Περιγραφή και ορισμός

Ο όρος εγκεφαλοκήλη χρησιμοποιείται για να περιγράψει μια προεξοχή ενδοκρανιακού περιεχομένου πέρα από τα φυσιολογικά όρια του κρανίου μέσω ενός οστικού ελλείμματος. ¹ Η συγγενής εγκεφαλοκήλη χαρακτηρίζεται από έλλειμμα στα οστά του κρανίου με συνοδό προβολή της εγκεφαλικής ουσίας ή της σκληράς μήνιγγας μέσα από το έλλειμμα. Ο σάκος της κήλης μπορεί να περιλαμβάνει δυστροφικό εγκεφαλικό ιστό ή μόνο τμήματα της σκληράς μήνιγγας και εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF).

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η εγκεφαλοκήλη αντιπροσωπεύει το 5% του συνόλου των ανωμαλιών του νευρικού σωλήνα (NTDs) και απαντάται με συχνότητα 1-4/10.000 γεννήσεις. ² Η μετωποηθμοειδική εγκεφαλοκήλη εμφανίζει σχετικά υψηλό επιπολασμό 1/5000 γεννήσεις ζώντων εμβρύων στη Νοτιοανατολική Ασία και είναι συχνή στη Μαλαισία, την Ταϊλάνδη και τη Βιρμανία. ³ Στην Ελλάδα η εγκεφαλοκήλη εμφανίζεται με συχνότητα 1/2000 γεννήσεις.

Αιτιοπαθογένεια

Η ακριβής αιτιολογία της εγκεφαλοκήλης παραμένει άγνωστη στο σύνολό της, ενώ η πολυπαραγοντική θεωρία κερδίζει συνεχώς έδαφος. ⁴ Σε σπάνιες περιπτώσεις ενοχοποιείται το σύνδρομο της αμνιακής ταινίας (ABS). ^{5 , 6} Όμως, εμπλέκονται και γενετικοί παράγοντες. Ενζυμικές διαταραχές του κύκλου της μεθειονίνης όπως αυτή της αναγωγάσης Ν5,Ν10 του μεθυλενοτετραϋδροφυλλικού (MTHF-R), αυξάνουν τον κίνδυνο NTDs. ⁷ Η πιο συχνή γενετική διαταραχή είναι η μετάλλαξη στο γονίδιο C677T που κωδικοποιεί την MTHFR, με αποτέλεσμα την αντικατάσταση του αμινοξέως αλανίνη στην θέση 677 της πολυπεπτιδικής αλυσίδας στο σχηματιζόμενο ένζυμο με βαλίνη. ⁸ Η απλή αυτή αντικατάσταση μπορεί να ανιχνευτεί λειτουργικά επειδή μειώνει την σταθερότητα του ενζύμου, κατά την in vitro επώαση των κυτταρικών εκχυλισμάτων π.χ, στα λεμφοκύτταρα επί 5' στους 46ᵒC. ⁹ Η κατάσταση αυτή αποτελεί μια αυτοσωματική υπολειπόμενη μετάλλαξη. Άτομα που είναι ομοζυγώτες (Τ/Τ) για αυτήν την μετάλλαξη του γονιδίου C677T, παρουσιάζουν χαμηλότερη ειδική δραστικότητα της MTHFR στα λεμφοκύτταρα, καθώς και μειωμένη ενζυμική σταθερότητα κατά την in vitro ανάλυση στους 46ᵒC, γι αυτό και το ένζυμο αποκαλείται θερμοευαίσθητη MTHFR και συνδυάζεται με αυξημένη ομοκυστεΐνη (Hcy).

Ο πολυμορφισμός του γονιδίου MTHFR (677ΤΤ) ποικίλει μεταξύ των φυλετικών και εθνοτικών ομάδων. Η ανάλυση στους Καυκάσιους, Αμερικανικούς, Βραζιλιάνους και Ασιατικούς πληθυσμούς, έδειξε τυπικά συχνότητα περίπου 12,3% για τους ομοζυγώτες (δυο μεταλλαγμένα γονίδια Τ/Τ) της Ευρώπης. Στην Αμερική, η συχνότητα στους ομοζυγώτες ήταν υψηλότερη στο Μεξικό 32%, ενδιάμεση στην Ατλάντα 11% (μεταξύ των λευκών) και χαμηλότερη στην Αλμπέρτα, 6%, στους Βραζιλιάνους 4% και στους Ιάπωνες 16,2%. Στους ετεροζυγώτες (ένα μεταλλαγμένο γονίδιο C/T) τα ποσοστά ήταν 34,3- 50%. ^{10 - 14}

Εντόπιση

Η εγκεφαλοκήλη εντοπίζεται κατά μήκος της μέσης γραμμής ή στη βάση του κρανίου. Συχνότερα απαντάται στην ινιακή χώρα στο 75-85% των περιπτώσεων, ακολουθούμενη από την μετωποηθμοειδική και την βρεγματική χώρα στο 13-15% και στο 10-12% των περιπτώσεων, αντίστοιχα. ^{15 - 18}

Σύνδρομα και καταστάσεις συνδεόμενα με εγκεφαλοκήλη

Η εγκεφαλοκήλη μπορεί να εμφανιστεί είτε ως μεμονωμένη δυσπλασία είτε μαζί με άλλες συγγενείς ανωμαλίες και να αποτελεί μέρος ενός συνδρόμου ή κάποιου συσχετισμού. Οι ανωμαλίες με τις οποίες μπορεί να συσχετίζεται περιλαμβάνουν: απουσία μεσολόβιου, στοματο-προσωπικές σχιστίες, κρανιοσυνοστέωση, ανωμαλία Dandy-Walker, ανωμαλία Arnold-Chiari, εκτροδακτυλία, πολυδακτυλία, κυστικούς δυσπλαστικούς νεφρούς, ημιπροσωπική μικροσωμία, υποθαλαμο-υποφυσιακή δυσλειτουργία, ανωμαλία Klippel-Feil, μυελομηνιγγοκήλη. Η εγκεφαλοκήλη συχνά προκαλεί διαταραχές στην κυκλοφορία του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και συνοδό υδροκέφαλο ενώ οι μεγάλες εγκεφαλοκήλες μπορεί να σχετίζονται με μικροκεφαλία.

Η σχέση με χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Η ινιακή εγκεφαλοκήλη όταν συσχετίζεται με αυχενική/θωρακική μηνιγγομυελοκήλη και άλλες δομικές ανωμαλίες σε ποσοστό 8% μπορεί να συνδέεται με ανευπλοειδία, 5/63 περιπτώσεις είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες συμπεριλαμβανομένης της τρισωμίας 18 (δύο περιπτώσεις), της τρισωμίας 13 (δύο περιπτώσεις μωσαϊκού), και μια μονοσωμία X (μία περίπτωση μωσαϊκού). ²⁰ Υπάρχουν και άλλες αναφορές στην βιβλιογραφία που συνδέουν ινιακή εγκεφαλοκήλη με την τρισωμία 18. ^{21 , 22}

Τερατογόνα

Η ανεπάρκεια φυλλικό οξέως (Β9), o σακχαρώδης διαβήτης (DM), η παχυσαρκία, η υπερθερμία, η λήψη ορισμένων φαρμάκων και η υπερβιταμίνωση Α εμπλέκονται στην δημιουργία NTDs. Στο πρώτο μισό του 20ού αιώνα, το φυλλικό οξύ (Β9) αναγνωρίστηκε ως μία από τις βιταμίνες που έπαιξαν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση ή την επανάληψη των NTDs. ²³ Το 1964, ο Hibbard κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος είχε ως αποτέλεσμα μεγαλοβλαστική αναιμία, αποκόλληση πλακούντα, συγγενείς ανωμαλίες εμβρύου και ότι η πραγματική πρόληψη απαιτούσε λήψη φυλλικού πριν από τη σύλληψη. ²⁴ Το 1980, ο Smithells και οι συνεργάτες του ανέφεραν μια ομάδα 438 γυναικών οι οποίες είχαν στο ατομικό ιστορικό τους ένα ή περισσότερα βρέφη με NTDs, χορήγησαν σε 178 από αυτές τις γυναίκες συμπληρώματα πολυβιταμινών που περιείχαν 0,36mg φυλλικού οξέος καθημερινά. Οι υπόλοιπες 260 γυναίκες αντιμετωπίστηκαν ως μάρτυρες. Οι συγγραφείς βρήκαν μια σημαντική διαφορά στα ποσοστά υποτροπής των NTD‐των προσβεβλημένων εμβρύων/βρεφών μεταξύ των δύο ομάδων: 0,6% (1/178) στην ομάδα λήψης φυλλικού έναντι 5% (13/260) της ομάδα ελέγχου. ²⁵ Το 1991, σε άλλη μελέτη το ποσοστό υποτροπής των NTDs ήταν 1,0% (5/514) στην ομάδα που ελάμβανε φυλλικό οξύ έναντι 3,5% (18/517) εκείνων που δεν έλαβαν φυλλικό οξύ. ²⁶ Ο σακχαρώδης διαβήτης (DM) στις έγκυες μητέρες είναι παράγοντας κινδύνου για NTDs. O σχετικός κίνδυνος σημαντικών συγγενών ανωμαλιών του ΚΝΣ (δισχιδή ράχη, ανεγκεφαλία, εγκεφαλοκήλη, κ.λ.π.) είναι 15,5 φορές μεγαλύτερος σε μητέρες βρεφών με ινσουλίνο-εξαρτώμενο DM από εκείνες χωρίς DM. Ο αυστηρός μεταβολικός έλεγχος πολύ πριν από τη σύλληψη και η εκπαίδευση των γυναικών σχετικά με τον κίνδυνο DM μπορεί να μειώσει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης γενετικών ανωμαλιών σε βρέφη διαβητικών μητέρων. ²⁷

Η παχυσαρκία της μητέρας είναι επίσης παράγοντας κινδύνου για NTDs. Ο σχετικός κίνδυνος για NTDs αυξήθηκε από 1,9 σε γυναίκες βάρους 80-89Kg σε 4,0 για γυναίκες βάρους ≥ 110Kg συγκριτικά με τις γυναίκες 50-59Kg. Η επίδραση της μεγάλης παχυσαρκίας αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου στις NTDs καθώς παραμένει ανεπηρέαστος από την πρόσληψη φυλλικού οξέος. ²⁸ Η υπερθερμία ανήκει στους παράγοντες κινδύνου για το NTDs. Η αυξημένη θερμοκρασία του σώματος ήταν το πρώτο τερατογόνο που παρατηρήθηκε στα πειραματόζωα και στη συνέχεια η τερατογόνος δράση της αποδείχθηκε στον άνθρωπο. Η υπερθερμία στα ποντίκια προκαλεί NTDs, μόνο όταν η έκθεση συμβεί σε ορισμένο στάδιο της κύησης, το οποίο αντιστοιχεί στον άνθρωπο μεταξύ 4ης-6ης εβδομάδας της κύησης.²⁹ Η υπερθερμία ≥ 38,9 ᵒC στο πρώτο τρίμηνο συσχετίστηκε σημαντικά με την εμφάνιση NTD. Οι πηγές υπερθερμίας που εξετάστηκαν ήταν η έκθεση σε συνθήκες υψηλής θερμοκρασίας, όπως εμπύρετη λοίμωξη, χρήση σάουνας, χρήση υδρομασάζ και έντονη σωματική άσκηση σε ζεστό και υγρό περιβάλλον. ³⁰

Αρκετά φάρμακα εμπλέκονται στον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος επηρεάζοντας την απορρόφησή του στον ανθρώπινο οργανισμό. Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη, αντιόξινα, σουλφαμεθοξαζόλη‐τριμεθοπρίμη (αντιμικροβιακά), μεθοτρεξάτη (αντινεοπλασματικός παράγοντας), ασπιρίνη, βαρφαρίνη (αντιπηκτικά), σουλφαδοξίνη‐πυριμεθαμίνη (ανθελονοσιακός παράγοντας), σουλφασαλαζίνη (επί-ελκωτικής κολίτιδας), αζαθειοπρίνη (ανοσοκατασταλτικό), ριφαμπικίνη (αντι-φυματικό), καρβαμαζεπίνη βαλπροϊκό οξύ (αντιεπιληπτικά), ιμιπραμίνη (τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό), φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη (αντισπασμωδικά-βαρβιτουρικά) και δεξτροαμφεταμίνη (αμφεταμίνη). Αυτοί οι παράγοντες πρέπει να αποφεύγονται ή να συνταγογραφούνται με προσοχή ιδίως σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. ^{31 - 36} Ημερήσιες δόσεις βιταμίνης Α > από 10.000IU, πριν από τις 7W της κύησης, είχαν ως αποτέλεσμα NTDs με επιπολασμό 1/57 νεογνά των οποίων οι μητέρες ελάμβαναν πολυβιταμινούχα σκευάσματα βιταμίνης Α. ^{37 , 38}

Κληρονομικότητα

Στην ομάδα υψηλού κινδύνου για NTDs ανήκουν έγκυες ασθενείς με ιστορικό: ανεπάρκειας φυλλικού οξέως, o σακχαρώδη διαβήτη, η παχυσαρκίας, υπερθερμίας, λήψη τερατογόνων φαρμάκων και υπερβιταμίνωσης Α. Στο σύνδρομο Meckel-Gruber το πρότυπο κληρονομικότητας παρουσιάζει έναν αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα που καθορίζεται από την ομόζυγη έκφραση ενός μόνο γονιδίου.

Πρόληψη

Είναι γεγονός αναμφισβήτητο ότι τα συμπληρώματα φυλλικού οξέως, χορηγούμενα για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 60-90 ημερών, ένα μήνα πριν και δύο μετά την σύλληψη, οδηγούν σε σημαντική μείωση του επιπολασμού των NTDς. Ορισμένες χώρες καθιέρωσαν των εμπλουτισμό όλων των δημητριακών προϊόντων (ζυμαρικά, ψωμί, μπισκότα, ρύζι) με 140μg φυλλικού οξέως ανά 100gr τροφίμου. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των NTDς κατά 19%, από 37,8%/100.000 γεννήσεις πριν τον εμπλουτισμό σε 30,5/100.000 γεννήσεις μετά τον εμπλουτισμό. ³⁹ Άλλες χώρες υιοθέτησαν την σύσταση, όλες οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, οι οποίες μπορούν να κυοφορήσουν, πρέπει να λαμβάνουν καθημερινά 400mgr φυλλικού οξέως με την μορφή συμπληρώματος διατροφής με σκοπό να μειώσουν τον κίνδυνο για NTDς. ^{40 , 41} Δεδομένα από τα εθνικά μητρώα γεννήσεων παιδιών με ανωμαλίες νωτιαίου σωλήνα έδειξαν μείωση του επιπολασμού των NTDs από 13,2/10.000 το 1997 σε 8.3/10.000 γεννήσεις το 2005 και σταθεροποίηση μέχρι το 2009. ⁴²

Υπερηχογραφική διάγνωση

Η διάγνωση της εγκεφαλοκήλης είναι εφικτή από το πρώτο τρίμηνο. ^{43 , 44} Αρχικά, εγκεφαλοκήλη μπορεί να υπονοηθεί όταν ανιχνευτεί παρακρανιακή μάζα. Η διάγνωση της εγκεφαλοκήλης τίθεται σχετικά εύκολα εξαιτίας ενός ελλείμματος στα οστά του κρανίου ⁴⁵ ή βάσει της ανώμαλης θέσης του εμβρύου: υπερέκταση κοιλιάς και κεφαλής, το πρόσωπο κοιτάζει προς τα πάνω (αστεροσκοπική θέση) ώστε το δέρμα της γνάθου μοιάζει να βρίσκεται σε συνέχεια με τον θώρακα εξαιτίας της έλλειψης λαιμού, η σπονδυλική στήλη απεικονίζεται βραχεία λόγω έντονης λόρδωσης στην αυχενική μοίρα σε περίπτωση ινιακής εγκεφαλοκήλης με επέκταση στην αυχενική μοίρα της ΣΣ. ^{46 , 47} Το έλλειμμα απεικονίζεται ως διακοπή της συνέχειας των οστών του κρανίου το οποίο παρατηρείται στο 96% των περιπτώσεων κατά την λεπτομερή εξέταση του περιγράμματος του κρανίου σε αξονικό και οβελιαίο επίπεδο. ⁴⁸ Γενικά, τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά της εγκεφαλοκήλης είναι πολύ μεταβλητά. Στον οπίσθιο εγκεφαλικό βόθρο παρατηρούνται ανωμαλίες τύπου Arnold-Chiari, δηλαδή ο οπίσθιος βόθρος είναι μικρός, η παρεγκεφαλίδα προβάλλει προς το ινιακό οστό, ελαχιστοποιείται το μέγεθος της παρεγκεφαλιδονωτιαίας δεξαμενής και η παρεγκεφαλίδα εμφανίζεται κυρτή γύρω από το μίσχο της ώστε να μοιάζει με μπανάνα. ^{49 , 50} Αργότερα, το περίγραμμα των οστών του κρανίου εμφανίζεται παραμορφωμένο επειδή τα βρεγματικά οστά στρεβλώνουν προς τα έσω με αποτέλεσμα το σχήμα της κεφαλής να μοιάζει σαν λεμόνι.^{51 , 52} Σε μεγάλο ποσοστό συνυπάρχει κοιλιομεγαλία και μικροκεφαλία. ⁵³

Πρόγνωση

Η υπερηχογραφική διάγνωση της εγκεφαλοκήλης κατά το πρώτο τρίμηνο συσχετίστηκε με υψηλό ποσοστό τερματισμού της εγκυμοσύνης και ενδομήτριο θάνατο.⁵⁴ Η πρόγνωση εξαρτάται από την θέση, την έκταση της βλάβης και από την παρουσία πρόσθετων ανωμαλιών ενδο και εξωκρανιακά. ⁵⁵ Οι πρόσθιες εγκεφαλοκήλες φαίνεται να έχουν καλύτερη πρόγνωση από τις οπίσθιες (ινιακές), και σε μεγάλο βαθμό εξαρτάται από την παρουσία επιπρόσθετων συγγενών ανωμαλιών του εγκεφάλου. ⁵⁶ Η συνολική επιβίωση νεογνών με πολλές ανωμαλίες ήταν σημαντικά χαμηλότερη από την επιβίωση των νεογνών με μεμονωμένη ανωμαλία, 41,2% έναντι 74,3%. ⁵⁷ Η απουσία εγκεφαλικού ιστού εντός του κηλικού σάκου αποτελεί τον μοναδικό πιο ευνοϊκό προγνωστικό παράγοντα επιβίωσης. ⁵⁸

Στρατηγική διαχείρισης

Επί ύποπτης εμβρυϊκής ανωμαλίας κατά το πρώτο ή δεύτερο τρίμηνο θα πρέπει να ακολουθεί διακολπικό ηχόγραμα το οποίο παρέχει υψηλότερη ανάλυση, μεγαλύτερη ευκρίνεια και πιο λεπτομερή παρατήρηση. ^{59 - 61} Σε περίπτωση ανεύρεσης εγκεφαλοκήλης θα πρέπει να διενεργείται εκτεταμένος έλεγχος όλων των εμβρυϊκών οργάνων για ανεύρεση και άλλων συνοδών ανωμαλιών. Ινιακή εγκεφαλοκήλη, πολυκυστικοί δυσπλαστικοί νεφροί ή/και πολυδακτυλία θέτουν την διάγνωση του συνδρόμου Meckel-Gruber από το πρώτο τρίμηνο, όταν ο όγκος του αμνιακού υγρού είναι ακόμη φυσιολογικός. ^{62- 64} Στην βιβλιογραφία υπάρχουν αρκετές αναφορές που περιγράφουν συνύπαρξη συνδρόμου Meckel-Gruber με ανωμαλίες Dandy-Walker. ^{65 - 67} Το σύνδρομο Meckel-Gruber είναι μια θανατηφόρος δυσπλασία καθώς τα προσβεβλημένα νεογνά πεθαίνουν εντός των πρώτων λίγων ημερών της ζωής. Η ακριβής διάγνωση είναι μείζονος σημασίας καθώς το σύνδρομο Meckel-Gruber παρουσιάζει ένα αυτοσωματικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας που καθορίζεται από την ομόζυγη έκφραση των μεταλλάξεων (MKS1, TMEM67, TMEM216, CEP290, CC2D2A, RPGRIP1L B9D2 και TNXDC15) ενός μόνο γονιδίου και οι γονείς θα πρέπει να ενημερωθούν ότι υπάρχει πιθανότητα επανεμφάνισης σε μελλοντική εγκυμοσύνη. ^{68 - 71} Ενίοτε, η μέτρηση της α- φετοπρωτεΐνης (AFP) και συμβολή της μαγνητικής τομογραφίας (MRI) είναι θεμελιώδεις στην οριστική διάγνωση καθώς ο συνδιασμός τους με το υπερηχογράφημα αυξάνει την διαγνωστική αξίο. ^{72 - 74}

Φυσική ιστορία και έκβαση

Σε γενικές γραμμές, η έκβαση των εμβρύων με εγκεφαλοκήλη είναι μάλλον κακή καθώς στα 4/5 των περιπτώσεων οι γονείς επιλέγουν τερματισμό της κύησης. ^{75 , 76} Στα έμβρυα που θα επιβιώσουν η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) και η τρισδιάστατη αξονική τομογραφία (CT) μπορούν να βοηθήσουν στην αξιολόγηση της παραμόρφωσης. Η μαγνητική τομογραφία επιτρέπει την καλύτερη απεικόνιση των μηνίγγων του εγκεφάλου, των κοιλιών και των σχετικών ανωμαλιών. Η 3D CT επιτρέπει την πιο ακριβή απεικόνιση του βασικού οστικού ελλείμματος. ⁷⁷ Η χειρουργική επέμβαση πρέπει να πραγματοποιείται μόνο μετά από προσεκτικό προεγχειρητικό σχεδιασμό ειδικά στις πρόσθιες εγκεφαλοκήλες σε ηλικία 5-10 μηνών για την αποφυγή περαιτέρω νευρολογικού ελλείμματος και παραμόρφωσης του προσώπου. Στην μελέτη των Velho και συνεργάτες, το 80% των χειρουργημένων εμβρύων δεν είχε μετεγχειρητική επιπλοκή και πήρε εξιτήριο σε 7-10 ημέρες μετά την επέμβαση. Διαφυγή εγκεφαλονωτιαίου υγρού (CSF) παρατηρήθηκε σε μικρό αριθμό ασθενών η οποία υποχώρησε εντός 5-7 ημερών έπειτα από οσφυϊκή παροχέτευση. Το αισθητικό αποτέλεσμα ήταν άριστο έως καλό στο 70% των περιπτώσεων. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν αισθητική χειρουργική αποκατάσταση, συμπεριλαμβανομένης της ρινοπλαστικής ή της βλεφαροπλαστικής σε μεταγενέστερο στάδιο, ανάλογα με τις βλάβες των μαλακών μορίων. ⁷⁸ Ο στόχος της χειρουργικής παρέμβασης είναι η στεγανότητα του εσωτερικού ελλείμματος, το κλείσιμο του ελλείμματος του κρανίου, η εκτομή του σάκου και η ανακατασκευή της εξωτερικής οστικής παραμόρφωσης. ⁷⁹