• Slider4
  • Slider5
  • Slider 9

Σύνδρομο βαλπροϊκού οξέος

Περιγραφή και ορισμός

Το εμβρυϊκό σύνδρομο του βαλπροϊκού οξέoς (FVS) προκύπτει μετά από την προγεννητική έκθεση του εμβρύου στο VPA ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο (AED) με τερατογόνο δράση.1 - 4 Χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), δισχιδή ράχη κυρίως οσφυοϊερή μηνιγγομυελοκήλη, κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR), καρδιακές και μυοσκελετικές ανωμαλίες. 5 - 7

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η επιληψία αποτελεί την πιο συχνή χρόνια νευρολογική κατάσταση με επιπολασμό που κυμαίνεται μεταξύ 4-10/1000 άτομα. Η επίπτωση του FVS όμως παραμένει άγνωστη κατά την κύηση.

Εάν η έκθεση στο βαλπροϊκό οξύ (VPA) λάβει χώρα μεταξύ 17ης - 30ής ημέρας μετά τη γονιμοποίηση η επίπτωση του ελλείμματος του νευρικού σωλήνα πλησιάζει το 1% - 2%. 8 - 10 Γενικά, ο κίνδυνος τερατογένεσης είναι μεγαλύτερος σε αυξανόμενες δόσεις VPA 11 , 12 καθώς το υψηλότερο ποσοστό δυσμορφιών παρατηρείται σε δόσεις 1000 mg / ημέρα ή περισσότερο. 13 , 14

Αρκετές μελέτες επιβεβαίωσαν αυξημένο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών (CMs) μετά από έκθεση σε AEDs έως 2-3 φορές περισσότερο από ότι στον γενικό πληθυσμό. 15 , 16 Η επίπτωση CMs σε έγκυες γυναίκες με επιληψία (PWWE) ήταν [7,08%; 95% CIs 5.62, 8.54] και ήταν υψηλότερη από αυτή των υγιών γυναικών [2.28%; CIs 1.46, 3.10]. Η επίπτωση CMs ήταν υψηλότερη στην ομάδα της πολυθεραπείας η οποία ελάμβανε συνδυασμό AEDs [16,78%; CIs 0,51, 33,05]. Το VPA είχε την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης CMs [10,73%; CIs 8,16, 13,29] στις PWWE που το ελάμβαναν ως μονοθεραπεία στο πρώτο τρίμηνο της κύησης.4 , 16

Η συνολική επίπτωση των μεγάλων συγγενών ανωμαλιών (MCMs) που ανιχνεύτηκαν σε έγκυες γυναίκες με επιληψία (PWWE) οι οποίες εκτέθηκαν σε αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs) ήταν [4,2%; CIs 3,6%, 5,0%]. Το ποσοστό των MCMs ήταν υψηλότερο στην ομάδα της πολυθεραπείας 6,0% από αυτήν της μονοθεραπείας 3,7%. Το συνολικό ποσοστό των MCMs στην ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε καμία AED αγωγή ήταν [3,5%; CIs 1,8%, 6,8%] και ήταν < από το ποσοστό των MCMs που παρατηρήθηκε σε έγκυες οι οποίες εκτέθηκαν μόνο στο βαλπροϊκό [6,2%; CIs 4,6%, 8,2%]. 17

Αιτιοπαθογένεια

Η αιτιοπαθογένεια του εμβρυϊκού συνδρόμου του βαλπροϊκού οξέος (FVS) είναι άγνωστη.

Συναφείς ανωμαλίες

Πέρα από τις κλασικές ανωμαλίες μπορεί επίσης να ανευρεθούν: ομφαλοκήλη, βουβωνοκήλη, ατρησία 12-δακτύλου, σκολίωση, υπερτροφία ούλων, 18 υπερχολερυθριναιμία, ηπατοτοξικότητα, παροδική υπογλυκαιμία, ινωδογονοπενία και εμβρυϊκή ή νεογνική δυσφορία.

Υπερηχογραφική διάγνωση

Η φαινοτυπική έκφραση του FVS χαρακτηρίζεται από δυσμορφίες προσώπου, στενό και επίμηκες μέτωπο, αποπλατυσμένη και ανασηκωμένη μύτη, αποπλατυσμένο και ευρύ φίλτρο, μικρό στόμα, λεπτό άνω χείλος, παχύ κάτω χείλος, χειλεοσχιστία, μικρογναθία ή και οπισθογναθία, μικρά αυτιά, δυσμορφίες δακτύλων (αραχνοδακτυλία), απλασία κερκιδικής ακτίνας, μυϊκή υποτονία. 5 , 19 -23 Τα υπερηχογραφικά ευρήματα συμπεριλαμβάνουν καρδιαγγειακές ανωμαλίες, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR), δισχιδή ράχη, στρεβλοχειρία, στρεβλοποδία, μικρομελία, μικροκεφαλία, υποσπαδίας και ανωμαλίες του ουρογεννητικού συστήματος. Καρδιακές ανωμαλίες περιγράφηκαν στο 26% των ασθενών του FVS. 7 Περισσότερο συχνά απαντήθηκαν διαφραγματικά ελλείμματα (VSDs και ΑSDs), στένωση αορτής ή πνευμονικής αρτηρίας, παραμένων αρτηριακός πόρος (PDA), υποπλασία πνευμονικής αρτηρίας.

Διαφορική διάγνωση

Κατά την ΔΔ πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα διαφορετικής αιτιολογίας. Ωστόσο, το κλινικό ιστορικό παρουσίας δισχιδούς ράχης και καρδιακής ανωμαλίας μπορεί να θέσει τη διάγνωση.

Κληρονομικότητα

Το FVS δεν κληρονομείται. Ωστόσο, εάν η μητέρα εκτίθεται στο VPA σε δεύτερη κύηση, το τερατογόνο αποτέλεσμα πιθανό να είναι παρόμοιο. 24 , 25

Πρόγνωση

Τα έμβρυα με μεγάλες γενετικές ανωμαλίες (MCMs) έχουν κακή πρόγνωση. Οι μεταβολικές διαταραχές πιθανά θα περιπλέξουν την κατάσταση στην νεογνική περίοδο και ίσως κάποια έμβρυα πεθάνουν στη βρεφική ηλικία ενώ οι επιζώντες ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν διανοητική υστέρηση ή επιληπτικές κρίσεις 1-2 ημέρες μετά τον τοκετό. 26 Διακόσιες ενενήντα δύο κυήσεις ολοκληρώθηκαν, από αυτές 256 (88%) κατέληξαν στην γέννηση ζωντανών φυσιολογικών εμβρύων, 19 (6,5%) στην γέννηση δυσμορφικών εμβρύων, τέσσερις στην γέννηση θνησιγενών λόγω τερματισμού της κύησης καθώς υπήρχαν συγγενείς ανωμαλίες στο υπερηχογράφημα και 12 (4%) σε αυτόματη αποβολή. 269 από αυτές τις κυήσεις εκτέθηκαν σε ένα τουλάχιστον AED κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Η επίπτωση CMs σε συγκεκριμένα AEDs ήταν: βαλπροϊκό οξύ (16,7%), φαινυτοΐνη (10,5%), λαμοτριγίνη (7,7%) και καρβαμαζεπίνη (3,3%). 27 Το VPA είναι το ισχυρότερο τερατογόνο της ομάδας των AEDς. Η έκθεση του εμβρύου στο VPA είναι δοσοεξαρτώμενη, συσχετίζεται με μειωμένες γνωστικές ικανότητες σε πολλούς τομείς και πέραν των άλλων εμφανίζει χαμηλό IQ στις ηλικίες 2-6 ετών 28 , 29 ενώ έχει απόλυτο κίνδυνο αυτισμού [4,42%; CI, 2,59%, 7,46%]. 30 - 32

Στρατηγική διαχείρισης

Το ιδανικό σενάριο θα προέβλεπε οι επιληπτικές γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας να λαμβάνουν την αποτελεσματικότερη μέθοδο αντισύλληψης ενώ όσες επιθυμούν να τεκνοποιήσουν να ενημερώνονται συμβουλευτικά για την τερατογόνο δράση του VLA και να επανασχεδιάζεται η θεραπευτική τους αγωγή ώστε να αποτρέπεται το ενδεχόμενο αυτό. 33 Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) ομόφωνα με τις συναρμόδιες αρχές των αντίστοιχων ευρωπαϊκών κρατών απέστειλε στους επαγγελματίες υγείας τις νέες ενισχυμένες προειδοποιήσεις και τα μέτρα ασφαλείας σύμφωνα με τα οποία το VLA αντενδείκνυται κατά την διάρκεια της κύησης, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία. 34 Σε κάθε περίπτωση σύμφωνα με τις παλαιότερες κατευθυντήριες οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Μαιευτήρων και Γυναικολόγων η στενή συνεργασία μαιευτήρα, νευρολόγου, παιδίατρου και ασθενούς θα μπορούσε να επιτρέψει στις περισσότερες έγκυες γυναίκες με ιδιοπαθή επιληψία να έχουν ομαλή εγκυμοσύνη με καλή έκβαση. Για να βελτιστοποιηθεί το νεογνικό αποτέλεσμα της ασθενούς που χρειαζόταν φαρμακευτική αγωγή, προτιμούνταν η χρήση ενός και μοναδικού φαρμάκου στη χαμηλότερη δυνατή δόση που να κρατά την ασθενή ελεύθερη κρίσεων. Ωστόσο, η πρόληψη τονικοκλονικών κρίσεων είναι υψίστης σημασίας. Οι απλές παρεμβάσεις, όπως η αποφυγή στέρησης ύπνου, η λήψη φυλλικού οξέος πριν από τη σύλληψη και η παροχή στο βρέφος βιταμίνης Κ κατά τη γέννηση, συμβάλουν στη βελτιστοποίηση του αποτελέσματος. Οι περισσότερες γυναίκες με επιληψία θα βιώσουν φυσιολογική εγκυμοσύνη και μπορεί να έχουν ένα αυτόματο φυσιολογικό τοκετό. 35 Η αντικατάσταση του VPA στις γυναίκες που το λαμβάνουν ως μονοθεραπεία στο πρώτο τρίμηνο από άλλο/α AEDs συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο CMs. 36 - 38 Η χρήση VPA την περίοδο του θηλασμού συσχετίστηκε με χαμηλότερο IQ από αυτό της μητέρας. 39

  1. Dansky LV, Finnell RH. Parental epilepsy, anticonvulsant drugs, and reproductive outcome: epidemiologic and experimental findings spanning three decades; 2: Human studies. Reprod Toxicol. 1991; 5(4): 301-35. PMID: 1806139
  2. Koch S, Lösche G, Jager-Romän E, et al. Major and minor birth malformations and antiepileptic drugs. Neurology. 1992 Apr; 42(4 Suppl 5): 83-8. PMID: 1574183
  3. Arpino C, Brescianini S, Robert E, et al. Teratogenic effects of antiepileptic drugs: use of an International Database on Malformations and Drug Exposure (MADRE). Epilepsia. 2000 Nov; 41(11): 1436-43. PMID: 11077457
  4. Wyszynski DF, Nambisan M, Surve T; Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy. Neurology. 2005 Mar 22; 64(6): 961-5. PMID: 15781808
  5. Ardinger HH, Atkin JF, Blackston RD, et al. Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. Am J Med Genet. 1988 Jan; 29(1): 171-85. PMID: 3125743
  6. Hauser WA, Annegers JF, Rocca WA. Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc. 1996 Jun; 71(6): 576-86. PMID: 8642887
  7. Kozma C. Valproic acid embryopathy: report of two siblings with further expansion of the phenotypic abnormalities and a review of the literature. Am J Med Genet. 2001 Jan 15; 98(2): 168-75. PMID: 11223853
  8. Nau H, Hauck RS, Ehlers K. Valproic acid-induced neural tube defects in mouse and human: aspects of chirality, alternative drug development, pharmacokinetics and possible mechanisms. Pharmacol Toxicol. 1991 Nov; 69(5): 310-21. PMID: 1803343
  9. Nau H. Valproic acid-induced neural tube defects. Ciba Found Symp. 1994; 181: 144-52; discussion 152-60. PMID: 8005022
  10. Ehlers K, Stürje H, Merker HJ, et al. Spina bifida aperta induced by valproic acid and by all-trans-retinoic acid in the mouse: distinct differences in morphology and periods of sensitivity. Teratology. 1992 Aug; 46(2): 117-30. PMID: 1440416
  11. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, EURAP study group. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011 Jul; 10(7): 609-17. PMID: 21652013
  12. Bromfield EB, Dworetzky BA, Wyszynski DF, et al. Valproate teratogenicity and epilepsy syndrome. Epilepsia. 2008 Dec; 49(12): 2122-4. PMID: 18557775
  13. Ornoy A. Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus? Reprod Toxicol. 2009 Jul; 28(1): 1-10. PMID: 19490988
  14. Diav-Citrin O, Shechtman S, Bar-Oz B, et al. Pregnancy outcome after in utero exposure to valproate : evidence of dose relationship in teratogenic effect. CNS Drugs. 2008; 22(4): 325-34. PMID: 18336060
  15. Kini U, Adab N, Vinten J; Liverpool and Manchester Neurodevelopmental Study Group. Dysmorphic features: an important clue to the diagnosis and severity of fetal anticonvulsant syndromes. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006 Mar; 91(2): F90-5. PMID: 16239295
  16. Meador K, Reynolds MW, Crean S, et al. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res. 2008 Sep; 81(1): 1-13. PMID: 18565732
  17. Morrow J, Russell A, Guthrie E, et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Feb; 77(2):193-8. PMID: 16157661
  18. Rodríguez-Vázquez M, Carrascosa-Romero MC, Pardal-Fernández et al. Congenital gingival hyperplasia in a neonate with foetal valproate syndrome. Neuropediatrics. 2007 Oct; 38(5) :251-2. PMID: 18330840
  19. Winter RM, Donnai D, Burn J, et al. Fetal valproate syndrome: is there a recognisable phenotype? J Med Genet. 1987 Nov; 24(11): 692-5. PMID: 3123693
  20. DiLiberti JH, Farndon PA, Dennis NR, et al. The fetal valproate syndrome. Am J Med Genet. 1984 Nov; 19(3): 473-81. PMID: 6439041
  21. Kikuchi N, Ohira S, Asaka R, et al. Prenatal sonographic diagnosis of fetal valproate syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2016 Nov 3; 10(1): 312. PMID: 27809899
  22. Mutlu-Albayrak H, Bulut C, Çaksen H. Fetal Valproate Syndrome. Pediatr Neonatol. 2017 Apr; 58(2): 158-164. PMID: 27422007
  23. Seidahmed MZ, Miqdad AM, Al-Dohami HS, et al. A case of fetal valproate syndrome with new features expanding the phenotype. Saudi Med J. 2009 Feb; 30(2): 288-91. PMID: 19198722
  24. Malm H, Kajantie E, Kivirikko S, et al. Valproate embryopathy in three sets of siblings: further proof of hereditary susceptibility. Neurology. 2002 Aug 27; 59(4): 630-3. PMID: 12196666
  25. Clayton-Smith J and Donnai D. Fetal valproate syndrome. J Med Genet. 1995 Sep; 32(9): 724–727. PMCID: PMC1051674 
  26. Thisted E, Ebbesen F. Malformations, withdrawal manifestations, and hypoglycaemia after exposure to valproate in utero. Arch Dis Child. 1993 Sep; 69(3 Spec No): 288-91. PMID: 8215567
  27. Vajda FJ, O'Brien TJ, Hitchcock A, et al. The Australian registry of anti-epileptic drugs in pregnancy: experience after 30 months. J Clin Neurosci. 2003 Sep; 10(5): 543-9. PMID: 12948456
  28. Meador KJ, Baker GA, Browning N; NEAD Study Group. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol. 2013 Mar; 12(3): 244-52. PMID: 23352199
  29. Christianson AL, Chesler N, Kromberg JG. Fetal valproate syndrome: clinical and neuro-developmental features in two sibling pairs. Dev Med Child Neurol. 1994 Apr; 36(4): 361-9. PMID: 7512516
  30. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013 Apr 24; 309(16): 1696-703. PMID: 23613074
  31. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure: motor, adaptive, and emotional/behavioral functioning at age 3 years. Epilepsy Behav. 2011 Oct;22(2):240-6. PMID: 21783425
  32. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N; NEAD study group. Fetal antiepileptic drug exposure: Adaptive and emotional/behavioral functioning at age 6years. Epilepsy Behav. 2013 Nov; 29(2): 308-15. PMID: 24012508
  33. Pennell PB. Pregnancy in women who have epilepsy. Neurol Clin. 2004 Nov; 22(4): 799-820. PMID: 15474768
  34. Watkins L, Cock H, Angus-Leppan H, et al. Valproate MHRA Guidance: Limitations and Opportunities. Front Neurol. 2019 Feb 20; 10: 139. PMID: 30842753
  35. ACOG educational bulletin. Seizure disorders in pregnancy. Number 231, December 1996. Committee on Educational Bulletins of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet. 1997 Mar; 56(3): 279-86. PMID: 9127164
  36. Jentink J, Loane MA, Dolk H, EUROCAT Antiepileptic Study Working Group. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med. 2010 Jun 10; 362(23): 2185-93. PMID: 20558369
  37. Artama M, Auvinen A, Raudaskoski T, et al. Antiepileptic drug use of women with epilepsy and congenital malformations in offspring. Neurology. 2005 Jun 14; 64(11): 1874-8. PMID: 15955936
  38. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB; American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Management issues for women with epilepsy-Focus on pregnancy (an evidence-based review): II. Teratogenesis and perinatal outcomes: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia. 2009 May; 50(5): 1237-46. PMID: 19507301
  39. Meador KJ, Baker GA, Browning N; Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs (NEAD) Study Group. Breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs: cognitive outcomes at age 6 years. JAMA Pediatr. 2014 Aug; 168(8): 729-36. PMID: 24934501
Διαβάστηκε 42 φορές Τελ. αλλαγή: Τρίτη, 02 Απριλίου 2019 11:25

Share it

Ποιοι είμαστε

Η ιστοσελίδα emvriomitriki.gr σχεδιάστηκε αρχικά για να καλύψει τις απορίες και τις ανάγκες των εγκύων γυναικών. Όμως, λόγω του υψηλού επιστημονικού υλικού που περιέχει (άρθρα, βίντεο, φωτογραφίες, βιβλιογραφία) καθίσταται χρήσιμο επαγγελματικό εργαλείο σε φοιτητές, μαιευτήρες και άλλους επαγγελματίες υγείας που επιθυμούν να ανανεώσουν τις γνώσεις τους. Το έργο επιμελήθηκε ο ιατρός Αναστάσιος Κοκοβίδης.

Στοιχεία επικοινωνίας

Διαδρομή

Λεωφόρος Κηφισίας 32
Αθήνα, 115 26


info@emvriomitriki.gr
210 7771300










Κλείστε το ραντεβού σας Online!