• Slider4
  • Slider5
  • Slider 9

Αχονδροπλασία

Περιγραφή και ορισμός

Η αχονδροπλασία (Ach) αποτελεί την πιο κοινή χονδροδυσπλασία και είναι η συχνότερη μορφή νανισμού στον άνθρωπο. Χαρακτηρίζεται από ριζομελική βράχυνση των μακρών οστών, ελαφριά κλίση των άκρων, υπερβολική οσφυϊκή λόρδωση, μακροκεφαλία με μετωπιαία ύβωση, επίπεδη ρινική γέφυρα και ευρεία γνάθο. Είναι θανατηφόρος στην περίπτωση ομοζυγωτίας και μη θανατηφόρος στην περίπτωση ετεροζυγωτίας.

Αιτιοπαθογένεια

Η αχονδροπλασία προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα 3 των ινοβλαστών (FGFR3). Το γονίδιο FGFR3 αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των χονδροκυττάρων με αποτέλεσμα την ριζομελική βράχυνση των οστών.

Δημογραφικά στοιχεία

Η αχονδροπλασία, εμφανίζεται με συχνότητα που κυμαίνεται από 1: 10.000 έως 1: 50.000 γεννήσεις. 1 , 2

Κληρονομικότητα

Η ομόζυγος Ach εμφανίζει οικογενή χαρακτήρα και μπορεί να κληρονομηθεί εάν ο ένας γονέας είναι πάσχων ή και οι δύο (50% - 100% πιθανότητα νόσησης). Το πρότυπο κληρονομικότητας είναι το αυτοσωματικό επικρατές, παρότι εικάζονται νέες μεταλλάξεις στο 80%-90% των περιπτώσεων. Το 99% των καταγεγραμμένων περιπτώσεων Ach φέρουν δύο μεταλλάξεις στο γονίδιο FGFR3, το οποίο εδράζει στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 4, στον γενετικό τόπο 4p16.3. 3 - 5

Αξίζει να σημειωθεί ότι όλες οι νέες μεταλλάξεις (G380R, G1138A) εμφανίζονται στο πατρικό αλλήλιο και υποδηλώνουν ότι η αυξημένη μεταλλαξιμότητα του FGFR3 κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης συνδέεται με την αυξημένη ηλικία του πατέρα. 6

Η ετερόζυγος Ach εμφανίζεται συνήθως σε οικογένειες στις οποίες και οι δύο γονείς είναι φορείς της νόσου (25% πιθανότητα νόσησης).

Υπερηχογραφική διάγνωση

Ο Modaff και οι συνεργάτες του μελέτησαν αναδρομικά τα δεδομένα από 37 διαδοχικές παραπομπές βρεφών με αχονδροπλασία (Ach) στις οποίες πραγματοποιήθηκε προγεννητικό υπερηχογράφημα. Εννέα από τα 37 (24%) βρέφη είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό αχονδροπλασίας (Ach). Και στις 9 αυτές περιπτώσεις ετέθει επιτυχώς η διάγνωση προγεννητικά. Από τα 28 βρέφη χωρίς οικογενειακό ιστορικό αχονδροπλασίας, 16 (57%) αναγνωρίστηκαν με υπερηχογραφικές ανωμαλίες χωρίς ωστόσο να τεθεί οριστική διάγνωση. Πέντε, έλαβαν την διάγνωση της "πιθανής" αχονδροπλασίας και τέσσερα έλαβαν μια μη ειδική αλλά "κατάλληλη" διάγνωση, κάποιας σκελετικής δυσπλασίας που δεν προσδιορίστηκε με άλλο διαγνωστικό μέσο. Σε επτά περιπτώσεις (25%), δόθηκε εσφαλμένη διάγνωση μιας "θανατηφόρας ή πολύ σοβαρής" διαταραχής. Τα αποτελέσματα αυτά αντικατοπτρίζουν τη δυσκολία προγεννητικής διάγνωσης της Ach. 7

Κατά τον Kurtz και τους συνεργάτες του, η ηλικία κύησης κατά τον χρόνο της υπερηχογραφικής διάγνωσης κυμάνθηκε μεταξύ 21 και 27 εβδομάδων της κύησης, σε επτά περιπτώσεις ετερόζυγης Ach. 8 Η κύρια δυσκολία προγεννητικής διάγνωσης, της Ach, βρίσκεται στο γεγονός πως η μη φυσιολογική ανάπτυξη των μακρών οστών αναγνωρίζεται, στις περισσότερες περιπτώσεις, αργά στο τρίτο τρίμηνο της κύησης.

Μια συγκεντρωτική μελέτη που συμπεριελάμβανε δεδομένα από 23 διαγνωστικά κέντρα, κατέδειξε ότι το μήκος του μηρού ήταν η καλύτερη βιομετρική παράμετρος στην διάκριση μεταξύ των πέντε πιο συχνών διαταραχών, θανατηφόρος δυσπλασία, ατελής οστεογένεση τύπου II, αχονδρογένεση, αχονδροπλασία και υποχονδροπλασία. Το 54% των εμβρύων με μήκος μηρού (FL) < από το 30% του μέσου όρου για την ηλικία κύησης είχαν αχονδρογένεση. Το 78% των μετρήσεων μεταξύ 40% - 60% του μέσου όρου για την ηλικία κύησης αντιπροσώπευε, είτε θανατηφόρο δυσπλασία είτε ατελή οστεογένεση τύπου II. Τα έμβρυα με μετρήσεις < από το 80% του μέσου όρου, για την ηλικία κύησης, είχαν κυρίως υποχονδροπλασία, αχονδροπλασία και ατελή οστεογένεση τύπου III. 9

Οι Patel και Filly περιέγραψαν μια ουσιαστική διαφορά στις καμπύλες ανάπτυξης του μήκους του μηριαίου οστού (FL), μεταξύ ομόζυγων και ετερόζυγων προσβεβλημένων με αχονδροπλασία εμβρύων. Τα έμβρυα με ομόζυγη αχονδροπλασία είχαν πρόωρη μείωση του FL < από την 3η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης στις 14,0 - 16,5 εβδομάδες της κύησης (μ.ο 15,6 W), ενώ τα έμβρυα με ετερόζυγο αχονδροπλασία εμφάνιζαν μείωση του FL < από την 3η εκατοστιαία θέση ανάπτυξης στις 18,2 - 26,2 εβδομάδες της κύησης (μ.ο 21,5 W). 10

Το 2005, οι Tonni και συνεργάτες του ανέφεραν μία περίπτωση αυξημένης αυχενικής διαφάνειας 3,8mm, στην οποία ο βιοχημικός έλεγχος έδειξε αυξημένο κίνδυνο τρισωμίας 21. Η ασθενής υποβλήθηκε σε βιοψία χοριακής λάχνης (CVS) και το αποτέλεσμα έδειξε ένα έμβρυο με φυσιολογικό αριθμό χρωμοσωμάτων. Στις 18 εβδομάδες της κύησης παρατηρήθηκαν γενικευμένα χαρακτηριστικά ριζομελικής βράχυνσης των μακρών οστών μαζί με μακροκεφαλία και στενό θώρακα. Όλα τα μακρά εμβρυϊκά οστά ήταν < από 2 τυπικές αποκλίσεις από το μέσο όρο ανάπτυξης. Η DNA ανάλυση στις αποθηκευμένες χοριακές λάχνες έδειξε μετάλλαξη G380R στο γονίδιο του τόπου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα 3 του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών στο χρωμόσωμα 4ρ16.3, οδηγώντας στην προγεννητική διάγνωση της αχονδροπλασίας. Το ζευγάρι επέλεξε την διακοπή της κύησης μετά την παροχή συμβουλευτικής, ενώ η διάγνωση επιβεβαιώθηκε με μεταθανάτια ακτινογραφία. 11 Το 2006, ο Karadimas και οι συνεργάτες του ανέφεραν ένα έμβρυο με αχονδροπλασία και πολλαπλή κρανιοσυνοστέωση. 12

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση συμπεριλαμβάνει επιπλέον σκελετικές δυσπλασίες με όψιμες υπερηχογραφικές εκδηλώσεις καθώς και μη σκελετικές δυσπλασίες που συσχετίζονται με ηπίως βραχέα μηριαία οστά:

Ασύμμετρος υπολειπόμενη ανάπτυξη

Υποχονδροπλασία

Σύνδρομο Down

Σύνδρομο XO (Turner)

Σύνδρομο Kniest

Σύνδρομο Russell - Silver

Σύνδρομο Shprintzen

Σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία

Στρατηγικές διαχείρισης

Προγεννητικά, η πρωιμότερη υπερηχογραφική διάγνωση της ομόζυγης αχονδροπλασίας πραγματοποιήθηκε στις 13 εβδομάδες της κύησης, αν και στην πλειονότητα των περιπτώσεων η διάγνωση τίθεται σχετικά εύκολα στις 15 εβδομάδες λόγω αναντιστοιχίας μεταξύ αμφιβρεγματικής διαμέτρου (BPD) και μήκους του μηριαίου οστού (FL).

Ωστόσο, η επιβεβαίωση της διάγνωσης της αχονδροπλασίας, είναι εφικτή προγεννητικά με την ανίχνευση της μετάλλαξης του γονιδίου FGFR3 σε ιστό πλακούντα που λαμβάνεται με δειγματοληψία χοριακής λάχνης (CVS), είτε σε εμβρυϊκά κύτταρα που λαμβάνονται με αμνιοκέντηση. 13 - 15

Πρόσφατα, ο Khalil και οι συνεργάτες του πρότειναν την πολλά υποσχόμενη θεωρία που υποστηρίζει πως η άμβλυνση της γωνίας του μηριαίου οστού πέραν του αναμενόμενου, στις 20 - 23 εβδομάδες της κύησης, μπορεί να εντοπίσει έμβρυα με αχονδροπλασία. Στην μελέτη τους, 5/6 έμβρυα με Ach είχαν γωνία μηριαίου >130ᵒ (83,3%). Το "υπερηχογραφικό" αυτό σημείο ήταν το πιο σταθερό εύρημα εκτός από την ριζομελική βράχυνση των μακρών οστών. 16 Η τεχνική τους, περιελάμβανε σάρωση με τον ηχοβολέα υπό γωνία 45 °στο σώμα του οστού και στη συνέχεια υπολογισμός της γωνίας μεταξύ κεντρικής διάφυσης και μετάφυσης.

Το "τρίκορφο χέρι", αυξημένο μεσοδιάστημα μεταξύ τρίτου και τέταρτου δακτύλου, αποτελεί ένα ακόμη υπερηχογραφικό εύρημα συμβατό με Ach. 17 , 18

Φυσική ιστορία και έκβαση

Τα βρέφη με ετερόζυγη αχονδροπλασία γενικά επιζούν και παρουσιάζουν φυσιολογική νοημοσύνη. Ωστόσο, τείνουν να έχουν προβλήματα υγείας που συνδέονται με στένωση νωτιαίου σωλήνα, κύφωση, ανωμαλίες των σπονδυλικών δίσκων και περιστασιακά συμπίεση νωτιαίου μυελού. 19 Κάποιες φόρες, απαιτείται χειρουργική επέμβαση αποσυμπίεσης του νωτιαίου μυελού στο επίπεδο του ινιακού τρήματος για την αποφυγή του κινδύνου της βαριάς κεντρικής άπνοιας και του αιφνίδιου θανάτου. 20

Στα βρέφη με ομόζυγη αχονδροπλασία, η νόσος είναι συνήθως θανατηφόρος κατά τα πρώτα 2 χρόνια ζωής, 1 ωστόσο, έχουν αναφερθεί κάποιες περιπτώσεις επιβίωσης μέχρι τα 3 έτη. 21

Θεραπευτική προσέγγιση

Αρχικά, η χορήγηση αυξητικής ορμόνης (GH) προτάθηκε ως θεραπεία στην αχονδροπλασία. 22 Παιδιά υποβληθέντα σε θεραπεία με GH, κατά τα 2 πρώτα χρόνια θεραπείας, εμφάνισαν ανάπτυξη ύψους (6,5 ± 1,8 cm) τον πρώτο χρόνο και (4,6 ± 1,6 cm) τον δεύτερο χρόνο. Η ανάπτυξη αυτή ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από αυτή παιδιών χωρίς θεραπεία (3,9 ± 1,0 cm). 23 Ωστόσο, τα δεδομένα μιας άλλης μελέτης επιβεβαίωσαν μεταβλητή ανταπόκριση της θεραπεία καθώς ορισμένα παιδιά εμφάνισαν ανάπτυξη του ύψους (1,1 έως 2,6 cm / έτος σε 3 περιπτώσεις), ενώ στα υπόλοιπα το ύψος δεν επηρεάστηκε παρότι υποβλήθηκαν σε θεραπεία. 24

Επί του παρόντος, δεν υπάρχει καμία γνωστή θεραπεία, καθώς η χρήση της αυξητικής ορμόνης (GH) ήταν αναποτελεσματική και επειδή εμφάνιζε μέτρια και βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα χωρίς ουσιαστικά οφέλη. Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις, συμπεριλαμβάνουν την ρύθμιση του υποδοχέα της κινάσης, της τυροσίνης του γονιδίου FGFR3, με εκλεκτικούς χημικούς αναστολείς 25  και την στοχευμένη υπερέκφραση του νατριουρητικού πεπτιδίου - τύπου C (CNP) στα χονδροκύτταρα. Το CNP ενεργοποιεί τον υποδοχέα 3 του αυξητικού παράγοντα της ινοβλάστης (FGFR-3) στον χόνδρο. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση του συστήματος CNP-GC-B στο σχηματισμό ενδοχονδρικού οστού αποτελεί μια νέα θεραπευτική στρατηγική προσέγγιση για την θεραπευτική αντιμετώπιση της αχονδροπλασίας. 26

  1. Vajo Z, Francomano CA, Wilkin DJ. The molecular and genetic basis of fibroblast growth factor receptor 3 disorders: the achondroplasia family of skeletal dysplasias, Muenke craniosynostosis, and Crouzon syndrome with acanthosis nigricans. Endocr Rev. 2000 Feb; 21(1): 23-39. PubMed | Full Text Oxford Academic | PDF
  2. Aviezer D, Golembo M, Yayon A. Fibroblast growth factor receptor-3 as a therapeutic target for achondroplasia—genetic short limbed dwarfism. Curr Drug Targets. 2003 Jul; 4(5): 353-65. PubMed | Full Text Bentham Science
  3. Francomano CA, Ortiz de Luna RI, Hefferon TW, et al. Localization of the achondroplasia gene to the distal 2.5 Mb of human chromosome 4p. Hum Mol Genet. 1994 May; 3(5): 787-92. PubMed | Full Text Oxford Academic
  4. Velinov M, Slaugenhaupt SA, Stoilov I, et al. The gene for achondroplasia maps to the telomeric region of chromosome 4p. Nat Genet. 1994 Mar; 6(3): 314-7. PubMed | Full Text Nature Genetics
  5. Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L, et al. Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature. 1994 Sep 15; 371(6494): 252-4. PubMed | Full Text Nature
  6. Dakouane Giudicelli M, Serazin V, Le Sciellour CR, et al. Increased achondroplasia mutation frequency with advanced age and evidence for G1138A mosaicism in human testis biopsies. Fertil Steril. 2008 Jun; 89(6): 1651-6. PubMed | Full Text Fertility ant Sterility
  7. Modaff P, Horton VK, Pauli RM. Errors in the prenatal diagnosis of children with achondroplasia. Prenat Diagn. 1996 Jun; 16(6): 525-30. PubMed | Wiley Online Library
  8. Kurtz AB, Filly RA, Wapner RJ, et al. In utero analysis of heterozygous achondroplasia: variable time of onset as detected by femur length measurements. J Ultrasound Med. 1986 Mar; 5(3): 137-40. PubMed | Wiley Online Library | PDF
  9. Goncalves L, Jeanty P. Fetal biometry of skeletal dysplasias: a multicentric study. J Ultrasound Med. 1994 Dec; 13(12): 977-85. PubMed | Wiley Online Library | PDF
  10. Patel MD, Filly RA. Homozygous achondroplasia: US distinction between homozygous, heterozygous, and unaffected fetuses in the second trimester. Radiology. 1995 Aug; 196 (2): 541-5. PubMed | Full Text Radiology
  11. Tonni G, Ventura A, De Felice C. First trimester increased nuchal translucency associated with fetal achondroplasia. Am J Perinatol. 2005 Apr; 22(3): 145-8. PubMed
  12. Karadimas C, Trouvas D, Haritatos G, et al. Prenatal diagnosis of achondroplasia presenting with multiple-suture synostosis: a novel association. Prenat Diagn. 2006 Mar; 26(3): 258-61. PubMed | Wiley Online Library
  13. Chitayat D, Fernandez B, Gardner A, et al. Compound heterozygosity for the achondroplasia-hypochondroplasia FGFR3 mutations: prenatal diagnosis. and postnatal outcome. Am J Med Genet. 1999 Jun 11; 84(5): 401-5. PubMed
  14. Mesoraca A, Pilu G, Perolo A, et al. Ultrasound and molecular mid-trimester prenatal diagnosis of de novo achondroplasia. Prenat Diagn. 1996 Aug; 16(8): 764-8. PubMed | Wiley Online Library
  15. Schrijver I, Lay MJ, Zehnder JL. Rapid combined genotyping assay for four achondroplasia and hypochondroplasia mutations by real-time PCR with multiple detection probes. Genet Test. 2004 Summer; 8(2): 185-9. PubMed | Full Text Mary Ann Liebert
  16. Khalil A, Morales-Rosello J, Morlando M, et al. Widening of the femoral proximal diaphysis—metaphysis angle in fetuses with achondroplasia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014 Jul; 44(1): 69-75. PubMed | Wiley Online Library | PDF
  17. Cordone M, Lituania M, Bocchino G, et al. Ultrasonographic features in a case of heterozygous achondroplasia at 25 weeks’ gestation. Prenat Diagn. 1993 May; 13(5): 395-401. PubMed | Wiley Online Library
  18. Guzman ER, Day-Salvatore D, Westover T, et al. Prenatal ultrasonographic demonstration of the trident hand in heterozygous achondroplasia. J Ultrasound Med. 1994 Jan; 13(1): 63-6. PubMed | Wiley Online Library | PDF
  19. Lachman RS. Neurologic abnormalities in the skeletal dysplasias: a clinical and radiological perspective. Am J Med Genet. 1997 Mar 3; 69(1): 33-43. PubMed | Wiley Online Library
  20. Ho NC, Guarnieri M, Brant LJ, et al. Living with achondroplasia: quality of life evaluation following cervico-medullary decompression. Am J Med Genet A. 2004 Dec 1; 131(2): 163-7. PubMed | Wiley Online Library
  21. Pauli RM, Conroy MM, Langer Jr LO, et al. Homozygous achondroplasia with survival beyond infancy. Am J Med Genet. 1983 Dec; 16(4): 459-73. PubMed | Wiley Online Library
  22. Seino Y, Moriwake T, Tanaka H, et al. Molecular defects in achondroplasia and the effects of growth hormone treatment. Acta Paediatr Suppl. 1999 Feb; 88 (428): 118-20. PubMed | Wiley Online Library
  23. Tanaka H, Kubo T, Yamate T, et al. Effect of growth hormone therapy in children with achondroplasia: growth pattern, hypothalamic-pituitary function, and genotype. Eur J Endocrinol. 1998 Mar; 138 (3): 275-80. PubMed | Full Text EJE
  24. Weber G, Prinster C, Meneghel M, et al. Human growth hormone treatment in prepubertal children with achondroplasia. Am J Med Genet. 1996 Feb 2; 61(4): 396-400. PubMed | Wiley Online Library
  25. Aviezer D, Golembo M, Yayon A. Fibroblast growth factor receptor-3 as a therapeutic target for achondroplasia—genetic short limbed dwarfism. Curr Drug Targets. 2003 Jul; 4(5): 353-65. PubMed | Full Text Bentham Science
  26. Yasoda A, Komatsu Y, Chusho H, et al. Overexpression of CNP in chondrocytes rescues achondroplasia through a MAPK-dependent pathway. Nat Med. 2004 Jan; 10(1): 80-86. PubMed | Full Text Nature Medicine

Μετρητής

Διαβάστηκε:
14029 φορές

Ιστορικό δημοσίευσης

Ημ/νία δημιουργίας άρθρου:
Κυριακή, 30 Σεπτεμβρίου 2018 22:44

Ημ/νία τελευταίας τροποποίησης:
Σάββατο, 05 Σεπτεμβρίου 2020 16:14

Συντάκτης άρθρου:
Δρ Αναστάσιος Κοκοβίδης

Βιβλιογραφία

παραπομπές

Λεπτομέρειες

Copyright © 2018 - 2020, Δρ Αναστάσιος Κοκοβίδης

Share it

Ποιοι είμαστε

Η ιστοσελίδα emvriomitriki.gr σχεδιάστηκε αρχικά για να καλύψει τις απορίες και τις ανάγκες των εγκύων γυναικών. Όμως, λόγω του υψηλού επιστημονικού υλικού που περιέχει (άρθρα, βίντεο, φωτογραφίες, βιβλιογραφία) καθίσταται χρήσιμο επαγγελματικό εργαλείο σε φοιτητές, μαιευτήρες και άλλους επαγγελματίες υγείας που επιθυμούν να ανανεώσουν τις γνώσεις τους. Το έργο επιμελήθηκε ο ιατρός Αναστάσιος Κοκοβίδης.

Στοιχεία επικοινωνίας

Διαδρομή

Λεωφόρος Κηφισίας 26
Αθήνα, 115 26


info@emvriomitriki.gr
210 7771300










Κλείστε το ραντεβού σας Online!




Πριν ξεκινήσετε, Cookies
Πρόκειται για μικρά αρχεία/εργαλεία που μας βοηθάνε να οργανώσουμε καλύτερα την περιήγηση στην σελίδα μας καθώς και την ανάλυση της επισκεψιμότητας της σελίδας μας.