες η εμβρυϊκή αναιμία οφείλεται σε λοίμωξη από παρβοϊό Β19, η ενδομήτρια μετάγγιση αίματος ενδεχομένως να επιλύσει τον ύδρωπα. ⁷⁴ Μια αναδρομική μελέτη που αφορούσε 208 γυναίκες οι οποίες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με περισσότερες από 590 μεταγγίσεις κατέδειξε ότι η στρατηγική αυτή συνδέεται με συνολικό ποσοστό επιβίωσης 86%. Η πρώιμη διάγνωση του ύδρωπα καθώς και η ανάγκη μετάγγισης πριν από τις 20 εβδομάδες συσχετίστηκε με χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης. Ο συνολικός ρυθμός εμβρυϊκής απώλειας που αποδόθηκε στη διαδικασία της μετάγγισης ήταν 4,8%. ⁷⁵ Τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα νεογνών επανεξέτασε μια μελέτη που διενεργήθηκε στη Σκωτία η οποία αξιολόγησε 116 έγκυες ασθενείς οι οποίες υποβλήθηκαν σε 457 ενδομήτριες μεταγγίσεις για μια περίοδο 10 ετών. Το ποσοστό επιβίωσης που αναφέρθηκε σε αυτήν την ομάδα ήταν 97,4% ενώ της απώλειας 0,8-2,3%. Μετά τον τοκετό, το 33% των νεογνών χρειάστηκε αναπνευστική υποστήριξη, το 16% αφαιμαξομετάγγιση και το 54% συμπληρωματική μετάγγιση. ⁷⁶ Με την νευροαναπτυξιακή έκβαση ασχολήθηκε η μελέτη LOTUS (μακροπρόθεσμη νευροαναπτυξιακή έκβαση μετά από ενδομήτριες μεταγγίσεις λόγω αιμολυτικής νόσου του εμβρύου/νεογέννητου). Συνολικά αξιολογήθηκαν 291 παιδιά τα οποία μπήκαν σε πρόγραμμα παρακολούθησης μέσης διάρκειας 8,2 ετών. Οι συγγραφείς ανέφεραν υψηλό ποσοστό επιβίωσης και μόνο 2,1% εγκεφαλική παράλυση. Η ανάπτυξη εμβρυϊκού ύδρωπα ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου ο οποίος σχετίστηκε με ανεπιθύμητη νευροαναπτυξιακή έκβαση. ⁶⁶

Περιγραφή και ορισμός

Η αχονδροπλασία (Ach) αποτελεί την πιο κοινή χονδροδυσπλασία και είναι η συχνότερη μορφή νανισμού στον άνθρωπο. Χαρακτηρίζεται από ριζομελική βράχυνση των μακρών οστών, ελαφριά κλίση των άκρων, υπερβολική οσφυϊκή λόρδωση, μακροκεφαλία με μετωπιαία ύβωση, επίπεδη ρινική γέφυρα και ευρεία γνάθο. Είναι θανατηφόρος στην περίπτωση ομοζυγωτίας και μη θανατηφόρος στην περίπτωση ετεροζυγωτίας.

Αιτιοπαθογένεια

Η αχονδροπλασία προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα 3 των ινοβλαστών (FGFR3). Το γονίδιο FGFR3 αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των χονδροκυττάρων με αποτέλεσμα την ριζομελική βράχυνση των οστών.

Δημογραφικά στοιχεία

Η αχονδροπλασία, εμφανίζεται με συχνότητα που κυμαίνεται από 1: 10.000 έως 1: 50.000 γεννήσεις. ^{1 , 2}

Κληρονομικότητα

Η ομόζυγος Ach εμφανίζει οικογενή χαρακτήρα και μπορεί να κληρονομηθεί εάν ο ένας γονέας είναι πάσχων ή και οι δύο (50% - 100% πιθανότητα νόσησης). Το πρότυπο κληρονομικότητας είναι το αυτοσωματικό επικρατές, παρότι εικάζονται νέες μεταλλάξεις στο 80%-90% των περιπτώσεων. Το 99% των καταγεγραμμένων περιπτώσεων Ach φέρουν δύο μεταλλάξεις στο γονίδιο FGFR3, το οποίο εδράζει στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 4, στον γενετικό τόπο 4p16.3. ^{3 - 5}

Αξίζει να σημειωθεί ότι όλες οι νέες μεταλλάξεις (G380R, G1138A) εμφανίζονται στο πατρικό αλλήλιο και υποδηλώνουν ότι η αυξημένη μεταλλαξιμότητα του FGFR3 κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης συνδέεται με την αυξημένη ηλικία του πατέρα. ⁶

Η ετερόζυγος Ach εμφανίζεται συνήθως σε οικογένειες στις οποίες και οι δύο γονείς είναι φορείς της νόσου (25% πιθανότητα νόσησης).

Υπερηχογραφική διάγνωση

Ο Modaff και οι συνεργάτες του μελέτησαν αναδρομικά τα δεδομένα από 37 διαδοχικές παραπομπές βρεφών με αχονδροπλασία (Ach) στις οποίες πραγματοποιήθηκε προγεννητικό υπερηχογράφημα. Εννέα από τα 37 (24%) βρέφη είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό αχονδροπλασίας (Ach). Και στις 9 αυτές περιπτώσεις ετέθει επιτυχώς η διάγνωση προγεννητικά. Από τα 28 βρέφη χωρίς οικογενειακό ιστορικό αχονδροπλασίας, 16 (57%) αναγνωρίστηκαν με υπερηχογραφικές ανωμαλίες χωρίς ωστόσο να τεθεί οριστική διάγνωση. Πέντε, έλαβαν την διάγνωση της "πιθανής" αχονδροπλασίας και τέσσερα έλαβαν μια μη ειδική αλλά "κατάλληλη" διάγνωση, κάποιας σκελετικής δυσπλασίας που δεν προσδιορίστηκε με άλλο διαγνωστικό μέσο. Σε επτά περιπτώσεις (25%), δόθηκε εσφαλμένη διάγνωση μιας "θανατηφόρας ή πολύ σοβαρής" διαταραχής. Τα αποτελέσματα αυτά αντικατοπτρίζουν τη δυσκολία προγεννητικής διάγνωσης της Ach. ⁷

Κατά τον Kurtz και τους συνεργάτες του, η ηλικία κύησης κατά τον χρόνο της υπερηχογραφικής διάγνωσης κυμάνθηκε μεταξύ 21 και 27 εβδομάδων της κύησης, σε επτά περιπτώσεις ετερόζυγης Ach. ⁸ Η κύρια δυσκολία προγεννητικής διάγνωσης, της Ach, βρίσκεται στο γεγονός πως η μη φυσιολογική ανάπτυξη των μακρών οστών αναγνωρίζεται, στις περισσότερες περιπτώσεις, αργά στο τρίτο τρίμηνο της κύησης.

Μια συγκεντρωτική μελέτη που συμπεριελάμβανε δεδομένα από 23 διαγνωστικά κέντρα, κατέδειξε ότι το μήκος του μηρού ήταν η καλύτερη βιομετρική παράμετρος στην διάκριση μεταξύ των πέντε πιο συχνών διαταραχών, θανατηφόρος δυσπλασία, ατελής οστεογένεση τύπου II, αχονδρογένεση, αχονδροπλασία και υποχονδροπλασία. Το 54% των εμβρύων με μήκος μηρού (FL) < από το 30% του μέσου όρου για την ηλικία κύησης είχαν αχονδρογένεση. Το 78% των μετρήσεων μεταξύ 40% - 60% του μέσου όρου για την ηλικία κύησης αντιπροσώπευε, είτε θανατηφόρο δυσπλασία είτε ατελή οστεογένεση τύπου II. Τα έμβρυα με μετρήσεις < από το 80% του μέσου όρου, για την ηλικία κύησης, είχαν κυρίως υποχονδροπλασία, αχονδροπλασία και ατελή οστεογένεση τύπου III. ⁹

Οι Patel και Filly περιέγραψαν μια ουσιαστική διαφορά στις καμπύλες ανάπτυξης του μήκους του μηριαίου οστού (FL), μεταξύ ομόζυγων και ετερόζυγων προσβεβλημένων με αχονδροπλασία εμβρύων. Τα έμβρυα με ομόζυγη αχονδροπλασία είχαν πρόωρη μείωση του FL < από την 3η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης στις 14,0 - 16,5 εβδομάδες της κύησης (μ.ο 15,6 W), ενώ τα έμβρυα με ετερόζυγο αχονδροπλασία εμφάνιζαν μείωση του FL < από την 3η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης στις 18,2 - 26,2 εβδομάδες της κύησης (μ.ο 21,5 W). ¹⁰

Το 2005, οι Tonni και συνεργάτες του ανέφεραν μία περίπτωση αυξημένης αυχενικής διαφάνειας 3,8mm, στην οποία ο βιοχημικός έλεγχος έδειξε αυξημένο κίνδυνο τρισωμίας 21. Η ασθενής υποβλήθηκε σε βιοψία χοριακής λάχνης (CVS) και το αποτέλεσμα έδειξε ένα έμβρυο με φυσιολογικό αριθμό χρωμοσωμάτων. Στις 18 εβδομάδες της κύησης παρατηρήθηκαν γενικευμένα χαρακτηριστικά ριζομελικής βράχυνσης των μακρών οστών μαζί με μακροκεφαλία και στενό θώρακα. Όλα τα μακρά εμβρυϊκά οστά ήταν < από 2 τυπικές αποκλίσεις από το μέσο όρο ανάπτυξης. Η DNA ανάλυση στις αποθηκευμένες χοριακές λάχνες έδειξε μετάλλαξη G380R στο γονίδιο του τόπου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα 3 του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών στο χρωμόσωμα 4ρ16.3, οδηγώντας στην προγεννητική διάγνωση της αχονδροπλασίας. Το ζευγάρι επέλεξε την διακοπή της κύησης μετά την παροχή συμβουλευτικής, ενώ η διάγνωση επιβεβαιώθηκε με μεταθανάτια ακτινογραφία. ¹¹ Το 2006, ο Karadimas και οι συνεργάτες του ανέφεραν ένα έμβρυο με αχονδροπλασία και πολλαπλή κρανιοσυνοστέωση. ¹²

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση συμπεριλαμβάνει επιπλέον σκελετικές δυσπλασίες με όψιμες υπερηχογραφικές εκδηλώσεις καθώς και μη σκελετικές δυσπλασίες που συσχετίζονται με ηπίως βραχέα μηριαία οστά:

Ασύμμετρος υπολειπόμενη ανάπτυξη

Υποχονδροπλασία

Σύνδρομο Down

Σύνδρομο XO (Turner)

Σύνδρομο Kniest

Σύνδρομο Russell - Silver

Σύνδρομο Shprintzen

Σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία

Στρατηγικές διαχείρισης

Προγεννητικά, η πρωιμότερη υπερηχογραφική διάγνωση της ομόζυγης αχονδροπλασίας πραγματοποιήθηκε στις 13 εβδομάδες της κύησης, αν και στην πλειονότητα των περιπτώσεων η διάγνωση τίθεται σχετικά εύκολα στις 15 εβδομάδες λόγω αναντιστοιχίας μεταξύ αμφιβρεγματικής διαμέτρου (BPD) και μήκους του μηριαίου οστού (FL).

Ωστόσο, η επιβεβαίωση της διάγνωσης της αχονδροπλασίας, είναι εφικτή προγεννητικά με την ανίχνευση της μετάλλαξης του γονιδίου FGFR3 σε ιστό πλακούντα που λαμβάνεται με δειγματοληψία χοριακής λάχνης (CVS), είτε σε εμβρυϊκά κύτταρα που λαμβάνονται με αμνιοκέντηση. ^{13 - 15}

Πρόσφατα, ο Khalil και οι συνεργάτες του πρότειναν την πολλά υποσχόμενη θεωρία που υποστηρίζει πως η άμβλυνση της γωνίας του μηριαίου οστού πέραν του αναμενόμενου, στις 20 - 23 εβδομάδες της κύησης, μπορεί να εντοπίσει έμβρυα με αχονδροπλασία. Στην μελέτη τους, 5/6 έμβρυα με Ach είχαν γωνία μηριαίου >130ᵒ (83,3%). Το "υπερηχογραφικό" αυτό σημείο ήταν το πιο σταθερό εύρημα εκτός από την ριζομελική βράχυνση των μακρών οστών. ¹⁶ Η τεχνική τους, περιελάμβανε σάρωση με τον ηχοβολέα υπό γωνία 45 °στο σώμα του οστού και στη συνέχεια υπολογισμός της γωνίας μεταξύ κεντρικής διάφυσης και μετάφυσης.

Το "τρίκορφο χέρι", αυξημένο μεσοδιάστημα μεταξύ τρίτου και τέταρτου δακτύλου, αποτελεί ένα ακόμη υπερηχογραφικό εύρημα συμβατό με Ach. ^{17 , 18}

Φυσική ιστορία και έκβαση

Τα βρέφη με ετερόζυγη αχονδροπλασία γενικά επιζούν και παρουσιάζουν φυσιολογική νοημοσύνη. Ωστόσο, τείνουν να έχουν προβλήματα υγείας που συνδέονται με στένωση νωτιαίου σωλήνα, κύφωση, ανωμαλίες των σπονδυλικών δίσκων και περιστασιακά συμπίεση νωτιαίου μυελού. ¹⁹ Κάποιες φόρες, απαιτείται χειρουργική επέμβαση αποσυμπίεσης του νωτιαίου μυελού στο επίπεδο του ινιακού τρήματος για την αποφυγή του κινδύνου της βαριάς κεντρικής άπνοιας και του αιφνίδιου θανάτου. ²⁰

Στα βρέφη με ομόζυγη αχονδροπλασία, η νόσος είναι συνήθως θανατηφόρος κατά τα πρώτα 2 χρόνια ζωής, ¹ ωστόσο, έχουν αναφερθεί κάποιες περιπτώσεις επιβίωσης μέχρι τα 3 έτη. ²¹

Θεραπευτική προσέγγιση

Αρχικά, η χορήγηση αυξητικής ορμόνης (GH) προτάθηκε ως θεραπεία στην αχονδροπλασία. ²² Παιδιά υποβληθέντα σε θεραπεία με GH, κατά τα 2 πρώτα χρόνια θεραπείας, εμφάνισαν ανάπτυξη ύψους (6,5 ± 1,8 cm) τον πρώτο χρόνο και (4,6 ± 1,6 cm) τον δεύτερο χρόνο. Η ανάπτυξη αυτή ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από αυτή παιδιών χωρίς θεραπεία (3,9 ± 1,0 cm). ²³ Ωστόσο, τα δεδομένα μιας άλλης μελέτης επιβεβαίωσαν μεταβλητή ανταπόκριση της θεραπεία καθώς ορισμένα παιδιά εμφάνισαν ανάπτυξη του ύψους (1,1 έως 2,6 cm / έτος σε 3 περιπτώσεις), ενώ στα υπόλοιπα το ύψος δεν επηρεάστηκε παρότι υποβλήθηκαν σε θεραπεία. ²⁴

Επί του παρόντος, δεν υπάρχει καμία γνωστή θεραπεία, καθώς η χρήση της αυξητικής ορμόνης (GH) ήταν αναποτελεσματική και επειδή εμφάνιζε μέτρια και βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα χωρίς ουσιαστικά οφέλη. Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις, συμπεριλαμβάνουν την ρύθμιση του υποδοχέα της κινάσης, της τυροσίνης του γονιδίου FGFR3, με εκλεκτικούς χημικούς αναστολείς ²⁵  και την στοχευμένη υπερέκφραση του νατριουρητικού πεπτιδίου - τύπου C (CNP) στα χονδροκύτταρα. Το CNP ενεργοποιεί τον υποδοχέα 3 του αυξητικού παράγοντα της ινοβλάστης (FGFR-3) στον χόνδρο. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση του συστήματος CNP-GC-B στο σχηματισμό ενδοχονδρικού οστού αποτελεί μια νέα θεραπευτική στρατηγική προσέγγιση για την θεραπευτική αντιμετώπιση της αχονδροπλασίας. ²⁶

Περιγραφή και ορισμός

Η υστεροσαλπιγγογραφία με έκχυση αφρού (Hysterosalpingo Foam Sonography-HyFoSy), χρησιμοποιώντας τη γέλη ExEm-Gel, ώστε να σχηματιστεί ένας αρκετά συμπαγής αφρός, αναπτύχθηκε ως μια διαδικασία εξωνοσοκομειακών ιατρείων για την διάγνωση της διαβατότητας των σαλπίγγων. Η αξιολόγηση της σαλπιγγικής διαπερατότητας αποτελεί σημαντικό τμήμα του ελέγχου στην υπογόνιμη γυναίκα καθώς εκτιμάται ότι η απόφραξη των σαλπίγγων διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο 12-33% των υπογόνιμων ζευγαριών. ^{1 , 25}

Αίτια υπογονιμότητος

Ο σαλπιγγικός παράγων, ως αίτιο υπογονιμότητος, συμπεριλαμβάνει μια σειρά παθολογικών οντοτήτων όπως απόφραξη, στένωση, διάταση και μείωση του περισταλτισμού της σάλπιγγας. ² Η φλεγμονώδης νόσος της πυέλου αποτελεί μακράν τη συχνότερη αιτία υπογονιμότητος. Ωστόσο, στα άλλα αίτια συμπεριλαμβάνονται τα ινομυώματα, η ενδομητρίωση, η προηγούμενη χειρουργική επέμβαση και η φυματίωση ελάσσονος πυέλου. Συνεπώς, η ακριβής αξιολόγηση των σαλπίγγων καθίσταται ζωτικής σημασίας, καθώς λανθασμένη διάγνωση οδηγεί συνήθως σε περιττές χειρουργικές επεμβάσεις για την αποκατάσταση της σαλπιγγικής βατότητας ή σε εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF). ³ Σήμερα, για το σκοπό αυτό, είναι διαθέσιμες αρκετές μέθοδοι που συμπεριλαμβάνουν την ακτινολογική υστεροσαλπιγγογραφία (HSG), τον συνδυασμό λαπαροσκόπησης-υστεροσκόπησης και την υστεροσαλπιγγογραφία αντίθεσης με υπερηχογράφημα (Hysterosalpingo Contrast Sonography–HyCoSy).

Ιστορική αναδρομή

To 1986 εισήχθη η HyCoSy ως εναλλακτική μέθοδος στην HSG, επειδή δεν εξέθετε την ασθενή στον κίνδυνο από την ιονίζουσα ακτινοβολία και την αλλεργία στο ιώδιο. ⁴ Η HyCoSy επέτρεψε επιτυχώς την αξιολόγηση του περιγράμματος της ενδομητρικής κοιλότητας και της διαβατότητας των σαλπίγγων με την χρήση διακολπικού υπερηχογραφικού εξοπλισμού. Κατά την διαδικασία HyCoSy εγχύεται ένα ηχογενές μέσο το οποίο ενισχύει την αντίθεση της απεικόνισης μέσω ενός διατραχηλικού καθετήρα. Η διαγνωστική ακρίβεια της HyCoSy ήταν συγκρίσιμη με εκείνη της ακτινολογικής υστεροσαλπιγγογραφίας (HSG). ^{5 - 7} Το Echovist υπήρξε ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο ηχογενές μέσο που χρησιμοποιήθηκε στην διαδικασία HyCoSy, στις αρχές της δεκαετίας του '80. Ήταν ένα εναιώρημα αργά διαλυτών μικροσωματιδίων γαλακτόζης αραιωμένα σε υδατικό διάλυμα γαλακτόζης 20%. ^{8 , 9} Όμως, η διαδικασία HyCoSy εμφάνιζε ψευδώς θετικό ποσοστό σαλπιγγικής απόφραξης 10,3%, ενώ η πραγματική διαβατότητα ήταν 6,7%. ^{9 , 10} Ωστόσο, αρκετοί παράγοντες ενοχοποιήθηκαν για τα αποτελέσματα αυτά. Αρχικά, ο σαλπιγγικός αυλός μπορούσε να παρεμποδιστεί προσωρινά από βλεννώδες βύσμα, θρόμβο αίματος, μυομητρικό σπασμό ή οίδημα του βλεννογόνου της σάλπιγγας στο επίπεδο του κέρατος. ^{9 , 11 - 14} Όμως, δυσκολία κατά την διαδικασία της HyCoSy μπορούσε να παρουσιαστεί και λόγω τεχνικών προβλημάτων. Η διαφυγή του μέσου αντίθεσης και η στένωση του τραχήλου της μήτρας είχαν ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή ενδοκοιλοτική πίεση με αποτέλεσμα την στάση του μέσου αντίθεσης εντός της ενδομητρικής κοιλότητος. Από την άλλη μεριά, η σπείρωση και η στρέβλωση της ανατομίας του σαλπιγγικού αυλού, εξαιτίας πυελικών συμφύσεων, μπορούσε να δυσχεράνει τον εντοπισμό και την πορεία των σαλπίγγων. ^{9 , 11 - 14}

Παρότι δεν είχαν αναφερθεί αντιδράσεις αλλεργικού τύπου με το Echovist, η αλλεργία στο συστατικό γαλακτόζη, αποτελούσε την γνωστότερη αντένδειξη για την ευρεία χρήση του Echovist και οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν αφορούσαν πόνο στο 54,9% των περιπτώσεων και παρασυμπαθητικοτονία (ναυτία, έμετο, υπεραερισμό και εφίδρωση) στο 5% των περιπτώσεων. ^{8 , 15} Όμως, επειδή η εμπορική διαθεσιμότητα του Echovist, και των άλλων ηχογενών μέσων που αναπτύχτηκαν στην συνέχεια για γυναικολογική χρήση (Infoson και SonoVue) ήταν: είτε περιορισμένη στις περισσότερες χώρες και δεν υπήρχε εμπορική διαθεσιμότητα, είτε δεν έλαβαν την απαιτούμενη άδεια σαλπιγγικής χρήσης. Έτσι, ως φτηνή εναλλακτική λύση, προτάθηκε η χρήση μείγματος άλατος-αέρος. ¹⁶ Μία μελέτη που εκπονήθηκε το 2011 αξιολόγησε τις παραπάνω μεθόδους στην διερεύνηση της υπογονιμότητος. Συνέκρινε την ακρίβεια, την εγκυρότητα, το κόστος, την αξιοπιστία, την ελάχιστη επεμβατικότητα και συμπέρανε πως η δοκιμασία HyCoSy ήταν το πιο συμφέρον πρωτόκολλο στην διερεύνηση της υπογονιμότητος, έναντι της HSG και της λαπαροσκόπησης. Η παραπάνω μελέτη κατέληξε στο παραπάνω συμπέρασμα επειδή η HyCoSy επιτρέπει στους παρόχους υγείας να αξιολογούν ταυτόχρονα την ενδομητρική κοιλότητα, την μυομητρική δομή, το περίγραμμα της μήτρας, το απόθεμα ωοθυλακίων, την δομή των ωοθηκών καθώς και την αρχιτεκτονική και τη βατότητα των σαλπίγγων. ¹⁷

Εξελιγμένη σαλπιγγογραφία αφρού

Το 2007, εισήχθη μία μη-εμβρυοτοξική γέλη (ExEm-gel) που περιείχε υδροξυ-αιθυλοκυτταρίνη και γλυκερόλη (Hydroxyethyl cellulose, Glycerol), ως νέο διαγνωστικό μέσο απεικόνισης του ενδομήτριου με υστερουπερηχογράφημα, εναλλακτικά στο Echovist. ¹⁸ Το πλεονέκτημα από την χρήση της γέλης ήταν η αργή πλήρωση της κοιλότητας της μήτρας και η διατήρηση χαμηλής πίεσης που καθιστούσε την διαδικασία σχετικά ανώδυνη. ^{19 - 23} Η αναισθησία δεν θεωρήθηκε απαραίτητη μια και η ανεκτικότητα του πόνου στην διαδικασία έκχυσης του μέσου αντίθεσης δεν δικαιολογούσε ούτε την ενδομήτρια εφαρμογή λιδοκαΐνης (xylocaine), ^{19 , 24} ούτε και αυτήν της χλωρεξιδίνης (chlorhexidine). Το Instillage (χλωροεξιδίνη και λιδοκαΐνη) ήταν ένα λιπαντικό με υποστηρικτικές ιδιότητες τοπικής αναισθησίας και απολύμανσης που χρησιμοποιήθηκε κυρίως ως αναισθητικό, αντισηπτικό gel και για χρήση σε ουρολογικό καθετηριασμό. Οι μέχρι σήμερα αναφορές αναφυλακτικής αντίδρασης στην χλωρεξιδίνη (Hydroxyethyl cellulose) υπήρξαν σποραδικές. ²⁵

Η σύνθεση του ExEm-gel εξετάστηκε πλήρως και θεωρείται απόλυτα ασφαλής καθώς τα συστατικά της είναι ευρέως γνωστά και έχουν χορηγηθεί αποτελεσματικά είτε ως καθαρτικό στην καταπολέμηση της δυσκοιλιότητας, είτε ενδοφλεβίως ή ενδοπεριτοναϊκά για μία πληθώρα διαφορετικών ιατρικών σκοπών. ^{26 - 29} Σε περισσότερες από 10 000 εκχύσεις πηκτώματος γέλης με ExEm-gel δεν έχουν αναφερθεί σοβαρές επιπλοκές. Το ExEm-foam χρησιμοποιείται στην υστεροσαλπιγγογραφία αφρού με υπερηχογράφημα (HyFoSy) στην παραγωγική φάση του καταμήνιου κύκλου σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας (ESHRE) ως εναλλακτική λύση στην HyCoSy και την HSG. ^{30 , 31} To ExEm-foam μπορεί να δημιουργηθεί με αραίωση ExEm-gel σε απιονισμένο νερό μέσω μιας συσκευής ζεύξης εγχέοντας μηχανικά τα υγρά, με την βοήθεια 2 συρίγγων, από την μία στην άλλη τουλάχιστον 10 φορές. Η διαδικασία αυτή δημιουργεί έναν γαλακτώδη πηκτοειδή αφρό ικανό να απεικονίσει τις σάλπιγγες τουλάχιστον για 1 λεπτό.

Τεχνική

Η HyFoSy, ιδανικά γίνεται στο μέσον της παραγωγικής φάσης (από την 6η-10η ημέρα ενός τυπικού κύκλου 28 ημερών), μετά το πέρας της εμμήνου ρύσεως και πριν από την ωορρηξία, για να μειωθεί στο ελάχιστο ο κίνδυνος διατάραξης μιας πρώιμης κύησης. Στοματικό αναλγητικό, του τύπου αντιφλεγμονώδες μη στεροειδές μπορεί να χορηγηθεί 1-2 ώρες πριν από τη διαδικασία. Συνιστάται προεπεμβατικός έλεγχος για λοιμώξεις όπως χαλμύδια και/ή προφυλακτική θεραπεία με από του στόματος αντιβιοτικά. Η αυστηρή ασηψία είναι απαραίτητη. Αρχικά εκτελείται λεπτομερές διακολπικό υπερηχογράφημα για να εκτιμηθεί η θέση των πυελικών οργάνων και να αποκλειστούν τυχόν παθολογίες, που θα μπορούσαν δυνητικά να δυσκολέψουν τη διαδικασία. Επιπλέον, ελέγχεται η ελάσσονα πύελος για τυχόν ύπαρξη ελεύθερου υγρού. Ο ηχοβολέας αφαιρείται και τοποθετείται μητροσκόπιο στον κόλπο για να απεικονιστεί ο τράχηλος. Ο κόλπος και ο τράχηλος καθαρίζονται με αντισηπτικό διάλυμα και ένας εύκαμπτος καθετήρας HSG, με λεία στρογγυλεμένη άκρη ώστε να είναι ατραυματικός καθηλώνεται στον ενδοτράχηλο διαμέσου μπαλονιού το οποίο πληρούται με 1-2cc φυσιολογικό ορό. Μόλις στερεωθεί ο καθετήρας, αφαιρείται το μητροσκόπιο, εισάγεται ο ηχοβολέας στον κόλπο για περαιτέρω αξιολόγηση και προσαρμόζεται στον ελεύθερο αυλό του καθετήρα μια προγεμισμένη σύριγγα των 10 mL με πήκτωμα γέλης.

Η διαδικασία της HyFoSy βασίζεται στην τεχνητή διάταση της ενδομητρικής κοιλότητας με ενστάλαξη πηκτώματος γέλης, ExEm-Foam. Συνήθως, χρειάζονται κατά μέσο όρο 4 mL (εύρος, 2-10mL) για να επιτευχθεί η μέγιστη διάταση. Η σταθερή πλήρωση της κοιλότητας της μήτρας με γέλη επιτρέπει την ακριβή απεικόνιση της ενδομητρικής κοιλότητας και των τοιχωμάτων της μήτρας με 2D και 3D απεικόνιση. Όσο μεγαλύτερη είναι η διάταση της ενδομητρικής κοιλότητας τόσο καλύτερη είναι η ποιότητα απεικόνισης, λόγω της πολύ χαμηλής ταχύτητας διαφυγής του πηκτώματος μέσω των σαλπίγγων. Η βελτιωμένη πλήρωση της κοιλότητας μπορεί να επιτευχθεί χρησιμοποιώντας μεγαλύτερους όγκους ενστάλαξης και/ή αυξάνοντας τη ροή ενστάλαξης. Η ανεπαρκή ή η παροδική πλήρωση της κοιλότητας της μήτρας πλήρωση και η χρήση καθετήρων χωρίς μπαλόνι σταθεροποίησης σχετίζονται με ασταθή εικόνα και backflow, αντίστοιχα. Η υπερηχογραφική εξέταση της κοιλότητας της μήτρας παραμένει βέλτιστη για αρκετά λεπτά ακόμη και μετά την αφαίρεση της συσκευής ενστάλαξης. Γρήγορη κατάρρευση της κοιλότητας της μήτρας αμέσως μετά την αφαίρεση της συσκευής στο τέλος της διαδικασίας, παρατηρήθηκε μόνο σε μερικές περιπτώσεις.

Επιπλοκές

Στην μελέτη του Van Schoubroeck οι μισές ασθενείς κατέταξαν την διαδικασία HyFoSy ως λιγότερο επώδυνη από αυτήν της κυτταρολογικής εξέτασης του τραχήλου της μήτρας. ³² Ο συγγραφέας απέδωσε το γεγονός στον φόβο των γυναικών αυτών κατά την τοποθέτηση του μητροσκοπίου στον κόλπο. Όμως, επειδή η μητροσκόπηση είναι μέρος της διαδικασίας HyFoSy, ο Van Schoubroeck συνέστησε την κατάλληλη επιλογή στο μέγεθος και τον τύπο του μητροσκοπίου και ακολούθως την λίπανση για ήπια και ατραυματική τοποθέτηση. ^{33 , 34}

Ως διαβατότητα σαλπίγγων ορίστηκε, από ορισμένους μελετητές, η εκροή διαλύματος άλατος-αέρος ή πηκτής αφρού από το κροσσωτό άκρο της σάλπιγγας η οποία περιβάλλει την ωοθήκη και στην συνέχεια συγκεντρώνεται στην πύελο κατα την σάρωση με την λειτουργία B-mode των υπερήχων. Χρησιμοποιήθηκαν δύο υπερηχογραφικά κριτήρια για την αξιολόγηση της σαλπιγγικής διαβατότητας. Η ανίχνευση σταθερού χρώματος σημάτων στον ισθμικό και το κροσσωτό άκρο της σάλπιγγας με Power Doppler και η ανίχνευση έγχρωμης ροής στο άκρο της σάλπιγγας με Color Doppler. ³⁵ Ως απόφραξη ορίστηκε η απουσία ροής στην σάλπιγγα. ³⁶ Ορισμένοι ερευνητές ανέφεραν εμφάνιση σπασμών και κράμπας κατά τη διάρκεια της διαδικασίας έκχυσης του σκιαγραφικού μέσου η οποία μειώνεται με την χρήση ενός μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου (ΜΣΑΦ). Ωστόσο, για κάποιους άλλους ερευνητές η χρήση ΜΣΑΦ αποτελεί ένα αμφιλεγόμενο θέμα. ^{37 , 38}

Ο Exalto, στην μελέτη του το 2007 που αφορούσε 113 ασθενείς, ανέφερε 1 επεισόδιο παρασυμπαθητικοτονίας (0,008%) ενώ δεν σημείωσε αλλεργικές αντιδράσεις, λοιμώξεις ή καρδιακές επιπλοκές. Η υπερηχογραφική εμφάνιση των ενδοκοιλοτικών θρόμβων είχαν διαφορετική απεικόνιση στην υστεροσαλπιγγογραφία αφρού (HyFoSy) από την υστεροσαλπιγγογραφία αντίθεσης (HyCoSy) καθώς οι θρόμβοι αίματος έμοιαζαν με πολύποδες επειδή δεν διαλύονταν από τη γέλη αφρού και σαφώς αυτό αποτελούσε ένα μειονέκτημα της HyFoSy έναντι της HyCoSy. ²⁰ Ο Emanuel, στην δική του μελέτη το 2012, σημείωσε επεισόδιο παρασυμπαθητικοτονίας σε πέντε ασθενείς (5/73), ποσοστό 7% κατά τη διάρκεια ή μετά την διαδικασία της HyFoSy. Όλες οι διαδικασίες HyFoSy είχαν ελάχιστη ταλαιπωρία για την ασθενή ενώ δεν υπήρξαν άλλες επιπλοκές.

Αποτελεσματικότητα έναντι άλλων μεθόδων

Η HyFoSy με έγχυση αφρού (ExEm Foam) έχει καλύτερη απόδοση από την HyCoSy καθώς επιτρέπει μια πιο ακριβή διάγνωση της απόφραξης των σαλπίγγων ως αίτιο υπογονιμότητας. ⁴⁰ Η αποτελεσματικότητα της HyFoSy είναι συγκρίσιμη με αυτήν της λαπαροσκόπησης. ⁴¹ Το πλεονέκτημα της HyFoSy έναντι της ακτινολογικής υστεροσαλπιγγογραφίας (HSG) είναι η αποφυγή του κινδύνου έκθεσης στην ιονίζουσα ακτινοβολία και της αλλεργίας στο ιώδιο. ⁴² Το απεικονιστικό μέσο ExEm Foam που χρησιμοποιείται στην HyFoSy δεν σχετίζεται με αλλεργικές αντιδράσεις, καθώς αποτελείται από αέρα, καθαρό νερό και ένα τζελ για τη διατήρηση των φυσαλίδων του αέρα σε εναιώρημα. Ένα άλλο πλεονέκτημα της HyFoSy έναντι της HSG ήταν η μικρότερη μέση χρονική διάρκεια της διαδικασίας, 5' έναντι 12,5' της HSG. ⁴³

Εναλλακτικά, η μη αραιωμένη γέλη (ExEm-Gel) μπορεί να χρησιμοποιηθεί επιτυχώς στην εκτίμηση ενδοκοιλοτικών ανωμαλιών έχοντας λιγότερη διαφυγή, καλύτερη και σταθερότερη διάταση της ενδομητρικής κοιλότητας συγκριτικά με το φυσιολογικό ορό της υστερουπερηχογραφίας (Saline contrast sonohysterography-SCSH). ¹⁹ Η έγχυση ExEm-Gel αποδεδειγμένα σχετίζεται με λιγότερο πόνο καθώς και με λιγότερες αποτυχημένες τεχνικές προσπάθειες συγκριτικά με την υστερουπερηχογραφία έγχυσης φυσιολογικού ορού. ^{20 - 22} Ωστόσο, η ακρίβεια της διάγνωσης είναι συγκρίσιμη μεταξύ των δύο μεθόδων. Κάποιες ερευνητικές ομάδες προσπάθησαν να καθορίσουν την ακρίβεια και την αξία της HyFoSy ως δοκιμασία πρώτης γραμμής στον έλεγχο της διαβατότητας των σαλπίγγων. Ωστόσο, περιορισμένες υπήρξαν και οι αναφορές σχετικά με την επίτευξη εγκυμοσύνης μετά από την χρήση της HyFoSy. Πάντως, γενικά πιστεύεται ότι η έκπλυση σαλπίγγων με αφρό (ExEm Foam) μπορεί να αποκαταστήσει τη βατότητα και τη γονιμότητα των σαλπίγγων. ⁴⁴ Στην βιβλιογραφία ωστόσο, υπήρξε μία αναφορά η οποία περιέγραφε αυτόματη σύλληψη σε ποσοστό 19,2% μετά την διαδικασία HyFoSy εντός διαστήματος 3 μηνών κατά μέσο όρο. ¹⁸

Σημείωση: η υστερο-σαλπιγγογραφία αφρού με υπερηχογράφημα ανήκει στις εξετάσεις ΕΟΠΥΥ για εξωσωματική

Περιγραφή και ορισμός

Στα έμβρυα με σύνδρομο Down (DS) υπάρχει αυξημένη ποσότητα δέρματος επάνω από το ρινικό οστό (NB), μεταξύ μετωπογναθικής γωνίας (FMF) και εξωτερικής επιφάνειας του υπερκείμενου δέρματος, το οποίο περιγράφηκε ως προρινικό πάχος (PT) αρχικά από τον Maymon και τους συνεργάτες του, το 2005. ¹  Στην συνέχεια διάφορες μελέτες επιβεβαίωσαν το εύρημα αυτό. ^{2 - 9}

Δημογραφικά στοιχεία

Προρινικό πάχος (PT) ˃ από την 95η % θέση ανάπτυξης των ευπλοειδικών εμβρύων ανίχνευσε το 58% των εμβρύων με DS στις 14-27 εβδομάδες της κύησης. ¹  Παρότι το NB απουσιάζει στο 27% περίπου των εμβρύων με DS, ^{3 , 7} ωστόσο, το εύρημα PT είναι ανεξάρτητο από την παρουσία ή την απουσία του NB. ³  Στα φυσιολογικά έμβρυα, το PT αυξάνεται με την ηλικίας της κύησης από τον μέσο όρο των 2,4 mm στις 16 εβδομάδες στον μέσο όρο των 4,6 mm στις 24 εβδομάδες με 95ες εκατοστιαίες θέσεις 4,0 mm και 6,2 mm, αντίστοιχα. ⁸

Υπερηχογραφικά ευρήματα

Οι μετρήσεις του NB και του PT μπορούν να ληφθούν στο ίδιο επίπεδο αν ο ηχοβολέας τοποθετηθεί παράλληλα στο ρινικό οστό με την γωνία σάρωσης να βρίσκεται κοντά στις 45°. ^{3 , 10} Η εικόνα ρυθμίζεται έτσι ώστε να εξασφαλίζεται το ορθό μέσο οβελιαίο επίπεδο στο οποίο να συμπεριλαμβάνεται η γωνία του δέρματος της μύτης και το NB. ¹¹  Ο διεγκέφαλος μέχρι τις 16 εβδομάδες, το μεσολόβιο στις 17-24 εβδομάδες, τα χείλη, η άνω και η κάτω γνάθος χωρίς το ζυγωματικό οστό χρησιμοποιούνται ως σημεία αναφοράς για τις σωστές μετρήσεις του NBL και του PT. ^{1 , 3}  PT υπολογίζεται ως η μικρότερη απόσταση από το κατώτερο τμήμα της άνω επιφάνειας του μετωπικού οστού μέχρι την εξωτερική επιφάνεια του υπερκείμενου δέρματος. Η μέτρηση του PT πραγματοποιήθηκε στο ύψος της ρίζας της μύτης από τους περισσότερους ερευνητές. ^{1 , 3 , 6}

Ωστόσο, ο Gonzalez και οι συνεργάτες του αντιπρότειναν πως η μέτρηση του PT πρέπει να λαμβάνεται στο κεντρικότερο σημείο του μετωπικού οστού εκεί όπου το οστό δίνει την εντύπωση ευθείας γραμμής. Επέλεξαν το σημείο αυτό γιατί αντιπροσωπεύει καλύτερα ολόκληρη την ρινική περιοχή και όχι μέρος της και επιπλέον οι παχυμετρικοί δείκτες τοποθετούνται ευχερώς χωρίς να επηρεάζεται η ακρίβεια της μέτρησης από την λοξότητα του δέρματος όπως στο ριζορίνιο. Για να βελτιωθεί η αναπαραγωγιμότητα της μέτρησης του PT, την τροποποίησαν ως την κάθετη γραμμή μεταξύ του ευθύγραμμου τμήματος του μετωπιαίου οστού και της εξωτερικού ορίου του δέρματος. Επιπλέον πρότειναν την χρησιμοποίηση του όρου μέτωπορινική πτυχή (FNF) επειδή περιγράφει καλύτερα την περιοχή αυτή. ¹²

Τα όρια του NB προσδιορίζονται από τα κοντινά και τα απομακρυσμένα άκρα της λευκής οστεοποιημένης γραμμής.³ Επιπρόσθετα, ο Persico και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι το NBL υπερεκτιμάται όταν μετριέται σε λοξό μέσο οβελιαίο επίπεδο και υποτιμάται σε παραοβελιαίο επίπεδο. ¹³

Στρατηγικές διαχείρισης

Επειδή το PT φαίνεται να είναι ανεξάρτητο από την παρουσία ή την απουσία του NB οι δύο αυτοί υπερηχογραφικοί δείκτες θα μπορούσαν να συνδυαστούν για ένα ακόμη υψηλότερο ποσοστό ανίχνευσης των προσβεβλημένων εμβρύων με DS. ³  Το 2014, ο Szabó και οι συνεργάτες του επιβεβαίωσαν ότι το PT μαζί με το NBL αποτελούν ισχυρούς δείκτες του DS καθώς εμφανίζουν ευαισθησία 76% σε ασθενείς υψηλού κινδύνου κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης. Ο συνδυασμός των δύο δεικτών ως αναλογία PT/NBL αύξησε το ποσοστό ανίχνευσης του DS σε 97% με 0,9% ψευδώς θετικό ποσοστό. ¹⁰  Η αξία της αναλογίας PT/NBL επιβεβαιώθηκε πρόσφατα και από μια άλλη αναδρομική μελέτη που αξιολόγησε αποθηκευμένους 3D όγκους δεδομένων που αφορούσαν 30 έμβρυα με DS και 106 ευπλοειδικά έμβρυα. Στα ευπλοειδικά έμβρυα η αναλογία PT/NBL ήταν σταθερή και ήταν 2/3 καθ 'όλη τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου, δηλαδή το ΡΤ είναι πάντοτε 2/3, εναλλακτικά PT= (0.66) x NBL. Τα έμβρυα με DS είχαν PT ˃ από την 95η εκατοστιαία θέση, NBL ˂ από την 5η εκατοστιαία θέση και λόγο PT/NBL ˃ από την 95η εκατοστιαία θέση στο 77%, 67% και 100% των περιπτώσεων, αντίστοιχα. ⁶

Ένας τρίτος ελπιδοφόρος υπερηχογραφικός δείκτης, ο οποίος μπορεί να εκτιμηθεί στο ίδιο επίπεδο απεικόνισης με τους άλλους δύο, είναι η μετωπογναθική γωνία (FMF), η οποία ήταν ˃ από την 95η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης, δηλαδή ˃ από 88,5° περίπου, στο 65% των εμβρύων με DS. ¹⁴

Περιγραφή και ορισμός

Τυπικά, η δεξιά υποκλείδιος αρτηρία αποτελεί τον πρώτο κλάδο της βραχιονοκεφαλικής ή ανώνυμης αρτηρίας και μαζί με τους άλλους δύο κλάδους την αριστερή κοινή καρωτίδα και την αριστερή υποκλείδιο αρτηρία εκφύονται από το αριστερά τοποθετημένο αορτικό τόξο. Η ανώμαλος δεξιά υποκλείδιος αρτηρία (ARSA) εμφανίζεται ως χωριστό αγγείο μετά την δεξιά κοινή καρωτίδα (RCC), την αριστερή κοινή καρωτίδα (LCC) και την αριστερή υποκλείδια αρτηρία (LSA), να εκφύεται από το κατιόν τμήμα του αορτικού τόξου στο σημείο σύζευξης με τον αρτηριακό πόρο, ακολούθως πορεύεται δεξιά και πίσω από την τραχεία και τον οισοφάγο, ενώ στην συνέχεια στρέφεται προς τον δεξιό ώμο. Αυτή η ανωμαλία του αορτικού τόξου συμβαίνει ως παραλλαγή του φυσιολογικού, σε συνδυασμό με άλλες καρδιακές ή χρωμοσωμικές ανωμαλίες.

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η πραγματική επίπτωση της ανώμαλης δεξιάς υποκλείδιας αρτηρίας (ARSA) είναι άγνωστη, ωστόσο, φαίνεται να εμφανίζεται στον γενικό πληθυσμό με συχνότητα μεταξύ 0,4%-2%.^{1 - 5} Η ανώμαλη δεξιά υποκλείδια αρτηρία (ARSA) συσχετίζεται με καρδιακές ανωμαλίες, ⁵ αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις αποτελεί μεμονωμένο εύρημα. Ωστόσο, σε άτομα με σύνδρομο Down αναφέρθηκε συχνότητα που κυμαίνονταν μεταξύ 19% και 36%. ^{1 , 2}

Υπερηχογραφικά ευρήματα

Στην περίπτωση της ανώμαλης δεξιάς υποκλείδιας αρτηρίας (ARSA), το επιπλέον αγγείο εμφανίζεται ως ένας τέταρτος κλάδος του αορτικού τόξου. Αυτό απεικονίζεται καλύτερα στην προβολή των τριών αγγείων και της τραχείας (3VT) της εμβρυϊκής καρδιάς ή κατά τον επιμήκη άξονα του αορτικού τόξου σε στεφανιαίο επίπεδο του εμβρυϊκού θώρακα, όπου το έγχρωμο Doppler επιδεικνύει ένα τέταρτο αγγείο που διέρχεται από την κατιούσα αορτή προς τη δεξιά πλευρά του εμβρύου. ^{6 - 8} Ενδείξεις για ανωμαλίες του αορτικού τόξου συμπεριλαμβάνουν τα εξής: ανώμαλη θέση κατιούσης αορτής, απουσία φυσιολογικής σύζευξης σχήματος "V" μεταξύ πόρου και αορτικού τόξου, το κενό μεταξύ ανιούσης αορτής και κύριας πνευμονικής αρτηρίας στην άποψη των τριών αγγείων και της τραχείας (3VT) καθώς και ένα μη φυσιολογική αγγείο πίσω και γύρω από την τραχεία με ή χωρίς αγγειακό βρόχο ή δακτύλιο. ⁹

Συσχετιζόμενες δομικές ανωμαλίες / ανευπλοειδία

Το 21% των εμβρύων (23/108) με ανώμαλη δεξιά υποκλείδια αρτηρία (ARSA) συσχετίστηκαν με κάποια συγγενή καρδιακή νόσο.^{2 , 4} Σε άλλη μελέτη, υπήρξε συσχέτιση μεταξύ ανώμαλης δεξιάς υποκλείδιας αρτηρίας (ARSA) και καρδιακών ανωμαλιών στο 16% των εμβρύων (7/43), ενώ τρία από αυτά τα επτά έμβρυα είχαν φυσιολογικό καρυότυπο. ³

Το 2005, οι Chaoui και συνεργάτες του σημείωσαν ότι η ανώμαλος δεξιά υποκλείδια αρτηρία (ARSA) μπορεί να εντοπιστεί στο 35,7% των εμβρύων (5/14) με σύνδρομο Down. ¹⁰ Οι Borenstein και συνεργάτες εντόπισαν την (ARSA) στο 28,6% των εμβρύων με τρισωμία 21, στο 18,2% με τρισωμία 18 και στο 8% με άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες. ³ Οι Pico και συνεργάτες ανίχνευσαν (ARSA) στο 20% των εμβρύων (22/108) με χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Το 82% των χρωμοσωμικών ανωμαλιών (18/22) ήταν τρισωμίες 21 και 18, μονοσωμία Χ και διαγραφή στο 22q11.2. ⁴ Ανώμαλη δεξιά υποκλείδια αρτηρία (ARSA) ήταν παρούσα ως μεμονωμένο εύρημα στο 50% των περιπτώσεων, (54/108), και δεν συνδέθηκε με την ανευπλοειδία. ⁴ Σύνδρομο Down βρέθηκε στο 12% των εμβρύων (14/117) με ARSA και κάποια συγγενή καρδιακή ανωμαλία του τύπου της δυσπλασίας αρτηριοκοιλιακού καναλιού (AVC). ⁵  Αυτό το εύρημα επιβεβαιώθηκε σε μεταγενέστερες μελέτες και είχε υψηλή θετική αναλογία πιθανότητας (LRs) από 23,27 έως 45 μαζί με άλλους υπερηχογραφικούς δείκτες. ^{2 , 12}

Στρατηγικές διαχείρισης

Η παρουσία ανώμαλης δεξιάς υποκλείδιας αρτηρίας (ARSA) ως μεμονωμένο εύρημα είναι μια κατάσταση που σπάνια συνδέεται με χρωμοσωμική ανωμαλία. Η απόφαση να διενεργηθεί καρυότυπος ή όχι, κάτω από τέτοιες συνθήκες, μπορεί να γίνει σύμφωνα με την αρχή της γονικής αυτονομίας μετά από εκτεταμένη συμβουλευτική και κυρίως έπειτα από εμπεριστατωμένη εμβρυϊκή αξιολόγηση για επιπλέον δείκτες που αυξάνουν τον κίνδυνο τρισωμίας.¹⁰ Η ARSA ως μεμονωμένος δείκτης πρόβλεψης της τρισωμίας 21 είναι ασαφής. ¹¹ Οι Gul και Song, ωστόσο, υποδεικνύουν ότι η ανώμαλη δεξιά υποκλείδια αρτηρία (ARSA) μπορεί να αποτελεί μεμονωμένο εύρημα τρισωμίας 21 σε ποσοστό 6,1-7,6%. ^{12 - 13}

Μεταξύ 148 περιπτώσεων με ARSA, 98 είχαν μεμονωμένη ARSA (66%) και 50 (34%) συσχετίστηκαν με καρδιακές ανωμαλίες, εξωκαρδιακές δυσπλασίες ή μαλακούς δείκτες τρισωμίας. Η τρισωμία 21 ήταν η μόνη χρωμοσωμική ανωμαλία με επιπολασμό 6,8% (10/148). Το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 6,1% (6/98) και 8% (4/50) για μεμονωμένη και μη-μεμονωμένη ARSA, αντίστοιχα. Οι καρδιακές ανωμαλίες, τα εξωκαρδιακά ευρήματα και οι μαλακοί δείκτες τρισωμίας ανιχνεύθηκαν στο 5,4% (8), 10,8% (16) και 24,3% (36) των περιπτώσεων, αντίστοιχα. Από τα 10 έμβρυα με τρισωμία 21, έξι συσχετίστηκαν με μεμονωμένη ARSA, τέσσερα συσχετίστηκαν με μαλακούς δείκτες τρισωμίας, δύο με υπολειπόμενη εμβρυϊκή ανάπτυξη και ένα με εμβρυϊκό ύδρωπα. Καρδιακές ανωμαλίες δεν παρατηρήθηκαν σε κανένα από αυτά τα έμβρυα. ¹⁴

Έκβαση

Κλινικά, ανώμαλη δεξιά υποκλείδια αρτηρία (ARSA) που βρίσκεται μεταξύ οισοφάγου και σπονδυλικής στήλης, μπορεί περιστασιακά να προκαλεί πίεση στον οισοφάγο με αποτέλεσμα την δυσφαγία. Αυτό πιθανά, αποτελεί ακραίο και σπάνιο κλινικό σύμπτωμα, καθώς η υψηλή συχνότητα αυτής της αγγειακής παραλλαγής δεν συμπίπτει με τη χαμηλή συχνότητα εμφάνισης δυσφαγίας που οδηγεί σε ιατρική περίθαλψη.

Περιγραφή και ορισμός

Φυσιολογικά, το εξωηπατικό τμήμα της ενδοκοιλιακής μοίρας της ομφαλικής φλέβας έχει διάμετρο 3mm στην 15η εβδομάδα της κύησης και αυξάνει προοδευτικά έως 8mm στο τέλος της κύησης. ¹  Εστιακή διεύρυνση αυτού του τμήματος της ομφαλικής φλέβας θεωρείται κιρσός. ^{2 - 6}

Επιδημιολογικά στοιχεία

Αντιφατικές είναι οι βιβλιογραφικές αναφορές σχετικά με την επίπτωση του κιρσού της ομφαλικής φλέβας (UVV). Η αναφερόμενη επίπτωση κυμαίνεται από περίπου 1:357 έως 1/2300 εγκυμοσύνες και συνήθως απαντάται στο τρίτο τρίμηνο της κύησης. ^{4 , 6} Η ασυμφωνία αυτή, μάλλον αντανακλά μεγαλύτερη συνειδητοποίηση και κατανόηση αυτής της οντότητας, παρά την βελτιωμένη απεικόνιση απότοκο του σύγχρονου εξοπλισμού των υπερήχων.

Αιτιολογία

Τα αίτια είναι άγνωστα. Ωστόσο, ως πιο ασθενές τμήμα της ομφαλικής κυκλοφορίας θεωρείται το εξωηπατικό τμήμα της και ενδεχομένως κάθε κατάσταση που θα προκαλούσε αύξηση της ομφαλικής φλεβικής πίεσης θα μπορούσε δυνητικά να προκαλέσει διάταση της ομφαλικής φλέβας.

Υπερηχογραφικά ευρήματα

Η κιρσοειδής διεύρυνση αυτού του τμήματος της φλέβας απεικονίζεται ως ωοειδής ή ελικοειδής 5 κυστική μάζα μεταξύ του κοιλιακού τοιχώματος και του κατώτερου χείλους του εμβρυϊκού ήπατος. Τα διαγνωστικά κριτήρια περιλαμβάνουν: διάμετρο ομφαλικής φλέβας ˃ από 9 mm ή τουλάχιστον 50% μέγεθος περισσότερο από της παρακείμενης ομφαλικής φλέβας. ^{2 - 6}  Το έγχρωμο Doppler υπερηχογράφημα αποτελεί ένα χρήσιμο εργαλείο στην διάγνωση του κιρσού της ομφαλικής φλέβας. Η έγχρωμη Doppler ροή εμφανίζει τον κιρσό ως συνεχόμενη αγγειακή δομή με το υπόλοιπο τμήμα της φλέβας και μπορεί να το διακρίνει εύκολα από άλλες κυστικές ανωμαλίες, για παράδειγμα διάταση της χοληδόχου κύστης, παραμονή δεξιάς ομφαλικής φλέβας. ⁶

Συσχετιζόμενες ανωμαλίες

Στο 85% των περιπτώσεων ο κιρσός της ομφαλικής φλέβας (UVV) αποτελεί μεμονωμένο εύρημα (103/121) και δεν συνδέεται με επιπλέον ανωμαλίες. ⁶ Σε ποσοστό 9,6% των περιπτώσεων (11/121), ο κιρσός της ομφαλικής φλέβας συνδέθηκε με μείζονες εμβρυϊκές ανωμαλίες που συμπεριελάμβαναν, αμφοτερόπλευρη διάταση νεφρικής πυέλου, κοιλιομεγαλία, κρυψορχία, ατελής νεφρικός διπλασιασμός πνευμονικό απόλυμα, έλλειμμα μεσοκολπικού διαφράγματος, μη θανατηφόρο σκελετική δυσπλασία και μονήρη ομφαλική αρτηρία. ⁶

Η σχέση με την ανευπλοειδία

Ο κίνδυνος ανευπλοειδίας αυξάνεται αν συνυπάρχουν επιπλέον ανωμαλίες ή ήπιοι δείκτες τρισωμίας με την τρισωμία 21 να αναφέρεται συχνότερα στο 5,8% των περιπτώσεων. Δομικές ανωμαλίες βρέθηκαν στο 28,8% των περιπτώσεων. ² Οι Byers και συν. το 2009 ανίχνευσαν 3/52 έμβρυα με τρισωμία 21 τα οποία συνοδεύονταν και από άλλες ανωμαλίες. ²

Επιπλοκές

Οι πιο σοβαρές επιπλοκές κατά την διάρκεια της κύησης συμπεριλαμβάνουν, ενδομήτριο θάνατο και ύδρωπα. Η ανασκόπηση της βιβλιογραφίας περιέγραψε συνολικά 7 ενδομήτριους θανάτους. Τρείς, στην μελέτη Mahoney και συν., ¹  δύο, στην μελέτη Valsky και συν., ⁷  και άλλες δύο σε αυτήν του Fung και συν. ⁹  Δύο μηχανισμοί προτάθηκαν για να εξηγήσουν τον ενδομήτριο θάνατο: (1) ο σχηματισμός θρόμβου στο διατεταμένο τμήμα του ομφάλιου λώρου, ο οποίος δυσχεραίνει την εμβρυϊκή κυκλοφορία με αποτέλεσμα αιφνίδιο θάνατο, και (2) καρδιακή ανεπάρκεια λόγω υπερφόρτωσης όγκου, με σταδιακή εμφάνιση σημείων αντιρρόπησης, όπως περικαρδιακής συλλογή, οίδημα και ύδρωπα. Ωστόσο, σε πολύ λίγες περιπτώσεις ενδομήτριου θανάτου, αυτοί οι μηχανισμοί δικαιολόγησαν το αποτέλεσμα. Οι Byers και συν. δεν εντόπισαν μαιευτικές επιπλοκές στην δική τους μελέτη. ²

Στρατηγική διαχείρισης

Οι Mahoney και συν., το 1992 θεώρησαν ότι η παρουσία του κιρσού ομφαλικής φλέβας σχετίζεται με αρνητικές επιπτώσεις στην κύηση, συμπεριλαμβανομένου του ενδομήτριου θανάτου και πρότειναν στενή προγεννητική παρακολούθηση. ¹  Ωστόσο, οι πιο πρόσφατες μελέτες ήταν περισσότερο καθησυχαστικές. Το 2009, οι Weissmann-Brenner και συν., πρότειναν να παρακολουθούνται εβδομαδιαίως τα έμβρυα με κιρσό ομφαλικής φλέβας (UVV) από τη διάγνωση έως τις 28 εβδομάδες και δύο φορές εβδομαδιαίως αργότερα. ³  Η πρόκληση τοκετού πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν κατά την ωρίμανση των εμβρυϊκών πνευμόνων ή σε παρουσία εμβρυϊκής δυσφορίας. ^{3 , 7 , 10}  Ο εμβρυϊκός καρυότυπος θα πρέπει να προσφέρεται όταν ανιχνεύονται επιπλέον συγγενείς ανωμαλίες. ⁸  Εντατική παρακολούθηση συμπεριλαμβανομένου του έγχρωμου Doppler υπερηχογραφήματος, θα πρέπει να ξεκινά από τη στιγμή της διάγνωσης έως τον τοκετό, ειδικά στις περιπτώσεις εκείνες που η διάγνωση γίνεται πρώιμα στην κύηση. ⁹

Φυσική ιστορία και έκβαση

Γενικά, ο μεμονωμένος κιρσός της ομφαλικής φλέβας έχει καλή έκβαση. ³  Παρόλα αυτά, συνιστάται στενή εμβρυϊκή παρακολούθηση για τη μείωση δυσμενών περιγεννητικών επιπλοκών. ⁶  Οι Mankuta και συν., το 2011 ανέφεραν τρεις περιπτώσεις με ενδομήτρια βραδύτητα ανάπτυξης, 3/28 (10,7%). Τα αντίστοιχα νούμερα στην μελέτη του Weissmann-Brenner και συν. το 2009, ήταν, 4/109 (3,5%). ³  Σε δύο περιπτώσεις, ο κιρσός της ομφαλικής φλέβας (UVV) "επιλύθηκε" αυτόματα, δηλαδή η διάμετρος της προηγούμενα διασταλμένης φλέβας επανήλθε στο φυσιολογικό. Πέντε από τα 30 έμβρυα (17%) είχαν στροβιλώδη ροή κιρσού. Δεν υπήρχαν περιπτώσεις ενδομήτριου ή εμβρυϊκού θανάτου και τα 27 από τα 28 νεογνά είχαν καλό περιγεννητικό αποτέλεσμα. Ο μεμονωμένος κιρσός του ενδοκοιλιακού τμήματος της ομφαλικής φλέβας, αναμένεται να έχει καλή έκβαση. Έκτοτε οι Weissmann-Brenner και συν., άλλαξαν την πολιτική τους και δεν συνιστούν πλέον πρόκληση τοκετού. Παρόλα αυτά, η στενή εμβρυϊκή παρακολούθηση μέχρι τον τοκετό θεωρείται δικαιολογημένη. ⁴