• Slider4
  • Slider5
  • Slider 9

Φαρμακευτική διακοπή κύησης

Περιγραφή και ορισμός

Η ορολογία, φαρμακευτική διακοπή της κύησης ή φαρμακευτική έκτρωση αναφέρεται στη χρήση ενός φαρμάκου ή ενός συνδυασμού φαρμάκων για τον τερματισμό μιας ανεπιθύμητης κύησης.

Ιστορικά στοιχεία

Η διακοπή της κύησης γινόταν χειρουργικά με την χρήση αναρρόφησης κενού ή με διαστολή και απόξεση υπό γενική αναισθησία και ήταν οι μέθοδοι επιλογής από τη δεκαετία του 1960. Ο κλασικός τρόπος τερματισμού μιας ανεπιθύμητης κύησης έως 13Wks που πραγματοποιείται με χειρουργική εκκένωση της μήτρας δια αναρρόφησης έχει αποτελεσματικότητα 94,6% 1 και ποσοστό επιπλοκών (παθολογική αιμορραγία, πυρετό, πυελική φλεγμονή, τραυματισμό τραχήλου, συνέχιση της κύησης, διάτρηση μήτρας, συμφύσεις), 6,1%. 2 Η φαρμακευτική έκτρωση εισήλθε ως εναλλακτική μέθοδος τερματισμού της κύησης μετά από την ευρεία διαθεσιμότητα των προσταγλανδινών στις αρχές της δεκαετίας του 1970 και με τους αντι-προγεστερονικούς παράγοντες (RU-486) τη δεκαετία του 1980. 3 - 5 Ακόμα, η μεθοτρεξάτη (MTX) χρησιμοποιήθηκε από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 για την διακοπή της ενδομήτριας αλλά και της εξωμήτριας κύησης. 6

Επιδημιολογικά στοιχεία

Εκτιμάται ότι, 19 εκατομμύρια γυναίκες κάθε χρόνο υποβάλλονται σε μη ασφαλείς εκτρώσεις παγκοσμίως. Στη Βραζιλία, όπως και στην πλειοψηφία των περιφερειών της Λατινικής Αμερικής και της Καραϊβικής, στην Αφρική και στην Ασία η έκτρωση είναι εξαιρετικά περιορισμένη νομικά. Ο ποινικός κώδικας της Βραζιλίας που χρονολογείται από το 1940 υποδηλώνει ότι η έκτρωση είναι παράνομη εκτός από την περίπτωση που εκτελείται για να σωθεί η ζωή μιας γυναίκας ή στην περίπτωση βιασμού. Παρόλο που δεν επιτρέπεται ρητά από το νόμο, οι εκτρώσεις σε περίπτωση εμβρυϊκής δυσπλασίας ασύμβατης με τη νεογνική ζωή μπορούν να εγκριθούν κατά περίπτωση με δικαστική απόφαση, μια διαδικασία που απαιτεί την αίτηση δικηγόρου και τις γνωμοδοτήσεις τριών ιατρών και ψυχολόγου. Παρά τους νομικούς αυτούς περιορισμούς, κάθε χρόνο 1,4 εκατομμύρια παράνομες εκτρώσεις πραγματοποιούνται στη Βραζιλία με αποτέλεσμα 300.000 περίπου νοσηλείες λόγω επιπλοκών. 7 , 8

Η μισοπροστόλη, αποτελεί το πλέον δημοφιλές φαρμακευτικό μέσο πρόκλησης έκτρωσης στη Βραζιλία. Όμως, η αναζήτηση πρόσθετης βοήθειας σε υπηρεσίες έκτακτης ανάγκης, λόγω αποτυχίας, επισημαίνει τον αυξημένο κίνδυνο που διατρέχει η υγεία της μητέρας. 9 Εκτός από τη μισοπροστόλη, και άλλα φάρμακα που περιέχουν οιστρογόνα και προγεστερόνη χρησιμοποιήθηκαν ως εκτρωτικά μέσα. 10 , 11

Σύμφωνα με ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, οι φαρμακευτικές εκτρώσεις με μισοπροστόλη μπορούν να οδηγήσουν σε αποτυχημένο αποτέλεσμα σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 10% των περιπτώσεων, απαιτώντας τη χρήση συμπληρωματικής εκτρωτικής μεθόδου. Η χρήση της μισοπροστόλης ως μονοθεραπεία, είναι σημαντικά λιγότερο αποτελεσματική από τους συνδυασμούς με μιφεπριστόνη, μεθοτρεξάτη ή ταμοξιφένη και δεν συνιστάται σε περιπτώσεις φαρμακευτικών εκτρώσεων πρώτου τριμήνου. 12 Σε περιπτώσεις όπου η εκτρωτική διαδικασία εκτελείται χωρίς την επαρκή φροντίδα και σε ανεπαρκείς δόσεις η χρήση της μισοπροστόλης ενδέχεται να μην διακόψει την εγκυμοσύνη δημιουργώντας έτσι ένα πρόσθετο άγχος, στην μητέρα, επειδή αυξάνεται ο κίνδυνος συγγενών ανωμαλιών στο έμβρυο. 13 , 14

Μέθοδοι φαρμακευτικής έκτρωσης

Οι χρησιμοποιούμενες φαρμακευτικές μέθοδοι για τον τερματισμό μιας ανεπιθύμητης κύησης προσφέρουν μια εναλλακτική λύση στις γυναίκες έναντι της κλασικής χειρουργικής εκκένωσης της μήτρας. Οι γυναίκες πλέον έχουν τη δυνατότητα παγκοσμίως να βελτιώσουν την πρόσβαση σε μια ασφαλή έκτρωση μια και οι νόμοι σε πολλές χώρες είναι εξαιρετικά περιοριστικοί. 15 Σήμερα, χρησιμοποιούνται αρκετά θεραπευτικά σχήματα ποικίλης αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένης της μισοπροστόλης ως μονοθεραπείας ή σε συνδυασμό με μιφεπριστόνη ή μεθοτρεξάτη. 16 Πιο συχνά χρησιμοποιείται η συνδυασμένη θεραπεία μιφεπριστόνης/μισοπροστόλης που είναι εξαιρετικά αποτελεσματική. 17 , 18

Προσταγλανδίνες

Η μισοπροστόλη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της προσταγλανδίνης Ε1, ανήκει στην κατηγορία των αντιόξινων φαρμάκων και διατίθεται στο εμπόριο για τη θεραπεία του γαστρικού και δωδεκαδακτυλικού έλκους. 19 Ωστόσο, σήμερα χρησιμοποιείται στην καθημερινή μαιευτική και γυναικολογική πρακτική λόγω της δράσης της στην αύξηση του τόνου του μυομητρίου και στην ωρίμανση του τραχήλου. 20 Η μισοπροστόλη χρησιμοποιείται για φαρμακευτική έκτρωση, 21 - 23 στην προετοιμασία του τραχήλου πριν από τις χειρουργικές εκτρώσεις, 24 στην πρόκληση τοκετού 25 και στον έλεγχο της αιμορραγίας μετά τον τοκετό. 26 - 30

Φυσιολογία και φαρμακοκινητική δράση

Κλινικές έρευνες απέδειξαν ότι η μισοπροστόλη είναι ένα φαρμακευτικό μέσο ικανό να προκαλέσει αποβολή που μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, υπογλώσσια, κολπικά ή από το ορθό. Όταν η μισοπροστόλη χορηγείται από το στόμα απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται στον δραστικό μεταβολίτη, το οξύ της μισοπροστόλης. Οι συγκεντρώσεις του μισοπροστολικού οξέος στο πλάσμα κορυφώνονται σε 30 λεπτά περίπου και στη συνέχεια ελαττώνονται ταχέως. 31 Η βιοδιαθεσιμότητα της μισοπροστόλης μειώνεται με την ταυτόχρονη λήψη τροφής ή αντιόξινων. Η μισοπροστόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και λιγότερο από το 1% του ενεργού βιολογικά μεταβολίτη της απεκκρίνεται στα ούρα. Οι ασθενείς με ηπατική νόσο πρέπει να λαμβάνουν μειωμένη δόση, ενώ η προσαρμογή της δόσης είναι περιττή για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν χρειάζονται αιμοκάθαρση. 32

Τα μέχρι στιγμής φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης έχει ταχεία έναρξη δράσης (7,8±3,0min), την υψηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα σε (25,5±5,0min) και τη μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ οδών χορήγησης. Επίσης οι υπογλώσσιες, κολπικές και ορθικές οδοί χορήγησης έχουν το πλεονέκτημα παρατεταμένης δραστικότητας. Η χορήγηση κολπικής μισοπροστόλης είναι περισσότερο αποτελεσματική από την ισόποση του στόματος δοσολογία και έχει λιγότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο τόνος της μήτρας αυξάνεται κατά μέσο χρόνο σε 20,9±5,3min και οι συγκεντρώσεις του μισοπροστολικού οξέος στο πλάσμα κορυφώνονται 46,3±20,7min. Ωστόσο, η κολπική οδός συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο υπερδιέγερσης της μήτρας λόγω παρατεταμένης δραστικότητας και μεγαλύτερης βιοδιαθεσιμότητας. 33 - 37 Η υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης είναι εξίσου αποτελεσματική ως εναλλακτική λύση στην χορήγηση κολπικής μισοπροστόλης. Ωστόσο, ο επιπολασμός των ανεπιθύμητων ενεργειών (διάρροια, ρίγη, δυσάρεστη γεύση στόματος) είναι υψηλότερος με αυτόν τον τρόπο χορήγησης. 38

Η αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα των μη-από του στόματος οδών θεωρείται ότι συμβάλλει στην αποφυγή της πρώτης διέλευσης της εντεροηπατικής κυκλοφορίας. Καθώς η κάθαρση του φαρμάκου είναι πιθανόν να είναι ταχεία, ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης, η παρατεταμένη δραστηριότητα των κολπικών και υπογλώσσιων οδών πιθανώς οφείλεται σε συνεχή απορρόφηση για παρατεταμένη περίοδο. Συνεπώς, η διάρκεια απορρόφησης πιθανά συσχετίζεται με τη συγκράτηση του δισκίου στην αντίστοιχη θέση με την πάροδο του χρόνου. Αυτό μπορεί να είναι ένας περιορισμός της υπογλώσσιας οδού σε μη συνεργάσιμο ασθενή. Μερικές φορές, η κολπική οδός είναι ακατάλληλη λόγω δυσκολίας στην διασφάλιση της συγκράτησης της μισοπροστόλης στον κόλπο και της απορρόφησης της, λόγω κολπικής αιμορραγίας. 39

Φαρμακευτική έκτρωση αποκλειστικά με μισοπροστόλη

Δεδομένα από 42 μελέτες που περιελάμβαναν σχεδόν 13.000 γυναίκες έδειξαν ότι η μισοπροστόλη μπορεί να είναι αποτελεσματική και ασφαλής όταν χρησιμοποιείται μόνη της για την πρόκληση έκτρωσης στο πρώτο τρίμηνο. Σε όλες τις μελέτες, περίπου το 78% των γυναικών είχαν πλήρεις αποβολές και τελικά η κύηση τερματίστηκε σε περισσότερο από το 94%, χωρίς να χρειαστεί χειρουργική παρέμβαση. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών επιπλοκών που απαιτούσε νοσηλεία ή μετάγγιση ήταν το πολύ 0,2% και οι περισσότερες γυναίκες ήταν ικανοποιημένες με τη φαρμακευτική θεραπεία.40 - 47 Τα χαρακτηριστικά της θεραπείας που σχετίζονται με υψηλότερη αποτελεσματικότητα εντοπίστηκαν μεταξύ των γυναικών στις οποίες: α) η δόση ήταν 800mcg κολπικά, β) η χειρουργική παρέμβαση ήταν ουσιαστικά λιγότερο συχνή εάν οι γυναίκες είχαν τη δυνατότητα να λαμβάνουν τουλάχιστον τέσσερις δόσεις, γ) αν αυτές οι δόσεις, είχαν ληφθεί σε διάστημα μεγαλύτερο των 48 ωρών και, δ) εάν τα δισκία υγράνθηκαν πριν την εισαγωγή. Μεταξύ των γυναικών που έλαβαν φαρμακευτική θεραπεία με τουλάχιστον τρεις δόσεις και, με πρώτη δόση 800mcg κολπικής μισοπροστόλης, υπογλώσσια ή από του στόματος, η επιτυχής έκβαση ήταν 87%. 48 Η εμπότιση των δισκίων μισοπροστόλης με φυσιολογικό ορό ή οξικό οξύ 5% βελτιώνει αποδεδειγμένα την κολπική απορρόφηση του φαρμάκου, 49 μειώνει τον κίνδυνο χειρουργικής επέμβασης 50, 51 και ενισχύει την διαστολή του τραχήλου της μήτρας πριν από την χειρουργική έκτρωση. 52

Συνδυασμένη θεραπεία

Ο συνδυασμός ενός αναλόγου προσταγλανδίνης που χρησιμοποιείται ως διαδοχική θεραπεία μετά από τη μιφεπριστόνη ή τη μεθοτρεξάτη έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του ποσοστού επιτυχίας στο 95% των περιπτώσεων και επιταχύνει την αποβολή του κυήματος συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με μισοπροστόλη ή μιφεπριστόνη. 53

α) Μιφεπριστόνη/μισοπροστόλη

Η μιφεπριστόνη είναι ένα αντιπρογεσταγόνο που δρα αναστέλλοντας τις δράσεις της προγεστερόνης μιας ορμόνης απαραίτητης για τη συνέχιση της κύησης. 54 Η μονο-θεραπεία με αντιπρογεσταγόνα κατά την πρώιμη κύηση, προκαλεί αποτελεσματικά αποβολή, αλλά η συχνότητα πλήρους έκτρωσης είναι πολύ χαμηλή για να είναι κλινικά αποδεκτή. Η χορήγηση μιφεπριστόνης σε δοσολογία μεγαλύτερη ή ίση με 1mg/kg σωματικού βάρους προκαλεί συστολές της μήτρας και αυξάνει την ευαισθησία του μυομητρίου στις προσταγλανδίνες. Αυτές οι επιδράσεις επέτρεψαν την ανάπτυξη της συνδυασμένης θεραπείας μιφεπριστόνης/μισοπροστόλης χρησιμοποιώντας ως προ-θεραπεία την μιφεπριστόνη σε δοσολογία 200-600mg και στην συνέχεια, 36-48 ώρες μετά τη λήψη της μιφεπριστόνης, ενδοκολπική χορήγηση μισοπροστόλης σε δοσολογία 800mcg. Η συνδυασμένη θεραπεία έχει αποδειχθεί εξαιρετικά αποτελεσματική, συχνότητα πλήρους έκτρωσης μεταξύ 95-100% και φαινομενικά συνδέεται με χαμηλότερη συχνότητα παρενεργειών απ ότι εάν το ανάλογο προσταγλανδίνης (PG) χρησιμοποιείται μόνο του. 55 - 57

Διακοπή κύησης έως 49 ημέρες (7Wks). Στο 91-97% των γυναικών ≤ από 49 ημέρες κυοφορίας, 600mg από του στόματος μιφεπριστόνης, ακολουθούμενης 48 ώρες αργότερα με 400mcg από στόματος μισοπροστόλης, οδήγησαν σε πλήρη αποβολή. 58 , 59 Στις γυναίκες με κυοφορία ≤ από 56 ημέρες, το ποσοστό επιτυχίας κυμάνθηκε μεταξύ 84% και 95% σε διάφορες χώρες όπου πραγματοποιήθηκαν οι μελέτες, 16% ήταν οι αποτυχημένες προσπάθειες στην Κούβα και 5,2% στην Ινδία. 60 Ωστόσο, η μείωση της δόσης της μιφεπριστόνης στα 200mg δεν μείωσε την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας. 61 Η ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος μιφεπριστόνης 200mg και μισοπροστόλης 800mcg κολπικώς είναι ένα θεραπευτικό σχήμα σε κυήσεις ≤ από τις 49 ημέρες με αποτελεσματικότητα 97,8%, εντός διαστήματος 5,5 ωρών και μέση διάρκεια αιμορραγίας 11,8 ημέρες. 62 Η από του στόματος χορήγηση μιφεπριστόνης 200mg ακολουθούμενη 48 ώρες μετά από υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης 600mcg, είχε επιτυχή έκβαση (πλήρης έκτρωση) στο 98,3% των περιπτώσεων σε κυήσεις έως 49 ημερών. 63

Διακοπή κύησης 50-63 ημέρες (7-9Wks). Μία από του στόματος δόση 600mg μιφεπριστόνης ακολουθούμενη 48 ώρες αργότερα με 800mcg κολπικής μισοπροστόλης είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη αποβολή στο 95% των γυναικών, εντός τεσσάρων ωρών από τη λήψη της μισοπροστόλης και στο 98% των γυναικών εντός πέντε ημερών, όταν η ηλικία κύησης ήταν ≤ από 63 ημέρες (9Wks). 64 , 65  Η μείωση της δόσης της μιφεπριστόνης στα 200mg δεν μείωσε την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας που ήταν 97 ή 98%.66 - 68 Κάποιες πιλοτικές μελέτες, έδειξαν ότι η 200mg μιφεπριστόνης, που ακολουθήθηκαν την ίδια ημέρα, 6-8 ώρες μετά, από μισοπροστόλη 800mcg κολπικώς, προκάλεσαν επιτυχώς έκτρωση, σε γυναίκες 50-63 ημερών κυοφορίας, σε ποσοστά συγκρίσιμα με τα σχήματα που χρησιμοποιούν μεγαλύτερα διαστήματα δοσολογίας μεταξύ των φαρμάκων. 69 , 70

Διακοπή κύησης 63-83 ημέρες (9-12Wks). Η συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή, μιφεπριστόνη και μισοπροστόλη, οδήγησε σε πλήρη αποβολή στο 94-95% των εγκύων γυναικών 9-13Ws. Κάθε γυναίκα έλαβε μία εφάπαξ από του στόματος δόση μιφεπριστόνης 200mg και 36-48 ώρες αργότερα μισοπροστόλη 800mcg κολπικώς. Όπου χρειάστηκε, δόθηκαν δύο επιπλέον δόσεις 400mcg μισοπροστόλης (κολπικώς ή από το στόμα) κάθε 3 ώρες. Η μέση δόση προσταγλανδίνης ήταν 1200mcg (εύρος 800-1600mcg). Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης βαριάς κολπικής αιμορραγίας ήταν υψηλότερη σε σχέση με τις γυναίκες με λιγότερο προχωρημένη εγκυμοσύνη. 71 , 72 Ο συνδυασμός μιφεπριστόνης και μισοπροστόλης είναι αποτελεσματικός στον τερματισμό της κύησης για κυήσεις 63-83 ημερών. 73

β) Μεθοτρεξάτη/μισοπροστόλη

H MTX είναι ένας ειδικός ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος, αναστέλλει την δράση της διϋδροφολικής ρεδουκτάσης και, επομένως, παρεμβαίνει στην σύνθεση του DNA μειώνοντας την προσφορά πουρίνης και πυριμιδίνης στα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Η αντι-πολλαπλασιαστική αυτή δράση επιτυγχάνεται μέσω των σχημάτων που χρησιμοποιούν μεγάλες δόσεις για την θεραπεία των κακοήθων όγκων. Η μεθοτρεξάτη είναι κυτταροτοξική για την τροφοβλάστη και, σε χαμηλές δόσεις, έχει ελάχιστες παρενέργειες. Ωστόσο, χρησιμοποιείται στη θεραπεία της τροφοβλαστικής νεοπλασίας και της έκτοπης κύησης.

Διακοπή κύησης έως 56 ημέρες (8Wks). Μία εφάπαξ δόση, ενδομυϊκά ή από του στόματος, MTX 50mg/m2 σωματικής επιφάνειας ακολουθήθηκε από τρείς έως επτά ημέρες αργότερα με 800mcg κολπικής μισοπροστόλης. Η δόση της μισοπροστόλης επαναλήφθηκε την επόμενη ημέρα εάν δεν συνέβη αποβολή. Η πλήρης αποβολή πραγματοποιήθηκε σε 38/46 (83%) ασθενείς στην ομάδα 1 και σε 39/40 (98%) στην ομάδα 2 (p = 0,033). Από τις γυναίκες με πλήρεις εκτρώσεις, 30/46 (65%) στην ομάδα 1 και 27/40 (68%) στην ομάδα 2 απέβαλαν την ίδια ημέρα με την πρώτη ή τη δεύτερη δόση μισοπροστόλης (p = 0,823). Η κολπική αιμορραγία διήρκεσε 14±5days (μέση ± SD) στην ομάδα 1 και 17±9days στην ομάδα 2 και το επίπεδο της β-hCG ήταν ≤ 25IU/L στις 22±7days και 19±9days, αντίστοιχα. Οι υπόλοιπες γυναίκες διέκοψαν την θεραπεία μετά από καθυστέρηση 24±6days στην ομάδα 1 και 28±13days στην ομάδα 2. Η αποτυχία της θεραπείας στην ομάδα 1 ήταν τέσσερις συνεχόμενες κυήσεις (9%), δύο ατελείς εκτρώσεις (4%) και δύο γυναίκες που ζήτησαν χειρουργική διακοπή μετά από την λήψη και των δύο φαρμάκων (4%). Η αποτυχία της θεραπείας στην ομάδα 2 ήταν μια ατελής έκτρωση. 74 - 78

Διακοπή κύησης έως 63 ημέρες (9Wks). Προκειμένου να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της μεθοτρεξάτη/μισοπροστόλη σε κύηση ≤ 63 ημερών, 300 έγκυες έλαβαν μεθοτρεξάτη 50mg από του στόματος και ακολούθησε μισοπροστόλη 800mcg κολπικά 3, 4 ή 5 ημέρες μετά τη χορήγηση της μεθοτρεξάτης. Η δόση της μισοπροστόλης επαναλήφθηκε 48 και 96 ώρες αργότερα εάν δεν συνέβη η έκτρωση. Η πλήρης αποβολή πραγματοποιήθηκε σε 273/300 ασθενείς (91%, 95%, CI 87, 94%). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές στατιστικές διαφορές στα ποσοστά επιτυχίας όταν δόθηκε μισοπροστόλη 3, 4 ή 5 ημέρες μετά τη χορήγηση μεθοτρεξάτης (p = 0,69). Η κολπική αιμορραγία διήρκεσε 7,1±3,8days, το spotting 4,1±2,5days και η συνολική αιμορραγία 11,2±4,1days. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τη μεθοτρεξάτη ήταν ελάχιστες, ενώ για τη μισοπροστόλη ήπιες και παροδικές εκτός από τον πόνο. 79

Παλίνδρομος κύηση

Η χορήγηση μιφεπριστόνης ή μεθοτρεξάτης "αποσταθεροποιεί" την συνεχιζόμενη εγκυμοσύνη και στη συνέχεια η μισοπροστόλη βοηθά στην αποβολή των προϊόντων της σύλληψης. Σε καταστάσεις ανεμβρυϊκής κύησης, ή πρώιμου εμβρυϊκού θανάτου η εγκυμοσύνη ήδη έχει αποσταθεροποιηθεί και οι φυσιολογικές μεταβολές που τελικά οδηγούν σε αποβολή βρίσκονται σε διαδικασία εξέλιξης (π.χ. εκφυλιστικές αλλοιώσεις πλακούντα, μειωμένη αγγείωση και απόπτωση χοριοφθαρτού). Εάν καθυστερήσει η αυτόματη αποβολή, ίσως ενδείκνυται φαρμακευτική θεραπεία για την εκκένωση της μήτρας, για να αποφευχθεί η χειρουργική επέμβαση ή το άγχος της εγκύου από την αναμονή μιας καθυστερημένης χρονικά αποβολής.

Διακοπή κύησης έως 63 ημέρες (9Wks). Είκοσι γυναίκες με παλίνδρομο κύηση (ανεμβρυϊκή κύηση ή πρώιμο εμβρυϊκό θάνατο) έως 8 εβδομάδων έλαβαν είτε 400mcg από στόματος μισοπροστόλη είτε 800mcg κολπικώς. Εάν 24 ώρες αργότερα, η υπερηχογραφία αποκάλυπτε παραμένοντα προϊόντα σύλληψης, η δόση επαναλαμβάνονταν. Το ποσοστό αποβολής εντός 48 ωρών, μετά την πρώτη δόση μισοπροστόλης, ήταν 25% στην ομάδα της από στόματος-μισοπροστόλης και 88% στην ομάδα της κολπικής-μισοπροστόλης. Έμετος εμφανίστηκε στο 30% και 13%, αντίστοιχα και διάρροια στο 50% και 38%, αντίστοιχα. Έτσι, τα 800mcg μισοπροστόλης που χορηγήθηκαν κολπικά μία ή δύο φορές (με τη δεύτερη δόση χορηγούμενη 24 ώρες μετά την πρώτη) ήταν πιο αποτελεσματικά στην εκκένωση της μήτρας. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις υπερβολικής αιμορραγίας ή ατελούς έκτρωσης που απαιτούσαν χειρουργική επέμβαση. 80 , 81

Ένα άλλο θεραπευτικό σχήμα αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα μίας δόσης κολπικής μισοπροστόλης 600mcg, η οποία επαναλήφθηκε 4 ώρες αργότερα εάν ήταν απαραίτητο. Η χειρουργική θεραπεία διεξήχθη όταν η πλήρης έκτρωση δεν τεκμηριώθηκε με υπερηχογράφημα 10-12 ώρες μετά την χορήγηση της αγωγής. Πλήρης φαρμακευτική εκκένωση εμφανίστηκε σε 42/74 γυναίκες (56,8%), σε 11 (14,9%) απαιτήθηκε μόνο μία δόση. Εβδομήντα γυναίκες (94,6%) εμφάνισαν κοιλιακό πόνο, 73 (98,6%) κολπική αιμορραγία, 10 (13,5%) ναυτία, 4 (5,4%) έμετο, 5 (6,8%) διάρροια και 4 (5,4%) παροδική υπερθερμία. Υπήρξε μία περίπτωση βαριάς κολπικής αιμορραγίας που απαιτούσε επείγουσα χειρουργική εκκένωση και μία εισαγωγή για ατελή έκτρωση σε 30 ημέρες. Όλες οι γυναίκες εκτός από 4 (5,4%) είχαν διαστολή τραχήλου κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. 82 Κατά καιρούς χρησιμοποιήθηκαν πολλά σχήματα μισοπροστόλης για τη θεραπεία της παλίνδρομης κύησης ως εναλλακτική λύση στη χειρουργική θεραπεία, με διαφορετικά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών και επιτυχίας. 83 - 86 Η συνολική επιτυχία της φαρμακευτικής θεραπείας με ενδοκολπική μισοπροστόλη αποδεικνύει ότι η θεραπεία είναι ασφαλής σε περιβάλλον εξωτερικών ασθενών. 87

Δεύτερο τρίμηνο της κύησης

Διακοπή κύησης 14-28Wks. Στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, η εκκένωση της μήτρας μπορεί να πραγματοποιηθεί λόγω μητρικών ιατρικών ενδείξεων, συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου, εμβρυϊκού θανάτου ή εξαιτίας επιλεκτικού τερματισμού της κύησης. Οι εκτρώσεις που διεξάγονται νωρίς στο δεύτερο τρίμηνο επιτυγχάνονται συνήθως με αναρρόφηση και απόξεση, ενώ οι διαδικασίες που εκτελούνται πιο αργά απαιτούν την διαστολή του τραχήλου και του έξοδο εμβρύου ή την πρόκληση τοκετού. Αρκετές μελέτες αξιολόγησαν τη χρήση της μισοπροστόλης στην πρόκληση τοκετού κατά το δεύτερο τρίμηνο. 88 - 94 Ωστόσο, η σύγκριση αυτών των μελετών είναι δύσκολη επειδή υπάρχει μεγάλη ετερογένεια ως προς την ηλικία της κύησης. Συνήθως, η μήτρα γίνεται πιο ευαίσθητη στους μητροτονικούς παράγοντες με την αύξηση της ηλικία κύησης. Έτσι, μια δόση μισοπροστόλης που δόθηκε νωρίς στο δεύτερο τρίμηνο μπορεί να μην είναι τόσο αποτελεσματική όσο η ίδια, ισόποση δόση, που δίνεται αργότερα στο ίδιο τρίμηνο. Επιπλέον, κάποιες μελέτες συμπεριλαμβάνουν έγκυες που κυοφορούσαν νεκρά έμβρυα στις οποίες ο τοκετός μπορεί να προκληθεί πιο γρήγορα από ότι σε άλλες που υποβάλλονται σε έκτρωση για διαφορετικούς λόγους. 89 , 90 , 94 Πιθανολογείται ότι η ηλικία κύησης σε νεκρό έμβρυο επηρεάζει τόσο τα ποσοστά των επιτυχημένων προκλήσεων τοκετού αλλά και την χρονική διάρκεια του τοκετού. Ο ορισμός της επιτυχούς έκτρωσης, ποικίλοι. Κάποιοι ερευνητές όρισαν την επιτυχή έκτρωση ως την αποβολή του εμβρύου και του άθικτου πλακούντα, έτσι ώστε να μην απαιτείται χειρουργική απόξεση, ενώ άλλοι, μόνο, ως την αποβολή του εμβρύου. Επιπλέον, οι μελέτες αυτές συμπεριλαμβάνουν και ένα ευρύ φάσμα πρόσθετων παρεμβάσεων. Για παράδειγμα, σε μερικές μελέτες, όλα τα έμβρυα με θετική καρδιακή δραστηριότητα έλαβαν ενδοκαρδιακά χλωριούχο κάλιο πριν από την πρόκληση τοκετού. 89 , 90 , 94

Αν και, στο πρώτο τρίμηνο της κύησης 800mcg κολπικής μισοπροστόλης μπορούν και προκαλούν με επιτυχία έκτρωση, στο τρίτο τρίμηνο δόσεις μεταξύ 25-50mcg είναι αποτελεσματικές στην πρόκληση τοκετού, η καλύτερη δόση κολπικής μισοπροστόλης για την πρόκληση έκτρωσης στο δεύτερο τρίμηνο πιθανότατα βρίσκεται μεταξύ των δόσεων 50-800mcg. Με βάση αυτό το εύρος δόσεων, μπορεί να απαιτηθούν υψηλότερες δόσεις μισοπροστόλης, νωρίτερα στο δεύτερο τρίμηνο από ότι αργότερα. Το σύνηθες σχήμα πρόκλησης τοκετού είναι 200mcg μισοπροστόλης, τοποθετημένα στον κόλπο, κάθε 12 ώρες. Με αυτό το θεραπευτικό σχήμα, τα ποσοστά επιτυχημένης έκτρωσης (τοκετός εντός 48 ωρών) κυμαίνονται από 71-100%. 88 , 90 - 92 , 94 Η αύξηση της συχνότητας χορήγησης της μισοπροστόλης θα περίμενε κανείς να αυξήσει την αποτελεσματικότητα, ωστόσο, σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη με 100 γυναίκες, 200mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 6 ώρες, δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματικά από την ισόποση δόση που χορηγήθηκε κάθε 12 ώρες. 94

Αν και, η ιδανική αγωγή δεν έχει προσδιοριστεί επακριβώς, φαίνεται όμως ότι δόση φόρτισης 200-600mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 12 ώρες (σχήμα 1) ή η δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 400mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 3 ώρες (σχήμα 2), μπορούν και προκαλούν επιτυχώς τοκετό στο δεύτερο τρίμηνο. 95 - 98 Η χορήγηση 400mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 3 ώρες (maximum πέντε δόσεις/24h), είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη αποβολή στο 91% των γυναικών που υποβάλλονταν σε πρόκληση τοκετού εντός διαστήματος 48 ωρών 91 Κολπικές δόσεις μισοπροστόλης, 200mcg, 400mcg και 600mcg που χορηγήθηκαν κάθε 12h σε γυναίκες, στο δεύτερο τρίμηνο, οδήγησαν σε ποσοστό αποβολών 71%, 82% και 96%, αντίστοιχα. 92 Οι υψηλότερες δόσεις συσχετίστηκαν με υψηλότερα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του πυρετού ˃ των 38° C (0%, 2% και 28%), ναυτία και έμετο (4%, 12% και 20%) και διάρροια (0%, 6% και 22%), αντίστοιχα. 92 Όπως και με την φαρμακευτική διακοπή της κύησης στο πρώτο τρίμηνο, η πρόκληση τοκετού στο δεύτερο τρίμηνο με μισοπροστόλη είναι πιο επιτυχημένη αν η μιφεπριστόνη χορηγηθεί 36-48 ώρες πριν από τη χορήγηση μισοπροστόλης. 99 - 101

Τα ποσοστά επιτυχημένης πρόκλησης, τοκετός μέσα σε 24 ώρες, κυμαίνονται από 90-97% μεταξύ των γυναικών που έλαβαν 200mg μιφεπριστόνης και ακολούθησαν 36-48 ώρες αργότερα με 200mcg κολπικής μισοπροστόλης, κάθε 3 ώρες 99 και των γυναικών που έλαβαν την ίδια δόση μιφεπριστόνης (200mg) μία δόση 800 mcg κολπικής μισοπροστόλης και στη συνέχεια 400mcg από στόματος-μισοπροστόλη κάθε 3 ώρες (maximum τέσσερεις δόσεις), αντίστοιχα. 99

Ενδομήτριος θάνατος

Διακοπή κύησης > από 14Wks. Η μισοπροστόλη είναι ιδανική στην πρόκληση τοκετού σε περίπτωση εμβρυϊκού θανάτου, επειδή δεν υπάρχει ανησυχία για τις δυσμενείς επιπτώσεις από την υπερδιέγερση της μήτρας στο έμβρυο. Διεξήχθη μια συστηματική μελέτη από το 1987 έως το 2008, συγκρίνοντας μόνο τη μισοπροστόλη (κολπική, στοματική/υπογλώσσια) με άλλες μεθόδους, χρησιμοποιώντας τα καλύτερα διαθέσιμα στοιχεία, τα οφέλη και τους κινδύνους που συνδέονται με τη χορήγηση μισοπροστόλης για τον τερματισμό της κύησης λόγω εμβρυϊκού θανάτου κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο. Ως εμβρυϊκός θάνατος ορίστηκε το νεκρό έμβρυο άνω των 14 εβδομάδων της κύησης. Συμπεριλήφθηκαν δεκατέσσερις μελέτες για τη σύγκριση διαφόρων παρεμβάσεων. Τα σχήματα πρόκλησης ποίκιλαν σημαντικά ως προς τον αριθμό των δόσεων, και των χρονικών διαστημάτων μεταξύ των δόσεων του φαρμάκου. Το κύριο αποτέλεσμα ήταν η φαρμακευτική έκτρωση της μήτρας στις 48 ώρες. Σε όλες τις μελέτες που αξιολογήθηκαν, τόσο η κολπική όσο και η στοματική μισοπροστόλη έδειξαν ποσοστό επιτυχίας 100% στην επίτευξη της εκκένωσης της μήτρας στις 48 ώρες. Αν και οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές και παρατηρήθηκε ανομοιογένεια, η κολπική μισοπροστόλη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την στοματική, επιτυγχάνοντας την εκκένωση της μήτρας μέσα σε 48 ώρες. Η στοματική χορήγηση συνδέθηκε με περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από ότι η κολπική χορήγηση. Τα μέσα χρονικά διαστήματα από την πρόκληση έως τον τοκετό δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ των ομάδων κολπικής και στοματικής θεραπείας [-1,97 (95% CI = -3,22 έως 0,72)], έτσι ώστε το κλινικό όφελος της από του στόματος χορήγησης και της αποφυγής της επαναλαμβανόμενης κολπικής χορήγησης είναι πιθανόν οριακός. Η κολπική μισοπροστόλη ήταν λιγότερο αποτελεσματική στην επίτευξη φαρμακευτικής έκτρωσης της μήτρας στις 24 ώρες σε σύγκριση με την κολπική μισοπροστόλη συν την ωκυτοκίνη. 102 Με βάση τα αποτελέσματα κάποιων μελετών, μια δόση 100 mcg κολπικής μισοπροστόλης που χορηγείται κάθε 12 ώρες οδηγεί σε ποσοστά επιτυχίας που προσεγγίζουν το 100%. 103 , 104

Η συνολική δόση της μισοπροστόλης που απαιτείται στις αρχές τρίτου τριμήνου, (> από τις 28Ws της κύησης), είναι όπως και στο δεύτερο τρίμηνο, 200 mcg κολπικής μισοπροστόλης χορηγούμενη κάθε 12 ώρες. Για κυήσεις 24-34Ws, χορηγήθηκαν 200mcg κολπικής μισοπροστόλης ακολουθούμενα από τέσσερις δόσεις στοματικής μισοπροστόλης 200mcg σε διαστήματα τριών ωρών. Στις κυήσεις πάνω από 34 εβδομάδες χορηγήθηκε παρόμοιο σχήμα αλλά με μειωμένη δόση, 100mcg μισοπροστόλης. Το μέσο χρονικό διάστημα πρόκλησης έως τον τοκετό, ήταν 8,5 ώρες. Ενενήντα πέντε γυναίκες (98,9%) γέννησαν εντός 72 ωρών από τη χορήγηση της πρώτης δόσης μισοπροστόλης, το 66,7%, 87,5%, 92,7% και 95,8% των γυναικών εντός 12, 24, 36 και 48 ωρών, αντίστοιχα. 105 Μία χαμηλή δόση 50mcg κολπικής μισοπροστόλης, κάθε 12 ώρες, μπορεί να είναι επαρκής στην πρόκληση τοκετού στο τελειόμηνο νεκρό έμβρυο.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται συχνά με την χρήση της μισοπροστόλης είναι πυρετός/ρίγη, ναυτία, ίλιγγος, έμετοι, διάρροια και το πυελικό άλγος τα οποία εξαρτώνται από τη δόση και την οδό χορήγησης. 106 , 107 Φυσιολογικά, οι προσταγλανδίνες απελευθερώνονται ως απάντηση στην ιστική καταστροφή και προκαλούν πυρετό. Επιπλέον, η PGΕ δρα στα θερμορυθμιστικά κέντρα του εγκεφάλου, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την ύπαρξη πυρετού από την χρήση της μισοπροστόλης. Συχνότερα εμφανίστηκε πυρετός κατά την υπογλώσσια οδό χορήγησης (15%), λιγότερο στην από του στόματος (11,4%) και ακόμα πιο λίγο στην πρωκτική οδό χορήγησης, (4%). 108 Πενήντα οκτώ από 163 γυναίκες (35,6%) στο Quito του Ecuador που έλαβαν υπογλώσσια μισοπροστόλη εμφάνισαν πυρετό ≥ 40ᵒ C. 109 Ο πυρετός ήταν περισσότερο από δύο φορές πιο συχνός μεταξύ των γυναικών που έλαβαν > 600 mcg αντί για 400 mcg μισοπροστόλης. 110 - 113 Σε πολυάριθμες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, υπήρξε σημαντικά υψηλότερη συχνότητα ρίγους σε γυναίκες που έλαβαν μισοπροστόλη για τη θεραπεία ή την πρόληψη της αιμορραγίας μετά τον τοκετό.114 Το ρίγος κορυφώθηκε εντός 1 ώρας, παρέμεινε για διάστημα 2-6 ώρες και ήταν ανεξάρτητο από την επισκληρίδιο αναλγησία. 115

Επιπλοκές

Παρόλο που άλλες προσταγλανδίνες (PGΕ2 και PGF2α) μπορούν να προκαλέσουν έμφραγμα μυοκαρδίου και βρογχόσπασμο, η μισοπροστόλη (PGΕ1) όχι. 116 Τοξικές δόσεις μισοπροστόλης δεν έχουν προσδιοριστεί. Ωστόσο, αθροιστικές δόσεις έως και 2200mcg χορηγούμενες σε χρονική περίοδο 12 ωρών είναι ανεκτές από τις έγκυες γυναίκες χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. 117 Υπερτονία είναι μια σοβαρή επιπλοκή της μήτρας που μπορεί να συμβεί κατά την διάρκεια της πρόκλησης τοκετού. Υπερτονία ορίζεται ως μία μόνο συστολή με διάρκεια 2 λεπτά ή περισσότερο ή πέντε ή περισσότερες συστολές σε χρονική περίοδο 10 λεπτών, για 2 περιόδους. Υπερτονία μπορεί να συμβεί με δόσεις μισοπροστόλης μικρότερης από 50mcg στο τρίτο τρίμηνο, και είναι πιο συχνή στην από του στόματος έναντι της κολπικής χορήγησης με ποσοστά εμφάνισης, 8,5% έναντι 7,4%, αντίστοιχα.  118

Η ρήξη μήτρας αναφέρθηκε ως επιπλοκή σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε φαρμακευτική έκτρωση με μισοπροστόλη κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης. 119 - 123 Στο ιστορικό κάποιων από αυτές τις γυναίκες αναφέρονταν προηγούμενες καισαρικές τομές και κατά συνέπειαν υπήρχαν μετεγχειρητικές ουλές στο μυομήτριο. Όμως, σε δύο περιπτώσεις δεν υπήρχε ιστορικό χειρουργείου είτε τραχήλου, είτε μήτρας. 118 , 121 Ο κίνδυνος ρήξης της μήτρας σε γυναίκες με μία προϋπάρχουσα χαμηλή εγκάρσια καισαρική τομή, ήταν 0,43%. 124 Εντούτοις, σχεδόν όλες οι κλινικές δοκιμές που αφορούσαν πρόκληση τοκετού με μισοπροστόλη, στο δεύτερο τρίμηνο, απέκλεισαν τις γυναίκες με ουλές στην μήτρα. Το αναφερόμενο ποσοστό φλεγμονής στατιστικά ήταν μικρό και κυμάνθηκε μεταξύ των διαφόρων ερευνητικών ομάδων από 0,09-0,55% έναντι 0,1-4,7% της χειρουργικής έκτρωσης. 125 , 126

Τερατογένεση

Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ συγγενών ανωμαλιών και ενδομήτριας έκθεσης στη μισοπροστόλη. Φαίνεται ότι κατά την διαδικασία της αποβολής που προκαλείται από την μισοπροστόλη (π.χ. συστολή της μήτρας και αιμορραγία) επισυμβαίνει προσωρινή αγγειακή διαταραχή στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα. Αυτή η διαταραχή θα μπορούσε να μειώσει την παροχή αίματος στον πλακούντα με συνακόλουθη υποξία και αγγειακή εμβρυϊκή απόφραξη. Επίσης, ένα ευρύ φάσμα εμβρυϊκών ανωμαλιών έχουν περιγραφεί μετά από ενδομήτρια έκθεση στη μισοπροστόλη, σύνδρομο Mobius (παραλύσεις κρανιακών νεύρων VI, VI, VII και XII), απουσία δακτύλων, αρθρογρύπωση, ραιβοϊπποποδία και υδροκεφαλία. 127

  1. Child TJ, Thomas J, Rees Μ, et al. Morbidity of first trimester aspiration termination and the seniority of the surgeon. Hum Reprod. 2001 May; 16:875-878. PubMed | Oxford Academic | PDF | Google Scholar
  2. Heisterberg L, Kringelbach M. Early complications after induced first-trimester abortion. Acta Obstet Gynecol Scand. 1987;66(3):201-4. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  3. Kovacs L, Sas M, Resch BA, et al. Termination of Very Early Pregnancy by RU 486--an Antiprogestational Compound. Contraception. 1984 May; 29 (5): 399-410. PubMed | Google Scholar
  4. Haspels AA. Interruption of Early Pregnancy by an Anti-Progestational Compound, RU 486. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1985 Sep; 20 (3): 169-75. PubMed | PDF | Google Scholar
  5. Couzinet Β, Le Strat V, Ulmann Α, et al. Termination of early pregnancy by the progesterone antagonist RU 486 V. Engl J Med. 1986 Dec; 315: 1565-1570. PubMed | Full Text NEJM | Google Scholar
  6. Creinin MD. Methotrexate for abortion at < or = 42 days gestation. Contraception 1993 Dec; 48 (6): 519-525. PubMed | Google Scholar
  7. Guttmacher Institute. Facts on abortion in Latin America and the Caribbean January 2012. Guttmacher Institute
  8. Shah I, Ahman E. Age Patterns of Unsafe Abortion in Developing Country Regions. Reprod Health Matters. 2004 Nov; 12 (24 Suppl): 9-17. PubMed | Taylor & Francis Online | Google Scholar
  9. Coêlho HL, Teixeira AC, Santos AP, et al. Misoprostol and Illegal Abortion in Fortaleza, Brazil. Lancet. 1993 May; 341 (8855): 1261-3. PubMed | The Lancet | Google Scholar
  10. Misago C, Fonseca W, Correia L, et al. Determinants of abortion among women admitted to hospitals in Fortaleza, North Eastern Brazil. Int J Epidemiol. 1998 Oct; 27 (5): 833-9. PubMed | Oxford Academic | PDF | Google Scholar
  11. Mengue SS, Schenkel EP, Duncan BB, et al. Prevalence and clinical correlates of unsuccessful use of drugs to induce menstruation. Contraception. 1998 Feb; 57 (2): 93-7. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  12. Kulier R, Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ, et al, Campana A. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database Syst Rev. 2004 (2); CD002855: PubMed | Cochrane Library | Google Scholar
  13. Norman JE, Thong KJ, Baird DT. Uterine contractility and induction of abortion in early pregnancy by misoprostol and mifepristone. Lancet. 1991 Nov; 338 (8777): 1233-6. PubMed | The Lancet | Google Scholar
  14. Dal Pizzol T, Sanseverino MT, Mengue SS. Exposure to Misoprostol and Hormones During Pregnancy and Risk of Congenital Anomalies. Cad Saude Publica. 2008 Jun; 24 (6): 1447-53. PubMed | Scielo | Google Scholar
  15. Goldman LA, García SG, Díaz J, et al. Brazilian Obstetrician-Gynecologists and Abortion: A Survey of Knowledge, Opinions and Practices. Reprod Health. 2005 Nov; 2:10. PubMed | Full Text PMC | Full Text BMC | Google Scholar
  16. Bartz D, Goldberg A. Medication Abortion. Clin Obstet Gynecol. 2009 Jun; 52 (2): 140-50. PubMed | Wolters Kluwer | Google Scholar
  17. Creinin MD. Current Medical Abortion Care. Curr Womens Health Rep. Dec 2003; 3 (6): 461-9. PubMed | Google Scholar
  18. Marions L. Mifepristone Dose in the Regimen With Misoprostol for Medical Abortion. Contraception. 2006 Jul; 74 (1): 21-5. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  19. Blanchard Κ, Winikoff Β, Ellertson C. Misoprostol used alone for the termination of pregnancy. Α review of the evidence. Contraception. 1999 Apr; 59 (4): 209-217. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  20. Wing DA, Rahall A, Jones MM, et al. Misoprostol: An Effective Agent for Cervical Ripening and Labor Induction. Am J Obstet Gynecol. 1995 Jun; 172 (6): 1811-6. PubMed | Full Text AJOG | Google Scholar
  21. Costa SH, Vessey ΜΡ. Misoprostol and illegal abortion in Rio de Janeiro, Brazil. Lancet. 1993 May; 341 (8855): 1258-1261. PubMed | The Lancet | Google Scholar
  22. Barbosa RM, Arilha M. The Brazilian Experience With Cytotec. Stud Fam Plann. 1993 Jul-Aug; 24 (4): 236-40. PubMed | Google Scholar
  23. Costa SH. Commercial Availability of Misoprostol and Induced Abortion in Brazil. Int J Gynaecol Obstet. 1998 Dec; 63 Suppl 1: S131-9. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  24. Goldberg AB, Greenberg MB, Darney PD. Misoprostol and Pregnancy. N Engl J Med. 2001 Jan; 344 (1): 38-47. PubMed | Full Text NEJM | Google Scholar
  25. Fletcher HM, Mitchell S, Simeon D, et al. Intravaginal Misoprostol as a Cervical Ripening Agent. Br J Obstet Gynaecol. 1993 Jul; 100 (7): 641-4. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  26. Hofmeyr GJ, Nikodem VC, de Jager M, et al. A randomised placebo controlled trial of oral misoprostol in the third stage of labour. Br J Obstet Gynaecol. 1998 Sep; 105: 971-975. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  27. Bamigboye AA, Hofmeyr GJ, Merrell DA. Rectal misoprostol in the prevention of postpartum hemorrhage: a placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 1998 Oct; 179: 1043-1046. PubMed | Full Text AJOG | Google Scholar
  28. Surbek DV, Fehr PM, Hosli I, et al. Oral misoprostol for third stage of labor: a randomized placebo-controlled trial. Obstet Gynecol. 1999 Aug; 94: 255-258. PubMed | Elsevier | Google Scholar
  29. Blum J, Alfirevic Z, Walraven G, et al. Treatment of Postpartum Hemorrhage With Misoprostol. Int J Gynaecol Obstet. 2007 Dec; 99 Suppl 2: S202-5. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  30. Alfirevic Z, Blum J, Walraven G, et al. Prevention of Postpartum Hemorrhage With Misoprostol. Int J Gynaecol Obstet. 2007 Dec; 99 Suppl 2: S198-201. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  31. Zieman M, Fong SK, Benowitz NL, et al. Absorption kinetics of misoprostol with oral or vaginal administration. Obstet Gynecol. 1997 Jul; 90: 88-92. PubMed | Elsevier | Google Scholar
  32. Foote EF, Lee DR, Karim A, et al. Disposition of misoprostol and its active metabolite in patients with normal and impaired renal function. J Clin Pharmacol. 1995 Apr; 35 (4): 384-389. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  33. Creinin MD, Darney PD. Methotrexate and misoprostol for early abortion. Contraception. 1993 Oct; 48 (4): 339-48. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  34. Toppozada MK, Anwar MY, Hassan HA, et al. Oral or vaginal misoprostol for induction of labor. Int J Gynaecol Obstet. 1997 Feb; 56 (2): 135-139. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  35. Danielsson KG, Marions L, Rodriguez A, et al. Comparison between oral and vaginal administration of misoprostol on uterine contractility. Obstet Gynecol. 1999 Feb; 93(2): 275-80. PubMed | Elsevier | Google Scholar
  36. Bartusevicius A, Barcaite E, Nadisauskiene R. Oral, Vaginal and Sublingual Misoprostol for Induction of Labor. Int J Gynaecol Obstet. 2005 Oct; 91(1): 2-9. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  37. Tang OS, Ho PC. The Pharmacokinetics and Different Regimens of Misoprostol in Early First-Trimester Medical Abortion. Contraception. 2006 Jul; 74(1): 26-30. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  38. Hamoda H, Ashok PW, Flett GMM, et al. A randomised controlled trial of mifepristone in combination with misoprostol administered sublingually or vaginally for medical abortion up to 13 weeks of gestation. BJOG. 2005 Aug;112(8):1102-8. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  39. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gülmezoglu AM, et al. Misoprostol to Treat Postpartum Haemorrhage: A Systematic Review. BJOG. 2005 May; 112(5): 547-53. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  40. Carbonell JL, Varela L, Velazco Α, et al. Τhe use of misoprostol for termination of early pregnancy. Contraception 1997 Mar; 55(3): 165-168. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  41. Carbonell JLL, Varela L, Velazco A, et al. The use of misoprostol for abortion of ≤ 9 weeks gestation. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1997 Sep;2: 181-185. PubMed | Taylor & Francis Online | Google Scholar
  42. Carbonell JL, Varela L, Velazco A, et al. Vaginal Misoprostol for Late First Trimester Abortion. Contraception. 1998 May; 57(5): 329-33. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  43. Carbonell JL, Varela L, Velazco A, et al. Early Abortion With 800 Micrograms of Misoprostol by the Vaginal Route. Contraception. 1999 Apr; 59(4): 219-25. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  44. Carbonell JL, Rodriguez J, Aragón S, et al. Vaginal Misoprostol 1000 Microg for Early Abortion. Contraception. 2001 Mar; 63(3): 131-6. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  45. Salakos N, Kountouris A, Botsis D, et al. First-trimester Pregnancy Termination With 800 Microg of Vaginal Misoprostol Every 12 H. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2005 Dec; 10(4): 249-54. PubMed | Taylor & Francis Online | Google Scholar
  46. Carbonell JL, Rodríguez J, Velazco A, et al. Oral and Vaginal Misoprostol 800 Microg Every 8 H for Early Abortion. Contraception. 2003 Jun; 67(6): 457-62. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  47. Moreno-Ruiz NL, Borgatta L, Yanow S, et al. Alternatives to Mifepristone for Early Medical Abortion. Int J Gynaecol Obstet. 2007 Mar; 96(3): 212-8. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  48. Raymond EG, Harrison MS, Weaver MA. Efficacy of Misoprostol Alone for First-Trimester Medical Abortion: A Systematic Review. Obstet Gynecol. 2019 Jan; 133(1): 137-147. PubMed | Full Text PMC | Google Scholar
  49. Lee VC, Yung SS, Li RH, et al. A Randomized Comparison of Pharmacokinetics of a Single Vaginal Dose of Dry Misoprostol or Misoprostol Moistened With Normal Saline or With Acetic Acid. Hum Reprod. 2011 Nov; 26(11): 2981-7. PubMed | Oxford Academic | PDF | Google Scholar
  50. Ngai SW, Tang OS, Chan YM, et al. Vaginal Misoprostol Alone for Medical Abortion Up to 9 Weeks of Gestation: Efficacy and Acceptability. Hum Reprod. 2000 May; 15(5): 1159-62. PubMed | Oxford Academic | PDF | Google Scholar
  51. Harwood B, Mishell JR. Use of Vaginal Misoprostol for Abortion. Hum Reprod. 2000 Dec; 15(12): 2686-8. PubMed | Oxford Academic | PDF | Google Scholar
  52. Elati A, Weeks A. Risk of Fever After Misoprostol for the Prevention of Postpartum Hemorrhage: A Meta-Analysis. Obstet Gynecol. 2012 Nov; 120(5): 1140-8. PubMed | Wolters Kluwer | Google Scholar
  53. Kulier R, Kapp N, Gülmezoglu AM, et al. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 9; 2011(11): CD002855. PubMed | Full Text PMC | Cochrane Library | Google Scholar
  54. Bygdeman M, Swahn ML. Prostaglandins and Antiprogestins. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1989;149: 13-8. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  55. Rodger MW, Baird DT. Induction of Therapeutic Abortion in Early Pregnancy With Mifepristone in Combination With Prostaglandin Pessary. Lancet. 1987 Dec;2 (8573): 1415-8. PubMed | The Lancet | Google Scholar
  56. Bygdeman M, Van Look PF. Anti-progesterones for the Interruption of Pregnancy. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1988 Sep; 2(3): 617-29. PubMed | Elsevier | Google Scholar
  57. Sinha P, Suneja A, K Guleria, et al. Comparison of Mifepristone Followed by Misoprostol with Misoprostol Alone for Treatment of Early Pregnancy Failure: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. J Obstet Gynaecol India. 2018 Feb; 68(1): 39-44. PubMed | Full Text PMC | SpringerLink | Google Scholar
  58. Spitz IM, Bardin CW, Benton L, et al. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol in the United States. N Engl J Med. 1998 Apr; 338(18): 1241-7. PubMed | Full Text NEJM | Google Scholar
  59. Singh K, Fong YF, Prasad RN, et al. Does an Acidic Medium Enhance the Efficacy of Vaginal Misoprostol for Pre-Abortion Cervical Priming? Hum Reprod. 1999 Jun; 14(6): 1635-7. PubMed | Oxford Academic | PDF | Google Scholar
  60. Winikoff B, Sivin I, Coyaji KJ, et al. Safety, efficacy, and acceptability of medical abortion in China, Cuba, and India: a comparative trial of mifepristone-misoprostol versus surgical abortion. Am J Obstet Gynecol. 1997 Feb; 176(2): 431-437. PubMed | Full Text AJOG | Google Scholar
  61. McKinley C, Thong KJ, Baird DT. The effect of dose of mifepristone and gestation on the efficacy of medical abortion with mifepristone and misoprostol. Hum Reprod. 1993 Sep; 8(9): 1502-5. PubMed | Oxford Academic | Google Scholar
  62. Li YT, Chen FM, Chen TH, et al. Concurrent Use of Mifepristone and Misoprostol for Early Medical Abortion. Taiwan J Obstet Gynecol. 2006 Dec; 45(4): 325-8. PubMed | Elsevier | PDF | Google Scholar
  63. Lin M, Li YT, Chen FM, et al. Use of Mifepristone and Sublingual Misoprostol for Early Medical Abortion. Taiwan J Obstet Gynecol. 2006 Dec; 45(4): 321-4. PubMed | Elsevier | PDF | Google Scholar
  64. Schaff EA, Stadalius LS, Eisinger SH, et al. Vaginal Misoprostol Administered at Home After Mifepristone (RU486) for Abortion. J Fam Pract. 1997 Apr; 44(4): 353-60. PubMed | Google Scholar
  65. El-Refaey H, Rajasekar D, Abdalla M, et al. Induction of Abortion With Mifepristone (RU 486) and Oral or Vaginal Misoprostol. N Engl J Med. 1995 Apr; 332(15): 983-7. PubMed | Full Text NEJM | Google Scholar
  66. Ashok PW, Penney GC, Flett GM, et al. An effective regimen for early medical abortion: a report of 2000 consecutive cases. Hum Reprod. 1998 Oct; 13(10): 2962-2965. PubMed | Oxford Academic | PDF | Google Scholar
  67. Schaff EA, Eisinger SH, Stadalius LS, et al. Low-dose Mifepristone 200 Mg and Vaginal Misoprostol for Abortion. 1999 Jan; 59(1): 1-6. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  68. Schaff EA, Fielding SL, Eisinger SH, et al. Low-dose Mifepristone Followed by Vaginal Misoprostol at 48 Hours for Abortion Up to 63 Days. Contraception. 2000 Jan; 61(1): 41-6. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  69. Fox MC, Creinin MD, Harwood B. Mifepristone and Vaginal Misoprostol on the Same Day for Abortion From 50 to 63 Days' Gestation. Contraception. 2002 Oct; 66(4): 225-9. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  70. Pymar HC, Creinin MD, Schwartz JL. Mifepristone Followed on the Same Day by Vaginal Misoprostol for Early Abortion. Contraception. 2001 Aug; 64(2): 87-92. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  71. Ashok PW, Flett GM, Templeton A. Termination of pregnancy at 9-13 weeks' amenorrhoea with mifepristone and misoprostol. Lancet. 1998 Aug; 352 (9127): 542-543. PubMed | The Lancet | Google Scholar
  72. Gouk EV, Lincoln K, Khair A, et al. Medical termination of pregnancy at 63 to 83 days gestation. Br J Obstet Gynaecol. 1999 Jun;106(6): 535-9. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  73. Hausknecht RU. Methotrexate and misoprostol to terminate early pregnancy. N Engl J Med. 1995 Aug; 333(9): 537-540. PubMed | Full Text NEJM | Google Scholar
  74. Creinin MD, Vittinghoff E, Galbraith S, et al. A randomized trial comparing misoprostol three and seven days after methotrexate for early abortion. Am J Obstet Gynecol. 1995 Nov; 173(5): 1578-1584. PubMed | Full Text AJOG | Google Scholar
  75. Carbonell Esteve JL, Varela L, et al. 25 mg Or 50 mg of oral methotrexate followed by vaginal misoprostol 7 days after for early abortion: a randomized trial. Gynecol Obstet Invest. 1999; 47(3): 182-7. PubMed | Karger | Google Scholar
  76. Creinin MD. Oral methotrexate and vaginal misoprostol for early abortion. Contraception. 1996 Jul; 54(1): 15-18. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  77. Creinin MD, Vittinghoff E, Schaff E, et al. Medical abortion with oral methotrexate and vaginal misoprostol. Obstet Gynecol. 1997 Oct; 90 (4 Pt 1): 611-616. PubMed | Elsevier | Google Scholar
  78. Creinin MD, Vittinghoff E, Keder L, et al. Methotrexate and misoprostol for early abortion: a multicenter trial. I. Safety and efficacy. Contraception. 1996 Jun; 53(6): 321-327. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  79. Carbonell JL, Varela L, Velazco A, et al. Oral methotrexate and vaginal misoprostol for early abortion. Contraception. 1998 Feb; 57(2): 83-88. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  80. Creinin MD, Moyer R, Guido R. Misoprostol for medical evacuation of early pregnancy failure. Obstet Gynecol. 1997 May; 89 (5 Pt 1): 768-772. PubMed | Elsevier | Google Scholar
  81. Herabutya Y, O-Prasertsawat P. Misoprostol in the management of missed abortion. Int J Gynaecol Obstet. 1997 Mar; 56(3): 263-6. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  82. Ayres-de-Campos D, Teixeira-da-Silva J, Campos I, et al. Vaginal Misoprostol in the Management of First-Trimester Missed Abortions. Int J Gynaecol Obstet. 2000 Oct; 71(1): 53-7. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  83. Henshaw RC, Cooper K, El-Refaey H, et al. Medical management of miscarriage: non-surgical uterine evacuation of incomplete and inevitable spontaneous abortion. BMJ. 1993 Apr; 306 (6882): 894-895. Full Text PMC | Google Scholar
  84. Sifakis S, Angelakis E, Vardaki E, et al. High-dose Misoprostol Used in Outpatient Management of First Trimester Spontaneous Abortion. Arch Gynecol Obstet. 2005 Sep; 272(3): 183-6. PubMed | SpingerLink | Google Scholar
  85. Kutlu T, Tuğrul S, Aran T, et al. Combined Administration of Misoprostol in the First and Second Trimester Missed Abortion Cases. Clin Exp Obstet Gynecol. 2006; 33(4): 226-8. PubMed | Google Scholar
  86. Gemzell-Danielsson K, Ho PC, de León RG, et al. Winikoff. Misoprostol to treat missed abortion in the first trimester. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2007 Dec; 99 (supp 2): S182-5. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  87. Barceló F, De Paco C, López-Espín JJ, et al. The Management of Missed Miscarriage in an Outpatient Setting: 800 Versus 600 μg of Vaginal Misoprostol. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2012 Feb; 52(1): 39-43. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  88. Bugalho A, Bique C, Almeida L, et al. The effectiveness of intravaginal misoprostol (Cytotec) in inducing abortion after eleven weeks of pregnancy. Stud Fam Plann. 1993 Sep-Oct; 24(5): 319-323. PubMed | Google Scholar
  89. Jain JK, Mishell DR Jr. A comparison of intravaginal misoprostol with prostaglandin E2 for termination of second-trimester abortion. N Engl J Med. 1994 Aug; 331(5): 290-293. PubMed | Full Text NEJM | Google Scholar
  90. Jain JK, Mishell DR Jr. A comparison of misoprostol with and without laminaria tents for induction of second-trimester abortion. Am J Obstet Gynecol. 1996 Jul; 175(1): 173-177. PubMed  | Elsevier | Google Scholar
  91. Nuutila M, Toivonen J, Ylikorkala O, et al. A comparison between two doses of intravaginal misoprostol and gemeprost for induction of second-trimester abortion. Obstet Gynecol. 1997 Dec; 90(6): 896-900. PubMed | Google Scholar
  92. Herabutya Y, O-Prasertsawat P. Second trimester abortion using intravaginal misoprostol. Int J Gynaecol Obstet. 1998 Feb; 60(2): 161-5. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  93. Wong KS, Ngai CS, Wong AY, et al. Vaginal misoprostol compared with vaginal gemeprost in termination of second trimester pregnancy: a randomized trial. Contraception. 1998 Oct; 58(4): 207-210. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  94. Jain JK, Kuo J, Mishell DR Jr. A comparison of two dosing regimens of intravaginal misoprostol for second-trimester pregnancy termination. Obstet Gynecol. 1999 Apr; 93(4): 571-575. PubMed | Elsevier | Google Scholar
  95. Pongsatha S, Tongsong T, Suwannawut O. Therapeutic Termination of Second Trimester Pregnancy With Vaginal Misoprostol. J Med Assoc Thai. 2001 Apr; 84(4): 515-9. PubMed | Google Scholar
  96. Herabutya Y, Chanrachakul B, Punyavachira P. A Randomised Controlled Trial of 6 and 12 Hourly Administration of Vaginal Misoprostol for Second Trimester Pregnancy Termination. BJOG. 2005 Sep; 112(9): 1297-301. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  97. Prachasilpchai N, Russameecharoen K, Borriboonhirunsarn D. Success Rate of Second-Trimester Termination of Pregnancy Using Misoprostol. J Med Assoc Thai. 2006 Aug; 89(8): 1115-9. PubMed | Google Scholar
  98. Bhattacharyya SK, Mukherji J, Kamilya GS, et al. Two Regimens of Vaginal Misoprostol in Second Trimester Termination of Pregnancy: A Prospective Randomised Trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 2006; 85(12): 1458-62. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  99. Ho PC, Chan YF, Lau W. Misoprostol is as effective as gemeprost in termination of second trimester pregnancy when combined with mifepristone: a randomised comparative trial. Contraception. 1996 May; 53(5): 281-3. PubMed | Google Scholar
  100. Webster D, Penney GC, Templeton A. A comparison of 600 and 200 mg mifepristone prior to second trimester abortion with the prostaglandin misoprostol. Br J Obstet Gynaecol. 1996 Jul; 103(7): 706-9. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  101. Pluchon M, Winer N. Misoprostol in Case of Termination of Pregnancy in the Second and Third Trimesters. Trials. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2014 Feb; 43(2): 162-8. PubMed | Elsevier | Google Scholar
  102. Ponce de León RG, Wing DA. Misoprostol for Termination of Pregnancy With Intrauterine Fetal Demise in the Second and Third Trimester of Pregnancy - A Systematic Review. Contraception. 2009 Apr; 79(4): 259-71. PubMed | Contraception Journal | Google Scholar
  103. Bugalho A, Bique C, Machungo F, et al. Induction of labor with intravaginal misoprostol in intrauterine fetal death. Am J Obstet Gynecol 1994 Aug; 171(2): 538-541. PubMed | Full Text AJOG | Google Scholar
  104. Bugalho A, Bique C, Machungo F, et al. Vaginal misoprostol as an alternative to oxytocin for induction of labor in women with late fetal death. Acta Obstet Gynecol Scand. 1995 Mar; 74(3): 194-198. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  105. Wagaarachchi PT, Ashok PW, Narvekar NN, et al. Medical Management of Late Intrauterine Death Using a Combination of Mifepristone and Misoprostol. BJOG. 2002 Apr; 109(4): 443-7. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  106. Chong YS, Chua S, Shen L, et al. Does the route of administration of misoprostol make a difference? The uterotonic effect and side effects of misoprostol given by different routes after vaginal delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Apr 15; 113(2): 191-8. PubMed | Full Text EJOG | Google Scholar
  107. Honkanen H, Piaggio G, Hertzen H, et al. WHO multinational study of three misoprostol regimens after mifepristone for early medical abortion. BJOG. 2004 Jul; 111(7): 715-25. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  108. Durocher J Bynum, J, León W, et al. High Fever Following Postpartum Administration of Sublingual Misoprostol. BJOG. 2010 Jun; 117(7): 845-52. PubMed | Full Text PMC | Wiley Online Library | Google Scholar
  109. Lumbiganon P, Hofmeyr J, Gülmezoglu AM, et al. Misoprostol dose-related shivering and pyrexia in the third stage of labour. WHO Collaborative Trial of Misoprostol in the Management of the Third Stage of Labour. Br J Obstet Gynaecol. 1999 Apr; 106(4): 304-8. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  110. Ulmann A, Silvestre L. RU486: the French experience. Hum Reprod. 1994 Jun; 9:Suppl 1:126-130. PubMed | Oxford Academic | Google Scholar
  111. El-Refaey H, Templeton A. Induction of abortion in the second trimester by a combination of misoprostol and mifepristone: a randomized comparison between two misoprostol regimens. Hum Reprod. 1995 Feb; 10(2): 475-8. PubMed | Oxford Academic | Google Scholar
  112. Gonzalez CH, Marques-Dias MJ, Kim CA, et al. Congenital Abnormalities in Brazilian Children Associated With Misoprostol Misuse in First Trimester of Pregnancy. Lancet. 1998 May ; 351 (9116): 1624-7. PubMed | The Lancet | Google Scholar
  113. Hofmeyr GJ, Ferreira S, Nikodem VC, et al. Misoprostol for treating postpartum haemorrhage: a randomized controlled trial [ISRCTN72263357]. BMC Pregnancy Childbirth. 2004 Aug; 4(1): 16. PubMed | Full Text PMCFull Text BMC | Google Scholar
  114. Walraven G, Dampha Y, Bittaye B, et al. Misoprostol in the treatment of postpartum haemorrhage in addition to routine management: a placebo randomised control trial. Br J Obstet Gynaecol. 2004 Sep; 111(9): 1014–1017. PubMed | Wiley Online Library | Google Scholar
  115. Hofmeyr GJ, Gülmezoglu AM, Novikova N, et al. Misoprostol to Prevent and Treat Postpartum Haemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis of Maternal Deaths and Dose-Related Effects. Bull World Health Organ. 2009 Sep; 87(9): 666-77. PubMed | Full Text PMC | Google Scholar
  116. Patted SS, Goudar SS, Naik VA, et al. Side Effects of Oral Misoprostol for the Prevention of Postpartum Hemorrhage: Results of a Community-Based Randomised Controlled Trial in Rural India. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009 Jan; 22(1): 24-8. PubMed | Taylor & Francis Online | Google Scholar
  117. Carbonell JL, Velazco A, Varela L, et al. Misoprostol for Abortion at 9-12 Weeks' Gestation in Adolescents. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2001 Mar; 6(1): 39-45. PubMed | Google Scholar
  118. Alfirevic Z. Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(2): CD001338. PubMed | Cochrane Library | Google Scholar
  119. Phillips K, Berry C, Mathers AM. Uterine rupture during second trimester termination of pregnancy using mifepristone and a prostaglandin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996 Apr; 65(2): 175-6. PubMed | Full Text EJOG | Google Scholar
  120. Letourneur B, Parant O, Tofani V, et al. [Uterine Rupture on Unscarred Uterus Following Labor Induction for 2(nd) Trimester Termination of Pregnancy With Oral Misoprostol: Conservative Management]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2002 Jun; 31(4): 371-3. PubMed | Google Scholar
  121. Petri AL. Uterine Rupture During Second Trimester Abortion Induced With Misoprostol. Ugeskr Laeger. 2003 Jul; 165(29): 2894-5. PubMed | Google Scholar
  122. Syed S, Noreen H, Kahloon LE, et al. Uterine Rupture Associated With the Use of Intra-Vaginal Misoprostol During Second-Trimester Pregnancy Termination. J Pak Med Assoc. 2011 Apr; 61(4): 399-401. PubMed | Full Text JPMA | Google Scholar
  123. Stitely ML, Craw S, Africano E, et al. Uterine Scar Dehiscence Associated With Misoprostol Cervical Priming for Surgical Abortion: A Case Report. J Reprod Med. 2015 Sep-Oct; 60(9-10): 445-8. PubMed | Google Scholar
  124. Berghella V, Airoldi J, O'Neill AM, et al. Misoprostol for Second Trimester Pregnancy Termination in Women With Prior Caesarean: A Systematic Review. BJOG. 2009 Aug; 116(9): 1151-7. PubMed | Wiley Online Library | PDF | Google Scholar
  125. Cleland K, Creinin MD, Nucatola D, et al. Significant adverse events and outcomes after medical abortion. Obstet Gynecol. 2013 Jan; 121(1): 166-71. PubMed | Full Text PMC | Wolters KluwerGoogle Scholar
  126. Niinimäki M, Suhonen S, Mentula M, et al. Comparison of rates of adverse events in adolescent and adult women undergoing medical abortion: population register based study. BMJ. 2011 Apr 19;342: d2111. PubMed | Full Text PMC | Full Text BMJ | Google Scholar
  127. Lumbiganon P, Villar J, Piaggio G, et al. Side Effects of Oral Misoprostol During the First 24 Hours After Administration in the Third Stage of Labour. BJOG. 2002 Nov; 109(11): 1222-6. PubMedWiley Online Library | Google Scholar

Μετρητής

Διαβάστηκε:
19168 φορές

Ιστορικό δημοσίευσης

Ημ/νία δημιουργίας άρθρου:
Κυριακή, 29 Μαρτίου 2020 10:41

Ημ/νία τελευταίας τροποποίησης:
Κυριακή, 21 Νοεμβρίου 2021 18:49

Συντάκτης άρθρου:
Δρ Αναστάσιος Κοκοβίδης

Βιβλιογραφία

παραπομπές

Λεπτομέρειες

Copyright © 2020 - 2021, Δρ Αναστάσιος Κοκοβίδης

Share it

Ποιοι είμαστε

Η ιστοσελίδα emvriomitriki.gr σχεδιάστηκε αρχικά για να καλύψει τις απορίες και τις ανάγκες των εγκύων γυναικών. Όμως, λόγω του υψηλού επιστημονικού υλικού που περιέχει (άρθρα, βίντεο, φωτογραφίες, βιβλιογραφία) καθίσταται χρήσιμο επαγγελματικό εργαλείο σε φοιτητές, μαιευτήρες και άλλους επαγγελματίες υγείας που επιθυμούν να ανανεώσουν τις γνώσεις τους. Το έργο επιμελήθηκε ο ιατρός Αναστάσιος Κοκοβίδης.

Στοιχεία επικοινωνίας

Διαδρομή

Λεωφόρος Κηφισίας 26
Αθήνα, 115 26


info@emvriomitriki.gr
210 7771300










Κλείστε το ραντεβού σας Online!