Περιγραφή και ορισμός

Η αχονδροπλασία (Ach) αποτελεί την πιο κοινή χονδροδυσπλασία και είναι η συχνότερη μορφή νανισμού στον άνθρωπο. Χαρακτηρίζεται από ριζομελική βράχυνση των μακρών οστών, ελαφριά κλίση των άκρων, υπερβολική οσφυϊκή λόρδωση, μακροκεφαλία με μετωπιαία ύβωση, επίπεδη ρινική γέφυρα και ευρεία γνάθο. Είναι θανατηφόρος στην περίπτωση ομοζυγωτίας και μη θανατηφόρος στην περίπτωση ετεροζυγωτίας.

Αιτιοπαθογένεια

Η αχονδροπλασία προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα 3 των ινοβλαστών (FGFR3). Το γονίδιο FGFR3 αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των χονδροκυττάρων με αποτέλεσμα την ριζομελική βράχυνση των οστών.

Δημογραφικά στοιχεία

Η αχονδροπλασία, εμφανίζεται με συχνότητα που κυμαίνεται από 1: 10.000 έως 1: 50.000 γεννήσεις. ^{1 , 2}

Κληρονομικότητα

Η ομόζυγος Ach εμφανίζει οικογενή χαρακτήρα και μπορεί να κληρονομηθεί εάν ο ένας γονέας είναι πάσχων ή και οι δύο (50% - 100% πιθανότητα νόσησης). Το πρότυπο κληρονομικότητας είναι το αυτοσωματικό επικρατές, παρότι εικάζονται νέες μεταλλάξεις στο 80%-90% των περιπτώσεων. Το 99% των καταγεγραμμένων περιπτώσεων Ach φέρουν δύο μεταλλάξεις στο γονίδιο FGFR3, το οποίο εδράζει στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 4, στον γενετικό τόπο 4p16.3. ^{3 - 5}

Αξίζει να σημειωθεί ότι όλες οι νέες μεταλλάξεις (G380R, G1138A) εμφανίζονται στο πατρικό αλλήλιο και υποδηλώνουν ότι η αυξημένη μεταλλαξιμότητα του FGFR3 κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης συνδέεται με την αυξημένη ηλικία του πατέρα. ⁶

Η ετερόζυγος Ach εμφανίζεται συνήθως σε οικογένειες στις οποίες και οι δύο γονείς είναι φορείς της νόσου (25% πιθανότητα νόσησης).

Υπερηχογραφική διάγνωση

Ο Modaff και οι συνεργάτες του μελέτησαν αναδρομικά τα δεδομένα από 37 διαδοχικές παραπομπές βρεφών με αχονδροπλασία (Ach) στις οποίες πραγματοποιήθηκε προγεννητικό υπερηχογράφημα. Εννέα από τα 37 (24%) βρέφη είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό αχονδροπλασίας (Ach). Και στις 9 αυτές περιπτώσεις ετέθει επιτυχώς η διάγνωση προγεννητικά. Από τα 28 βρέφη χωρίς οικογενειακό ιστορικό αχονδροπλασίας, 16 (57%) αναγνωρίστηκαν με υπερηχογραφικές ανωμαλίες χωρίς ωστόσο να τεθεί οριστική διάγνωση. Πέντε, έλαβαν την διάγνωση της "πιθανής" αχονδροπλασίας και τέσσερα έλαβαν μια μη ειδική αλλά "κατάλληλη" διάγνωση, κάποιας σκελετικής δυσπλασίας που δεν προσδιορίστηκε με άλλο διαγνωστικό μέσο. Σε επτά περιπτώσεις (25%), δόθηκε εσφαλμένη διάγνωση μιας "θανατηφόρας ή πολύ σοβαρής" διαταραχής. Τα αποτελέσματα αυτά αντικατοπτρίζουν τη δυσκολία προγεννητικής διάγνωσης της Ach. ⁷

Κατά τον Kurtz και τους συνεργάτες του, η ηλικία κύησης κατά τον χρόνο της υπερηχογραφικής διάγνωσης κυμάνθηκε μεταξύ 21 και 27 εβδομάδων της κύησης, σε επτά περιπτώσεις ετερόζυγης Ach. ⁸ Η κύρια δυσκολία προγεννητικής διάγνωσης, της Ach, βρίσκεται στο γεγονός πως η μη φυσιολογική ανάπτυξη των μακρών οστών αναγνωρίζεται, στις περισσότερες περιπτώσεις, αργά στο τρίτο τρίμηνο της κύησης.

Μια συγκεντρωτική μελέτη που συμπεριελάμβανε δεδομένα από 23 διαγνωστικά κέντρα, κατέδειξε ότι το μήκος του μηρού ήταν η καλύτερη βιομετρική παράμετρος στην διάκριση μεταξύ των πέντε πιο συχνών διαταραχών, θανατηφόρος δυσπλασία, ατελής οστεογένεση τύπου II, αχονδρογένεση, αχονδροπλασία και υποχονδροπλασία. Το 54% των εμβρύων με μήκος μηρού (FL) < από το 30% του μέσου όρου για την ηλικία κύησης είχαν αχονδρογένεση. Το 78% των μετρήσεων μεταξύ 40% - 60% του μέσου όρου για την ηλικία κύησης αντιπροσώπευε, είτε θανατηφόρο δυσπλασία είτε ατελή οστεογένεση τύπου II. Τα έμβρυα με μετρήσεις < από το 80% του μέσου όρου, για την ηλικία κύησης, είχαν κυρίως υποχονδροπλασία, αχονδροπλασία και ατελή οστεογένεση τύπου III. ⁹

Οι Patel και Filly περιέγραψαν μια ουσιαστική διαφορά στις καμπύλες ανάπτυξης του μήκους του μηριαίου οστού (FL), μεταξύ ομόζυγων και ετερόζυγων προσβεβλημένων με αχονδροπλασία εμβρύων. Τα έμβρυα με ομόζυγη αχονδροπλασία είχαν πρόωρη μείωση του FL < από την 3η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης στις 14,0 - 16,5 εβδομάδες της κύησης (μ.ο 15,6 W), ενώ τα έμβρυα με ετερόζυγο αχονδροπλασία εμφάνιζαν μείωση του FL < από την 3η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης στις 18,2 - 26,2 εβδομάδες της κύησης (μ.ο 21,5 W). ¹⁰

Το 2005, οι Tonni και συνεργάτες του ανέφεραν μία περίπτωση αυξημένης αυχενικής διαφάνειας 3,8mm, στην οποία ο βιοχημικός έλεγχος έδειξε αυξημένο κίνδυνο τρισωμίας 21. Η ασθενής υποβλήθηκε σε βιοψία χοριακής λάχνης (CVS) και το αποτέλεσμα έδειξε ένα έμβρυο με φυσιολογικό αριθμό χρωμοσωμάτων. Στις 18 εβδομάδες της κύησης παρατηρήθηκαν γενικευμένα χαρακτηριστικά ριζομελικής βράχυνσης των μακρών οστών μαζί με μακροκεφαλία και στενό θώρακα. Όλα τα μακρά εμβρυϊκά οστά ήταν < από 2 τυπικές αποκλίσεις από το μέσο όρο ανάπτυξης. Η DNA ανάλυση στις αποθηκευμένες χοριακές λάχνες έδειξε μετάλλαξη G380R στο γονίδιο του τόπου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα 3 του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών στο χρωμόσωμα 4ρ16.3, οδηγώντας στην προγεννητική διάγνωση της αχονδροπλασίας. Το ζευγάρι επέλεξε την διακοπή της κύησης μετά την παροχή συμβουλευτικής, ενώ η διάγνωση επιβεβαιώθηκε με μεταθανάτια ακτινογραφία. ¹¹ Το 2006, ο Karadimas και οι συνεργάτες του ανέφεραν ένα έμβρυο με αχονδροπλασία και πολλαπλή κρανιοσυνοστέωση. ¹²

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση συμπεριλαμβάνει επιπλέον σκελετικές δυσπλασίες με όψιμες υπερηχογραφικές εκδηλώσεις καθώς και μη σκελετικές δυσπλασίες που συσχετίζονται με ηπίως βραχέα μηριαία οστά:

Ασύμμετρος υπολειπόμενη ανάπτυξη

Υποχονδροπλασία

Σύνδρομο Down

Σύνδρομο XO (Turner)

Σύνδρομο Kniest

Σύνδρομο Russell - Silver

Σύνδρομο Shprintzen

Σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία

Στρατηγικές διαχείρισης

Προγεννητικά, η πρωιμότερη υπερηχογραφική διάγνωση της ομόζυγης αχονδροπλασίας πραγματοποιήθηκε στις 13 εβδομάδες της κύησης, αν και στην πλειονότητα των περιπτώσεων η διάγνωση τίθεται σχετικά εύκολα στις 15 εβδομάδες λόγω αναντιστοιχίας μεταξύ αμφιβρεγματικής διαμέτρου (BPD) και μήκους του μηριαίου οστού (FL).

Ωστόσο, η επιβεβαίωση της διάγνωσης της αχονδροπλασίας, είναι εφικτή προγεννητικά με την ανίχνευση της μετάλλαξης του γονιδίου FGFR3 σε ιστό πλακούντα που λαμβάνεται με δειγματοληψία χοριακής λάχνης (CVS), είτε σε εμβρυϊκά κύτταρα που λαμβάνονται με αμνιοκέντηση. ^{13 - 15}

Πρόσφατα, ο Khalil και οι συνεργάτες του πρότειναν την πολλά υποσχόμενη θεωρία που υποστηρίζει πως η άμβλυνση της γωνίας του μηριαίου οστού πέραν του αναμενόμενου, στις 20 - 23 εβδομάδες της κύησης, μπορεί να εντοπίσει έμβρυα με αχονδροπλασία. Στην μελέτη τους, 5/6 έμβρυα με Ach είχαν γωνία μηριαίου >130ᵒ (83,3%). Το "υπερηχογραφικό" αυτό σημείο ήταν το πιο σταθερό εύρημα εκτός από την ριζομελική βράχυνση των μακρών οστών. ¹⁶ Η τεχνική τους, περιελάμβανε σάρωση με τον ηχοβολέα υπό γωνία 45 °στο σώμα του οστού και στη συνέχεια υπολογισμός της γωνίας μεταξύ κεντρικής διάφυσης και μετάφυσης.

Το "τρίκορφο χέρι", αυξημένο μεσοδιάστημα μεταξύ τρίτου και τέταρτου δακτύλου, αποτελεί ένα ακόμη υπερηχογραφικό εύρημα συμβατό με Ach. ^{17 , 18}

Φυσική ιστορία και έκβαση

Τα βρέφη με ετερόζυγη αχονδροπλασία γενικά επιζούν και παρουσιάζουν φυσιολογική νοημοσύνη. Ωστόσο, τείνουν να έχουν προβλήματα υγείας που συνδέονται με στένωση νωτιαίου σωλήνα, κύφωση, ανωμαλίες των σπονδυλικών δίσκων και περιστασιακά συμπίεση νωτιαίου μυελού. ¹⁹ Κάποιες φόρες, απαιτείται χειρουργική επέμβαση αποσυμπίεσης του νωτιαίου μυελού στο επίπεδο του ινιακού τρήματος για την αποφυγή του κινδύνου της βαριάς κεντρικής άπνοιας και του αιφνίδιου θανάτου. ²⁰

Στα βρέφη με ομόζυγη αχονδροπλασία, η νόσος είναι συνήθως θανατηφόρος κατά τα πρώτα 2 χρόνια ζωής, ¹ ωστόσο, έχουν αναφερθεί κάποιες περιπτώσεις επιβίωσης μέχρι τα 3 έτη. ²¹

Θεραπευτική προσέγγιση

Αρχικά, η χορήγηση αυξητικής ορμόνης (GH) προτάθηκε ως θεραπεία στην αχονδροπλασία. ²² Παιδιά υποβληθέντα σε θεραπεία με GH, κατά τα 2 πρώτα χρόνια θεραπείας, εμφάνισαν ανάπτυξη ύψους (6,5 ± 1,8 cm) τον πρώτο χρόνο και (4,6 ± 1,6 cm) τον δεύτερο χρόνο. Η ανάπτυξη αυτή ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από αυτή παιδιών χωρίς θεραπεία (3,9 ± 1,0 cm). ²³ Ωστόσο, τα δεδομένα μιας άλλης μελέτης επιβεβαίωσαν μεταβλητή ανταπόκριση της θεραπεία καθώς ορισμένα παιδιά εμφάνισαν ανάπτυξη του ύψους (1,1 έως 2,6 cm / έτος σε 3 περιπτώσεις), ενώ στα υπόλοιπα το ύψος δεν επηρεάστηκε παρότι υποβλήθηκαν σε θεραπεία. ²⁴

Επί του παρόντος, δεν υπάρχει καμία γνωστή θεραπεία, καθώς η χρήση της αυξητικής ορμόνης (GH) ήταν αναποτελεσματική και επειδή εμφάνιζε μέτρια και βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα χωρίς ουσιαστικά οφέλη. Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις, συμπεριλαμβάνουν την ρύθμιση του υποδοχέα της κινάσης, της τυροσίνης του γονιδίου FGFR3, με εκλεκτικούς χημικούς αναστολείς ²⁵  και την στοχευμένη υπερέκφραση του νατριουρητικού πεπτιδίου - τύπου C (CNP) στα χονδροκύτταρα. Το CNP ενεργοποιεί τον υποδοχέα 3 του αυξητικού παράγοντα της ινοβλάστης (FGFR-3) στον χόνδρο. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση του συστήματος CNP-GC-B στο σχηματισμό ενδοχονδρικού οστού αποτελεί μια νέα θεραπευτική στρατηγική προσέγγιση για την θεραπευτική αντιμετώπιση της αχονδροπλασίας. ²⁶