• Slider4
  • Slider5
  • Slider 9

Φαρμακευτική διακοπή κύησης

Περιγραφή και ορισμός

Η ορολογία, φαρμακευτική διακοπή της κύησης ή φαρμακευτική έκτρωση αναφέρεται στη χρήση ενός φαρμάκου ή ενός συνδυασμού φαρμάκων για τον τερματισμό μιας ανεπιθύμητης κύησης.

Ιστορικά στοιχεία

Η διακοπή της κύησης γινόταν χειρουργικά με την χρήση αναρρόφησης κενού ή με διαστολή και απόξεση υπό γενική αναισθησία και ήταν οι μέθοδοι επιλογής από τη δεκαετία του 1960. Ο κλασικός τρόπος τερματισμού μιας ανεπιθύμητης κύησης που πραγματοποιείται με χειρουργική εκκένωση της μήτρας δια αναρρόφησης έχει αποτελεσματικότητα 94,6% και αποτυχία 0,24%. 1 Η φαρμακευτική έκτρωση, εισήλθε ως εναλλακτική μέθοδος τερματισμού της κύησης μετά από την ευρεία διαθεσιμότητα των προσταγλανδινών στις αρχές της δεκαετίας του 1970 και με τους αντι-προγεστερονικούς παράγοντες τη δεκαετία του 1980. 2 - 4 Ακόμα, η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιήθηκε από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 για την διακοπή της ενδομήτριας αλλά και της εξωμήτριας κύησης. 5

Επιδημιολογικά στοιχεία

Εκτιμάται ότι, 19 εκατομμύρια γυναίκες κάθε χρόνο υποβάλλονται σε μη ασφαλείς εκτρώσεις παγκοσμίως. Στη Βραζιλία, όπως και στην πλειοψηφία των περιφερειών της Λατινικής Αμερικής και της Καραϊβικής, στην Αφρική και στην Ασία η έκτρωση είναι εξαιρετικά περιορισμένη νομικά. Ο ποινικός κώδικας της Βραζιλίας που χρονολογείται από το 1940 υποδηλώνει ότι η έκτρωση είναι παράνομη εκτός από την περίπτωση που εκτελείται για να σωθεί η ζωή μιας γυναίκας ή στην περίπτωση βιασμού. Παρόλο που δεν επιτρέπεται ρητά από το νόμο, οι εκτρώσεις σε περίπτωση εμβρυϊκής δυσπλασίας ασύμβατης με τη νεογνική ζωή μπορούν να εγκριθούν κατά περίπτωση με δικαστική απόφαση, μια διαδικασία που απαιτεί την αίτηση δικηγόρου και τις γνωμοδοτήσεις τριών ιατρών και ψυχολόγου. Παρά τους νομικούς αυτούς περιορισμούς, κάθε χρόνο 1,4 εκατομμύρια παράνομες εκτρώσεις πραγματοποιούνται στη Βραζιλία με αποτέλεσμα 300.000 περίπου νοσηλείες λόγω επιπλοκών. 6 , 7

Η μισοπροστόλη, αποτελεί το πλέον δημοφιλές φαρμακευτικό μέσο πρόκλησης έκτρωσης στη Βραζιλία. Όμως, η αναζήτηση πρόσθετης βοήθειας σε υπηρεσίες έκτακτης ανάγκης, λόγω αποτυχίας, επισημαίνει τον αυξημένο κίνδυνο που διατρέχει η υγεία της μητέρας. 8 Εκτός από τη μισοπροστόλη, και άλλα φάρμακα που περιέχουν οιστρογόνα και προγεστερόνη χρησιμοποιήθηκαν ως εκτρωτικά μέσα. 9 , 10

Σύμφωνα με ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, οι φαρμακευτικές εκτρώσεις με μισοπροστόλη μπορούν να οδηγήσουν σε αποτυχημένο αποτέλεσμα σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 10% των περιπτώσεων, απαιτώντας τη χρήση συμπληρωματικής εκτρωτικής μεθόδου. Η χρήση της μισοπροστόλης ως μονοθεραπεία, είναι σημαντικά λιγότερο αποτελεσματική από τους συνδυασμούς με μιφεπριστόνη, μεθοτρεξάτη ή ταμοξιφένη και δεν συνιστάται σε περιπτώσεις φαρμακευτικών εκτρώσεων πρώτου τριμήνου. 11 Σε περιπτώσεις όπου η εκτρωτική διαδικασία εκτελείται χωρίς την επαρκή φροντίδα και σε ανεπαρκείς δόσεις η χρήση της μισοπροστόλης ενδέχεται να μην διακόψει την εγκυμοσύνη δημιουργώντας έτσι ένα πρόσθετο άγχος, στην μητέρα, επειδή αυξάνεται ο κίνδυνος συγγενών ανωμαλιών στο έμβρυο. 12 , 13

Φαρμακευτικά σχήματα

Οι χρησιμοποιούμενες φαρμακευτικές μέθοδοι για τον τερματισμό μιας ανεπιθύμητης κύησης προσφέρουν μια εναλλακτική λύση στις γυναίκες έναντι της κλασικής χειρουργικής εκκένωσης της μήτρας. Οι γυναίκες πλέον έχουν τη δυνατότητα παγκοσμίως να βελτιώσουν την πρόσβαση σε μια ασφαλή έκτρωση μια και οι νόμοι σε πολλές χώρες είναι εξαιρετικά περιοριστικοί. 14 Σήμερα, χρησιμοποιούνται αρκετά θεραπευτικά σχήματα με ποικίλη αποτελεσματικότητα, συμπεριλαμβανομένης της μισοπροστόλης μόνης, της μιφεπριστόνης/μισοπροστόλης, και της μεθοτρεξάτης/μισοπροστόλης. 15 Πιο συχνά χρησιμοποιείται η αγωγή με μιφεπριστόνη/μισοπροστόλη που είναι εξαιρετικά αποτελεσματική. 16 , 17

Προσταγλανδίνες

Η μισοπροστόλη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της προσταγλανδίνης Ε1, ανήκει στην κατηγορία των αντιόξινων φαρμάκων και διατίθεται στο εμπόριο για τη θεραπεία του γαστρικού και δωδεκαδακτυλικού έλκους. 18 Ωστόσο, σήμερα χρησιμοποιείται στην καθημερινή μαιευτική και γυναικολογική πρακτική λόγω της δράσης της στην αύξηση του τόνου του μυομητρίου και στην ωρίμανση του τραχήλου. 19 Η μισοπροστόλη χρησιμοποιείται για φαρμακευτική έκτρωση, 20 - 22 στην προετοιμασία του τραχήλου πριν από τις χειρουργικές εκτρώσεις, 23 στην πρόκληση τοκετού 24 και στον έλεγχο της αιμορραγίας μετά τον τοκετό. 25 - 29

Φυσιολογία και φαρμακοκινητική δράση

Κλινικές έρευνες απέδειξαν ότι η μισοπροστόλη είναι ένα φαρμακευτικό μέσο ικανό να προκαλέσει αποβολή που μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, υπογλώσσια, κολπικά ή από το ορθό. Όταν η μισοπροστόλη χορηγείται από το στόμα απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται στον δραστικό μεταβολίτη, το οξύ της μισοπροστόλης. Οι συγκεντρώσεις του μισοπροστολικού οξέος στο πλάσμα κορυφώνονται σε 30 λεπτά περίπου και στη συνέχεια ελαττώνονται ταχέως. 30 Η βιοδιαθεσιμότητα της μισοπροστόλης μειώνεται με την ταυτόχρονη λήψη τροφής ή αντιόξινων. Η μισοπροστόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και λιγότερο από το 1% του ενεργού βιολογικά μεταβολίτη της απεκκρίνεται στα ούρα. Οι ασθενείς με ηπατική νόσο πρέπει να λαμβάνουν μειωμένη δόση, ενώ η προσαρμογή της δόσης είναι περιττή για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν χρειάζονται αιμοκάθαρση. 31

Τα μέχρι στιγμής φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης έχει ταχεία έναρξη δράσης (7,8±3,0 min), την υψηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα σε (25,5±5,0 min) και τη μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ οδών χορήγησης. Επίσης οι υπογλώσσιες, κολπικές και ορθικές οδοί χορήγησης έχουν το πλεονέκτημα παρατεταμένης δραστικότητας. Η χορήγηση κολπικής μισοπροστόλης είναι περισσότερο αποτελεσματική από την ισόποση του στόματος δοσολογία και έχει λιγότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο τόνος της μήτρας αυξάνεται κατά μέσο χρόνο σε 20,9±5,3 min και οι συγκεντρώσεις του μισοπροστολικού οξέος στο πλάσμα κορυφώνονται 46,3±20,7 min. Ωστόσο, η κολπική οδός συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο υπερδιέγερσης της μήτρας λόγω παρατεταμένης δραστικότητας και μεγαλύτερης βιοδιαθεσιμότητας. 32 - 35 Η υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης φαίνεται επίσης αποτελεσματική, όμως η έλλειψη στατιστικών δεδομένων απαιτεί περισσότερες κλινικές δοκιμές για να διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της στοματικής/υπογλώσσιας οδού. 36

Η αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα των μη-από του στόματος οδών θεωρείται ότι συμβάλλει στην αποφυγή της πρώτης διέλευσης της εντεροηπατικής κυκλοφορίας. Καθώς η κάθαρση του φαρμάκου είναι πιθανόν να είναι ταχεία, ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης, η παρατεταμένη δραστηριότητα των κολπικών και υπογλώσσιων οδών πιθανώς οφείλεται σε συνεχή απορρόφηση για παρατεταμένη περίοδο. Συνεπώς, η διάρκεια απορρόφησης πιθανά συσχετίζεται με τη συγκράτηση του δισκίου στην αντίστοιχη θέση με την πάροδο του χρόνου. Αυτό μπορεί να είναι ένας περιορισμός της υπογλώσσιας οδού σε μη συνεργάσιμο ασθενή. Μερικές φορές, η κολπική οδός είναι ακατάλληλη λόγω δυσκολίας στην διασφάλιση της συγκράτησης της μισοπροστόλης στον κόλπο και της απορρόφησης της, λόγω κολπικής αιμορραγίας. 37

Πρώτο τρίμηνο της κύησης

Δεδομένα από 42 μελέτες που περιελάμβαναν σχεδόν 13.000 γυναίκες έδειξαν ότι η μισοπροστόλη μπορεί να είναι αποτελεσματική και ασφαλής όταν χρησιμοποιείται μόνη της για την πρόκληση έκτρωσης στο πρώτο τρίμηνο. Σε όλες τις μελέτες, περίπου το 78% των γυναικών είχαν πλήρεις αποβολές και τελικά η κύηση τερματίστηκε σε περισσότερο από το 94%, χωρίς να χρειαστεί χειρουργική παρέμβαση. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών επιπλοκών που απαιτούσε νοσηλεία ή μετάγγιση ήταν το πολύ 0,2% και οι περισσότερες γυναίκες ήταν ικανοποιημένες με τη φαρμακευτική θεραπεία.38 - 45 Τα χαρακτηριστικά της θεραπείας που σχετίζονται με υψηλότερη αποτελεσματικότητα εντοπίστηκαν μεταξύ των γυναικών στις οποίες: α) η δόση ήταν 800 mcg κολπικά, β) η χειρουργική παρέμβαση ήταν ουσιαστικά λιγότερο συχνή εάν οι γυναίκες είχαν τη δυνατότητα να λαμβάνουν τουλάχιστον τέσσερις δόσεις, γ) αν αυτές οι δόσεις, είχαν ληφθεί σε διάστημα μεγαλύτερο των 48 ωρών και, δ) εάν τα δισκία υγράνθηκαν πριν την εισαγωγή. Μεταξύ των γυναικών που έλαβαν φαρμακευτική θεραπεία με τουλάχιστον τρεις δόσεις και, με πρώτη δόση 800 mcg κολπικής μισοπροστόλης, υπογλώσσια ή από του στόματος η επιτυχής έκβαση ήταν 87%. 46 Η εμπότιση των δισκίων μισοπροστόλης με φυσιολογικό ορό ή οξικό οξύ 5% βελτιώνει αποδεδειγμένα την κολπική απορρόφηση του φαρμάκου, 47 μειώνει τον κίνδυνο χειρουργικής επέμβασης 48, 49 και ενισχύει την διαστολή του τραχήλου της μήτρας πριν από την χειρουργική έκτρωση. 50

α) Μιφεπριστόνη/μισοπροστόλη

Η μιφεπριστόνη είναι ένα αντιπρογεσταγόνο που δρα αναστέλλοντας τις δράσεις της προγεστερόνης (PG) μιας ορμόνης απαραίτητης για τη συνέχιση της κύησης. 51 Η θεραπεία με αντιπρογεσταγόνα κατά την πρώιμη κύηση, προκαλεί αποτελεσματικά αποβολή, αλλά η συχνότητα πλήρους έκτρωσης είναι πολύ χαμηλή για να είναι κλινικά αποδεκτή. Η χορήγηση μιφεπριστόνης προκαλεί συστολές της μήτρας και αυξάνει την ευαισθησία του μυομητρίου στις προσταγλανδίνες. Αυτές οι επιδράσεις επέτρεψαν την ανάπτυξη της διαδοχικής θεραπείας με χαμηλή δόση μιφεπριστόνης και αναλόγων PG που χορηγούνται κολπικά, 36 - 48 ώρες μετά τη λήψη της μιφεπριστόνης. Η συνδυασμένη θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά αποτελεσματική (συχνότητα πλήρους έκτρωσης μεταξύ 95 και 100%) και συνδέεται φαινομενικά με χαμηλότερη συχνότητα παρενεργειών απ ότι εάν τα ανάλογα PG χρησιμοποιούνται μόνα τους. 52 , 53

Διακοπή κύησης έως 49 ημέρες. Στο 91-97% των γυναικών ≤ από 49 ημέρες κυοφορίας, 600 mg από του στόματος μιφεπριστόνης, ακολουθούμενης 48 ώρες αργότερα με 400 mcg από στόματος μισοπροστόλης, οδήγησαν σε πλήρη αποβολή. 54 , 55 Στις γυναίκες με κυοφορία ≤ από 56 ημέρες, το ποσοστό επιτυχίας κυμάνθηκε μεταξύ 84% και 95% σε διάφορες χώρες όπου πραγματοποιήθηκαν οι μελέτες, 16% ήταν οι αποτυχημένες προσπάθειες στην Κούβα και 5,2% στην Ινδία. 56 Ωστόσο, η μείωση της δόσης της μιφεπριστόνης στα 200mg δεν μείωσε την αποτελεσματικότητα. 57

Η ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος μιφεπριστόνης 200 mg και μισοπροστόλης 800 mcg κολπικώς είναι ένα θεραπευτικό σχήμα σε κυήσεις ≤ από τις 49 ημέρες με αποτελεσματικότητα 97,8%, εντός διαστήματος 5,5 ωρών και μέση διάρκεια αιμορραγίας 11,8 ημέρες. 58 Η από του στόματος χορήγηση μιφεπριστόνης 200 mg ακολουθούμενη 48 ώρες μετά από υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης 600mcg, είχε επιτυχή έκβαση (πλήρης έκτρωση) στο 98,3% των περιπτώσεων σε κυήσεις έως 49 ημερών. 59

Διακοπή κύησης 50-63 ημέρες. Μία από του στόματος δόση 600mg μιφεπριστόνης ακολουθούμενη 48 ώρες αργότερα με 800 mcg κολπικής μισοπροστόλης είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη αποβολή στο 95% των γυναικών, εντός τεσσάρων ωρών από τη λήψη της μισοπροστόλης και στο 98% των γυναικών εντός πέντε ημερών, όταν η ηλικία κύησης ήταν ≤ από 63 ημέρες. 60 , 61  Η μείωση της δόσης της μιφεπριστόνης στα 200 mg δεν μείωσε την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας που ήταν 97 ή 98%.62 - 64 Κάποιες πιλοτικές μελέτες, έδειξαν ότι η 200 mg μιφεπριστόνης, που ακολουθήθηκαν την ίδια ημέρα, 6-8 ώρες μετά, από μισοπροστόλη 800 mcg κολπικώς, προκάλεσαν επιτυχώς έκτρωση, σε γυναίκες 50-63 ημερών κυοφορίας, σε ποσοστά συγκρίσιμα με τα σχήματα που χρησιμοποιούν μεγαλύτερα διαστήματα δοσολογίας μεταξύ των φαρμάκων. 65 , 66

Διακοπή κύησης 63-83 ημέρες. Η συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή, μιφεπριστόνη και μισοπροστόλη, οδήγησε σε πλήρη αποβολή στο 94 έως 95% των εγκύων γυναικών 9-13 εβδομάδων. Κάθε γυναίκα έλαβε μία εφάπαξ από του στόματος δόση μιφεπριστόνης 200 mg και 36-48 ώρες αργότερα μισοπροστόλη 800 mcg κολπικώς. Όπου χρειάστηκε, δόθηκαν δύο επιπλέον δόσεις 400 mcg μισοπροστόλης (κολπικώς ή από το στόμα) κάθε 3 ώρες. Η μέση δόση προσταγλανδίνης ήταν 1200 mcg (εύρος 800-1600 mcg). Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης βαριάς κολπικής αιμορραγίας ήταν υψηλότερη σε σχέση με τις γυναίκες με λιγότερο προχωρημένη εγκυμοσύνη. 67 , 68 Ο συνδυασμός μιφεπριστόνης και μισοπροστόλης είναι αποτελεσματικός στον τερματισμό της κύησης για κυήσεις 63 έως 83 ημερών. 69

β) Μεθοτρεξάτη/μισοπροστόλη

H μεθοτρεξάτη είναι ένας ειδικός ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος, αναστέλλει την δράση της διϋδροφολικής ρεδουκτάσης και, επομένως, παρεμβαίνει στην σύνθεση του DNA μειώνοντας την προσφορά πουρίνης και πυριμιδίνης στα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Η αντι-πολλαπλασιαστική αυτή δράση επιτυγχάνεται μέσω των σχημάτων που χρησιμοποιούν μεγάλες δόσεις για την θεραπεία των κακοήθων όγκων. Η μεθοτρεξάτη είναι κυτταροτοξική για την τροφοβλάστη και, σε χαμηλές δόσεις, έχει ελάχιστες παρενέργειες. Ωστόσο, χρησιμοποιείται στη θεραπεία της τροφοβλαστικής νεοπλασίας και της έκτοπης κύησης.

Διακοπή κύησης έως 56 ημέρες. Μία εφάπαξ δόση, ενδομυϊκά ή από του στόματος, μεθοτρεξάτης 50 mg/m2 σωματικής επιφάνειας ακολουθήθηκε από τρείς έως επτά ημέρες αργότερα με 800 mcg κολπικής μισοπροστόλης. Η δόση της μισοπροστόλης επαναλήφθηκε την επόμενη ημέρα εάν δεν συνέβη αποβολή. Η πλήρης αποβολή πραγματοποιήθηκε σε 38/46 (83%) ασθενείς στην ομάδα 1 και σε 39/40 (98%) στην ομάδα 2 (p = 0,033). Από τις γυναίκες με πλήρεις εκτρώσεις, 30/46 (65%) στην ομάδα 1 και 27/40 (68%) στην ομάδα 2 απέβαλαν την ίδια ημέρα με την πρώτη ή τη δεύτερη δόση μισοπροστόλης (p = 0,823). Η κολπική αιμορραγία διήρκεσε 14±5 ημέρες (μέση ± SD) στην ομάδα 1 και 17±9 ημέρες στην ομάδα 2και το επίπεδο της β-hCG ήταν ≤ 25 IU/L στις 22±7 ημέρες και 19 ± 9 ημέρες, αντίστοιχα. Οι υπόλοιπες γυναίκες διέκοψαν την θεραπεία μετά από καθυστέρηση 24±6 ημερών στην ομάδα 1 και 28±-13ημέρες στην ομάδα 2. Η αποτυχία της θεραπείας στην ομάδα 1 ήταν τέσσερις συνεχόμενες κυήσεις (9%), δύο ατελείς εκτρώσεις (4%) και δύο γυναίκες που ζήτησαν χειρουργική διακοπή μετά από την λήψη και των δύο φαρμάκων (4%). Η αποτυχία της θεραπείας στην ομάδα 2 ήταν μια ατελής έκτρωση. 70 - 74

Διακοπή κύησης έως 63 ημέρες. Προκειμένου να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της μεθοτρεξάτη/μισοπροστόλη σε κύηση ≤ 63 ημερών, 300 έγκυες έλαβαν μεθοτρεξάτη 50 mg από του στόματος και ακολούθησε μισοπροστόλη 800 mcg κολπικά 3, 4 ή 5 ημέρες μετά τη χορήγηση της μεθοτρεξάτης. Η δόση της μισοπροστόλης επαναλήφθηκε 48 και 96 ώρες αργότερα εάν δεν συνέβη η έκτρωση. Η πλήρης αποβολή πραγματοποιήθηκε σε 273/300 ασθενείς (91%, 95%, CI 87, 94%). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές στατιστικές διαφορές στα ποσοστά επιτυχίας όταν δόθηκε μισοπροστόλη 3, 4 ή 5 ημέρες μετά τη χορήγηση μεθοτρεξάτης (p = 0,69). Η κολπική αιμορραγία διήρκεσε 7,1±3,8 ημέρες, το spotting 4,1±2,5 ημέρες και η συνολική αιμορραγία 11,2±4,1 ημέρες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τη μεθοτρεξάτη ήταν ελάχιστες, ενώ για τη μισοπροστόλη ήπιες και παροδικές εκτός από τον πόνο. 75

Παλίνδρομος κύηση

Η χορήγηση μιφεπριστόνης ή μεθοτρεξάτης "αποσταθεροποιεί" την συνεχιζόμενη εγκυμοσύνη και στη συνέχεια η μισοπροστόλη βοηθά στην αποβολή των προϊόντων της σύλληψης. Σε καταστάσεις ανεμβρυϊκής κύησης, ή πρώιμου εμβρυϊκού θανάτου η εγκυμοσύνη ήδη έχει αποσταθεροποιηθεί και οι φυσιολογικές μεταβολές που τελικά οδηγούν σε αποβολή βρίσκονται σε διαδικασία εξέλιξης (π.χ. εκφυλιστικές αλλοιώσεις πλακούντα, μειωμένη αγγείωση και απόπτωση χοριοφθαρτού). Εάν καθυστερήσει η αυτόματη αποβολή, ίσως ενδείκνυται φαρμακευτική θεραπεία για την εκκένωση της μήτρας, για να αποφευχθεί η χειρουργική επέμβαση ή το άγχος της εγκύου από την αναμονή μιας καθυστερημένης χρονικά αποβολής.

Διακοπή κύησης έως 63 ημέρες. Είκοσι γυναίκες με παλίνδρομο κύηση (ανεμβρυϊκή κύηση ή πρώιμο εμβρυϊκό θάνατο) έως 8 εβδομάδων έλαβαν είτε 400 mcg από στόματος μισοπροστόλη είτε 800 mcg κολπικώς. Εάν 24 ώρες αργότερα, η υπερηχογραφία αποκάλυπτε παραμένοντα προϊόντα σύλληψης, η δόση επαναλαμβάνονταν. Το ποσοστό αποβολής εντός 48 ωρών, μετά την πρώτη δόση μισοπροστόλης, ήταν 25% στην ομάδα της από στόματος-μισοπροστόλης και 88% στην ομάδα της κολπικής-μισοπροστόλης. Έμετος εμφανίστηκε στο 30% και 13%, αντίστοιχα και διάρροια στο 50% και 38%, αντίστοιχα. Έτσι, τα 800 mcg μισοπροστόλης που χορηγήθηκαν κολπικά μία ή δύο φορές (με τη δεύτερη δόση χορηγούμενη 24 ώρες μετά την πρώτη) ήταν πιο αποτελεσματικά στην εκκένωση της μήτρας. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις υπερβολικής αιμορραγίας ή ατελούς έκτρωσης που απαιτούσαν χειρουργική επέμβαση. 76 , 77

Ένα άλλο θεραπευτικό σχήμα αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα μίας δόσης κολπικής μισοπροστόλης 600 mcg, η οποία επαναλήφθηκε 4 ώρες αργότερα εάν ήταν απαραίτητο. Η χειρουργική θεραπεία διεξήχθη όταν η πλήρης έκτρωση δεν τεκμηριώθηκε με υπερηχογράφημα 10-12 ώρες μετά την χορήγηση της αγωγής. Πλήρης φαρμακευτική εκκένωση εμφανίστηκε σε 42/74 γυναίκες (56,8%), σε 11 (14,9%) απαιτήθηκε μόνο μία δόση. Εβδομήντα γυναίκες (94,6%) εμφάνισαν κοιλιακό πόνο, 73 (98,6%) κολπική αιμορραγία, 10 (13,5%) ναυτία, 4 (5,4%) έμετο, 5 (6,8%) διάρροια και 4 (5,4%) παροδική υπερθερμία. Υπήρξε μία περίπτωση βαριάς κολπικής αιμορραγίας που απαιτούσε επείγουσα χειρουργική εκκένωση και μία εισαγωγή για ατελή έκτρωση σε 30 ημέρες. Όλες οι γυναίκες εκτός από 4 (5,4%) είχαν διαστολή τραχήλου κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. 78

Κατά καιρούς χρησιμοποιήθηκαν πολλά σχήματα μισοπροστόλης για τη θεραπεία της παλίνδρομης κύησης ως εναλλακτική λύση στη χειρουργική θεραπεία, με διαφορετικά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών και επιτυχίας. 79 - 82 Η συνολική επιτυχία της φαρμακευτικής θεραπείας με ενδοκολπική μισοπροστόλη αποδεικνύει ότι η θεραπεία είναι ασφαλής σε περιβάλλον εξωτερικών ασθενών. 83

Δεύτερο τρίμηνο της κύησης

Διακοπή κύησης 14-28 εβδομάδες. Στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, η εκκένωση της μήτρας μπορεί να πραγματοποιηθεί λόγω μητρικών ιατρικών ενδείξεων, συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου, εμβρυϊκού θανάτου ή εξαιτίας επιλεκτικού τερματισμού της κύησης. Οι εκτρώσεις που διεξάγονται νωρίς στο δεύτερο τρίμηνο επιτυγχάνονται συνήθως με αναρρόφηση και απόξεση, ενώ οι διαδικασίες που εκτελούνται πιο αργά απαιτούν την διαστολή του τραχήλου και του έξοδο εμβρύου ή την πρόκληση τοκετού. Αρκετές μελέτες αξιολόγησαν τη χρήση της μισοπροστόλης στην πρόκληση τοκετού κατά το δεύτερο τρίμηνο. 84 - 90 Ωστόσο, η σύγκριση αυτών των μελετών είναι δύσκολη επειδή υπάρχει μεγάλη ετερογένεια ως προς την ηλικία της κύησης. Συνήθως, η μήτρα γίνεται πιο ευαίσθητη στους μητροτονικούς παράγοντες με την αύξηση της ηλικία κύησης. Έτσι, μια δόση μισοπροστόλης που δόθηκε νωρίς στο δεύτερο τρίμηνο μπορεί να μην είναι τόσο αποτελεσματική όσο η ίδια, ισόποση δόση, που δίνεται αργότερα στο ίδιο τρίμηνο. Επιπλέον, κάποιες μελέτες συμπεριλαμβάνουν έγκυες που κυοφορούσαν νεκρά έμβρυα στις οποίες ο τοκετός μπορεί να προκληθεί πιο γρήγορα από ότι σε άλλες που υποβάλλονται σε έκτρωση για διαφορετικούς λόγους. 85 , 86 , 90 Πιθανολογείται ότι η ηλικία κύησης σε νεκρό έμβρυο επηρεάζει τόσο τα ποσοστά των επιτυχημένων προκλήσεων τοκετού αλλά και την χρονική διάρκεια του τοκετού. Ο ορισμός της επιτυχούς έκτρωσης, ποικίλοι. Κάποιοι ερευνητές όρισαν την επιτυχή έκτρωση ως την αποβολή του εμβρύου και του άθικτου πλακούντα, έτσι ώστε να μην απαιτείται χειρουργική απόξεση, ενώ άλλοι, μόνο, ως την αποβολή του εμβρύου. Επιπλέον, οι μελέτες αυτές συμπεριλαμβάνουν και ένα ευρύ φάσμα πρόσθετων παρεμβάσεων. Για παράδειγμα, σε μερικές μελέτες, όλα τα έμβρυα με θετική καρδιακή δραστηριότητα έλαβαν ενδοκαρδιακά χλωριούχο κάλιο πριν από την πρόκληση τοκετού. 85 , 86 , 90

Αν και, στο πρώτο τρίμηνο της κύησης 800 mcg κολπικής μισοπροστόλης μπορούν και προκαλούν με επιτυχία έκτρωση, στο τρίτο τρίμηνο δόσεις μεταξύ 25-50 mcg είναι αποτελεσματικές στην πρόκληση τοκετού, η καλύτερη δόση κολπικής μισοπροστόλης για την πρόκληση έκτρωσης στο δεύτερο τρίμηνο πιθανότατα βρίσκεται μεταξύ των δόσεων 50 - 800 mcg. Με βάση αυτό το εύρος δόσεων, μπορεί να απαιτηθούν υψηλότερες δόσεις μισοπροστόλης, νωρίτερα στο δεύτερο τρίμηνο από ότι αργότερα. Το σύνηθες σχήμα πρόκλησης τοκετού είναι 200 mcg μισοπροστόλης, τοποθετημένα στον κόλπο, κάθε 12 ώρες. Με αυτό το θεραπευτικό σχήμα, τα ποσοστά επιτυχημένης έκτρωσης (τοκετός εντός 48 ωρών) κυμαίνονται από 71-100%. 84 , 86 - 88 , 90 Η αύξηση της συχνότητας χορήγησης της μισοπροστόλης θα περίμενε κανείς να αυξήσει την αποτελεσματικότητα, ωστόσο, σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη με 100 γυναίκες, 200 mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 6 ώρες, δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματικά από την ισόποση δόση που χορηγήθηκε κάθε 12 ώρες. 90

Αν και, η ιδανική αγωγή δεν έχει προσδιοριστεί επακριβώς, φαίνεται όμως ότι δόση φόρτισης 200-600 mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 12 ώρες (σχήμα 1) ή η δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 400 mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 3 ώρες (σχήμα 2), μπορούν και προκαλούν επιτυχώς τοκετό στο δεύτερο τρίμηνο. 91 - 94 Η χορήγηση 400 mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 3 ώρες (maximum πέντε δόσεις/24 h), είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη αποβολή στο 91% των γυναικών που υποβάλλονταν σε πρόκληση τοκετού εντός διαστήματος 48 ωρών 87 Κολπικές δόσεις μισοπροστόλης, 200 mcg, 400 mcg και 600 mcg που χορηγήθηκαν κάθε 12 ώρες σε γυναίκες, στο δεύτερο τρίμηνο, οδήγησαν σε ποσοστό αποβολών 71%, 82% και 96%, αντίστοιχα. 88 Οι υψηλότερες δόσεις συσχετίστηκαν με υψηλότερα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του πυρετού ˃ των 38° C (0%, 2% και 28%), ναυτία και έμετο (4%, 12% και 20%) και διάρροια (0%, 6% και 22%), αντίστοιχα. 88 Όπως και με την φαρμακευτική διακοπή της κύησης στο πρώτο τρίμηνο, η πρόκληση τοκετού στο δεύτερο τρίμηνο με μισοπροστόλη είναι πιο επιτυχημένη αν η μιφεπριστόνη χορηγηθεί 36 έως 48 ώρες πριν από τη χορήγηση μισοπροστόλης. 95 - 97

Τα ποσοστά επιτυχημένης πρόκλησης, τοκετός μέσα σε 24 ώρες, κυμαίνονται από 90-97% μεταξύ των γυναικών που έλαβαν 200 mg μιφεπριστόνης και ακολούθησαν 36-48 ώρες αργότερα με 200 mcg κολπικής μισοπροστόλης, κάθε 3 ώρες 95 και των γυναικών που έλαβαν την ίδια δόση μιφεπριστόνης (200 mg) μία δόση 800 mcg κολπικής μισοπροστόλης και στη συνέχεια 400 mcg από στόματος-μισοπροστόλη κάθε 3 ώρες (maximum τέσσερεις δόσεις), αντίστοιχα. 95

Ενδομήτριος θάνατος

Διακοπή κύησης > από 14 εβδομάδες. Η μισοπροστόλη είναι ιδανική στην πρόκληση τοκετού σε περίπτωση εμβρυϊκού θανάτου, επειδή δεν υπάρχει ανησυχία για τις δυσμενείς επιπτώσεις από την υπερδιέγερση της μήτρας στο έμβρυο. Διεξήχθη μια συστηματική μελέτη από το 1987 έως το 2008, συγκρίνοντας μόνο τη μισοπροστόλη (κολπική, στοματική/υπογλώσσια) με άλλες μεθόδους, χρησιμοποιώντας τα καλύτερα διαθέσιμα στοιχεία, τα οφέλη και τους κινδύνους που συνδέονται με τη χορήγηση μισοπροστόλης για τον τερματισμό της κύησης λόγω εμβρυϊκού θανάτου κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο. Ως εμβρυϊκός θάνατος ορίστηκε το νεκρό έμβρυο άνω των 14 εβδομάδων της κύησης. Συμπεριλήφθηκαν δεκατέσσερις μελέτες για τη σύγκριση διαφόρων παρεμβάσεων. Τα σχήματα πρόκλησης ποίκιλαν σημαντικά ως προς τον αριθμό των δόσεων, και των χρονικών διαστημάτων μεταξύ των δόσεων του φαρμάκου. Το κύριο αποτέλεσμα ήταν η φαρμακευτική έκτρωση της μήτρας στις 48 ώρες. Σε όλες τις μελέτες που αξιολογήθηκαν, τόσο η κολπική όσο και η στοματική μισοπροστόλη έδειξαν ποσοστό επιτυχίας 100% στην επίτευξη της εκκένωσης της μήτρας στις 48 ώρες. Αν και οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές και παρατηρήθηκε ανομοιογένεια, η κολπική μισοπροστόλη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την στοματική, επιτυγχάνοντας την εκκένωση της μήτρας μέσα σε 48 ώρες. Η στοματική χορήγηση συνδέθηκε με περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από ότι η κολπική χορήγηση. Τα μέσα χρονικά διαστήματα από την πρόκληση έως τον τοκετό δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ των ομάδων κολπικής και στοματικής θεραπείας [-1,97 (95% CI = -3,22 έως 0,72)], έτσι ώστε το κλινικό όφελος της από του στόματος χορήγησης και της αποφυγής της επαναλαμβανόμενης κολπικής χορήγησης είναι πιθανόν οριακός. Η κολπική μισοπροστόλη ήταν λιγότερο αποτελεσματική στην επίτευξη φαρμακευτικής έκτρωσης της μήτρας στις 24 ώρες σε σύγκριση με την κολπική μισοπροστόλη συν την ωκυτοκίνη. 98 Με βάση τα αποτελέσματα κάποιων μελετών, μια δόση 100 mcg κολπικής μισοπροστόλης που χορηγείται κάθε 12 ώρες οδηγεί σε ποσοστά επιτυχίας που προσεγγίζουν το 100 %. 99 , 100

Η συνολική δόση της μισοπροστόλης που απαιτείται στις αρχές τρίτου τριμήνου, (> από τις 28 εβδομάδες κύησης), είναι όπως και στο δεύτερο τρίμηνο, 200 mcg κολπικής μισοπροστόλης χορηγούμενη κάθε 12 ώρες. Για κυήσεις 24-34 εβδομάδων, χορηγήθηκαν 200 mcg κολπικής μισοπροστόλης ακολουθούμενα από τέσσερις δόσεις στοματικής μισοπροστόλης 200 mcg σε διαστήματα τριών ωρών. Στις κυήσεις πάνω από 34 εβδομάδες χορηγήθηκε παρόμοιο σχήμα αλλά με μειωμένη δόση, 100 mcg μισοπροστόλης. Το μέσο χρονικό διάστημα πρόκλησης έως τον τοκετό, ήταν 8,5 ώρες. Ενενήντα πέντε γυναίκες (98,9%) γέννησαν εντός 72 ωρών από τη χορήγηση της πρώτης δόσης μισοπροστόλης, το 66,7%, 87,5%, 92,7% και 95,8% των γυναικών εντός 12, 24, 36 και 48 ωρών, αντίστοιχα. 101 Μία χαμηλή δόση 50 mcg κολπικής μισοπροστόλης, κάθε 12 ώρες, μπορεί να είναι επαρκής στην πρόκληση τοκετού στο τελειόμηνο νεκρό έμβρυο.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται συχνά με την χρήση της μισοπροστόλης είναι πυρετός/ρίγη, ναυτία, ίλιγγος, έμετοι, διάρροια και το πυελικό άλγος τα οποία εξαρτώνται από τη δόση και την οδό χορήγησης. Φυσιολογικά, οι προσταγλανδίνες απελευθερώνονται ως απάντηση στην ιστική καταστροφή και προκαλούν πυρετό. Επίσης, η προσταγλανδίνη Ε δρα στα θερμορυθμιστικά κέντρα του εγκεφάλου, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την ύπαρξη πυρετού από την χρήση της μισοπροστόλης. Συχνότερα εμφανίστηκε πυρετός κατά την υπογλώσσια οδό χορήγησης (15%), λιγότερο στην από του στόματος (11,4%) και ακόμα πιο λίγο στην πρωκτική οδό χορήγησης, (4%). 102 Πενήντα οκτώ από 163 γυναίκες (35,6%) στο Quito του Ecuador που έλαβαν υπογλώσσια μισοπροστόλη εμφάνισαν πυρετό ≥ 40ᵒC. 103 Ο πυρετός ήταν περισσότερο από δύο φορές πιο συχνός μεταξύ των γυναικών που έλαβαν > 600 mcg αντί για 400 mcg μισοπροστόλης. 105 - 108

Σε πολυάριθμες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, υπήρξε σημαντικά υψηλότερη συχνότητα ρίγους σε γυναίκες που έλαβαν μισοπροστόλη για τη θεραπεία ή την πρόληψη της αιμορραγίας μετά τον τοκετό.109 Το ρίγος κορυφώθηκε εντός 1 ώρας, παρέμεινε για διάστημα 2-6 ώρες και ήταν ανεξάρτητο από την επισκληρίδιο αναλγησία. 110

Επιπλοκές

Παρόλο που άλλες προσταγλανδίνες (προσταγλανδίνη Ε2 και προσταγλανδίνη F2α) μπορούν να προκαλέσουν έμφραγμα μυοκαρδίου και βρογχόσπασμο, η μισοπροστόλη (προσταγλανδίνη Ε1) όχι. 111 Τοξικές δόσεις μισοπροστόλης δεν έχουν προσδιοριστεί. Ωστόσο, αθροιστικές δόσεις έως και 2200 mcg χορηγούμενες σε χρονική περίοδο 12 ωρών είναι ανεκτές από τις έγκυες γυναίκες χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. 112

Υπερτονία είναι μια σοβαρή επιπλοκή της μήτρας που μπορεί να συμβεί κατά την διάρκεια της πρόκλησης τοκετού. Υπερτονία ορίζεται ως μία μόνο συστολή με διάρκεια 2 λεπτά ή περισσότερο ή πέντε ή περισσότερες συστολές σε χρονική περίοδο 10 λεπτών, για 2 περιόδους. Υπερτονία μπορεί να συμβεί με δόσεις μισοπροστόλης μικρότερης από 50 mcg στο τρίτο τρίμηνο, και είναι πιο συχνή στην από του στόματος έναντι της κολπικής χορήγησης με ποσοστά εμφάνισης, 8,5% έναντι 7,4%, αντίστοιχα.  113

Η ρήξη μήτρας αναφέρθηκε ως επιπλοκή σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε φαρμακευτική έκτρωση με μισοπροστόλη κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης. 114 - 118 Στο ιστορικό κάποιων από αυτές τις γυναίκες αναφέρονταν προηγούμενες καισαρικές τομές και κατά συνέπειαν υπήρχαν μετεγχειρητικές ουλές στο μυομήτριο. Όμως, σε δύο περιπτώσεις δεν υπήρχε ιστορικό χειρουργείου είτε τραχήλου, είτε μήτρας. 114 , 117 Ο κίνδυνος ρήξης της μήτρας σε γυναίκες με μία προϋπάρχουσα χαμηλή εγκάρσια καισαρική τομή, ήταν 0,43%. 119 Εντούτοις, σχεδόν όλες οι κλινικές δοκιμές που αφορούσαν πρόκληση τοκετού με μισοπροστόλη, στο δεύτερο τρίμηνο, απέκλεισαν τις γυναίκες με ουλές στην μήτρα.

Τερατογένεση

Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ συγγενών ανωμαλιών και ενδομήτριας έκθεσης στη μισοπροστόλη. Φαίνεται ότι κατά την διαδικασία της αποβολής που προκαλείται από την μισοπροστόλη (π.χ. συστολή της μήτρας και αιμορραγία) επισυμβαίνει προσωρινή αγγειακή διαταραχή στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα. Αυτή η διαταραχή θα μπορούσε να μειώσει την παροχή αίματος στον πλακούντα με συνακόλουθη υποξία και αγγειακή εμβρυϊκή απόφραξη. Επίσης, ένα ευρύ φάσμα εμβρυϊκών ανωμαλιών έχουν περιγραφεί μετά από ενδομήτρια έκθεση στη μισοπροστόλη, σύνδρομο Mobius (παραλύσεις κρανιακών νεύρων VI, VI, VII και XII), απουσία δακτύλων, αρθρογρύπωση, ραιβοϊπποποδία και υδροκεφαλία. 120

  1. Child TJ, Thomas J, Rees Μ, et al. Morbidity of first trimester aspiration termination and the seniority of the surgeon. Hum Reprod. 2001 May; 16:875-878. PMID: 11331632
  2. Kovacs L, Sas M, Resch BA, et al. Termination of Very Early Pregnancy by RU 486--an Antiprogestational Compound. Contraception. 1984 May; 29 (5): 399-410. PMID: 6744860
  3. Haspels AA. Interruption of Early Pregnancy by an Anti-Progestational Compound, RU 486. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1985 Sep; 20 (3): 169-75. PMID: 4054413
  4. Couzinet Β, Le Strat V, Ulmann Α, et al. Termination of early pregnancy by the progesterone antagonist RU 486 V. Engl J Med. 1986 Dec; 315: 1565-1570. PMID: 3785321
  5. Creinin MD. Methotrexate for abortion at < or = 42 days gestation. Contraception 1993 Dec; 48 (6): 519-525. PMID: 8131393
  6. Guttmacher Institute. Facts on abortion in Latin America and the Caribbean January 2012. Guttmacher Institute
  7. Shah I, Ahman E. Age Patterns of Unsafe Abortion in Developing Country Regions. Reprod Health Matters. 2004 Nov; 12 (24 Suppl): 9-17. PMID: 15938153
  8. Coêlho HL, Teixeira AC, Santos AP, et al. Misoprostol and Illegal Abortion in Fortaleza, Brazil. Lancet. 1993 May; 341 (8855): 1261-3. PMID: 8098403
  9. Misago C, Fonseca W, Correia L, et al. Determinants of abortion among women admitted to hospitals in Fortaleza, North Eastern Brazil. Int J Epidemiol. 1998 Oct; 27 (5): 833-9. PMID: 9839740
  10. Mengue SS, Schenkel EP, Duncan BB, et al. Prevalence and clinical correlates of unsuccessful use of drugs to induce menstruation. Contraception. 1998 Feb; 57 (2): 93-7. PMID: 9589835
  11. Kulier R, Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ, et al, Campana A. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database Syst Rev. 2004 (2); CD002855: PMID: 15106180
  12. Norman JE, Thong KJ, Baird DT. Uterine contractility and induction of abortion in early pregnancy by misoprostol and mifepristone. Lancet. 1991 Nov; 338 (8777): 1233-6. PMID: 1682644
  13. Dal Pizzol T, Sanseverino MT, Mengue SS. Exposure to Misoprostol and Hormones During Pregnancy and Risk of Congenital Anomalies. Cad Saude Publica. 2008 Jun; 24 (6): 1447-53. PMID: 18545770
  14. Goldman LA, García SG, Díaz J, et al. Brazilian Obstetrician-Gynecologists and Abortion: A Survey of Knowledge, Opinions and Practices. Reprod Health. 2005 Nov; 2: 10. PMID: 16288647
  15. Bartz D, Goldberg A. Medication Abortion. Clin Obstet Gynecol. 2009 Jun; 52 (2): 140-50. PMID: 19407520
  16. Creinin MD. Current Medical Abortion Care. Curr Womens Health Rep. Dec 2003; 3 (6): 461-9. PMID: 14613667
  17. Marions L. Mifepristone Dose in the Regimen With Misoprostol for Medical Abortion. Contraception. 2006 Jul; 74 (1): 21-5. PMID: 16781255
  18. Blanchard Κ, Winikoff Β, Ellertson C. Misoprostol used alone for the termination of pregnancy. Α review of the evidence. Contraception. 1999 Apr; 59 (4): 209-217. PMID: 10457864
  19. Wing DA, Rahall A, Jones MM, et al. Misoprostol: An Effective Agent for Cervical Ripening and Labor Induction. Am J Obstet Gynecol. 1995 Jun; 172 (6): 1811-6. PMID: 7778637
  20. Costa SH, Vessey ΜΡ. Misoprostol and illegal abortion in Rio de Janeiro, Brazil. Lancet. 1993 May; 341 (8855): 1258-1261. PMID: 8098402
  21. Barbosa RM, Arilha M. The Brazilian Experience With Cytotec. Stud Fam Plann. 1993 Jul-Aug; 24 (4): 236-40. PMID: 8212093
  22. Costa SH. Commercial Availability of Misoprostol and Induced Abortion in Brazil. Int J Gynaecol Obstet. 1998 Dec; 63 Suppl 1: S131-9. PMID: 10075223
  23. Goldberg AB, Greenberg MB, Darney PD. Misoprostol and Pregnancy. N Engl J Med. 2001 Jan; 344 (1): 38-47. PMID: 11136959
  24. Fletcher HM, Mitchell S, Simeon D, et al. Intravaginal Misoprostol as a Cervical Ripening Agent. Br J Obstet Gynaecol. 1993 Jul; 100 (7): 641-4. PMID: 8369246
  25. Hofmeyr GJ, Nikodem VC, de Jager M, et al. A randomised placebo controlled trial of oral misoprostol in the third stage of labour. Br J Obstet Gynaecol. 1998 Sep; 105: 971-975. PMID: 9763047
  26. Bamigboye AA, Hofmeyr GJ, Merrell DA. Rectal misoprostol in the prevention of postpartum hemorrhage: a placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 1998 Oct; 179: 1043-1046. PMID: 9790395
  27. Surbek DV, Fehr PM, Hosli I, et al. Oral misoprostol for third stage of labor: a randomized placebo-controlled trial. Obstet Gynecol. 1999Aug; 94: 255-258. PMID: 10432138
  28. Blum J, Alfirevic Z, Walraven G, et al. Treatment of Postpartum Hemorrhage With Misoprostol. Int J Gynaecol Obstet. 2007 Dec; 99 Suppl 2: S202-5. PMID: 17961565
  29. Alfirevic Z, Blum J, Walraven G, et al. Prevention of Postpartum Hemorrhage With Misoprostol. Int J Gynaecol Obstet. 2007 Dec; 99 Suppl 2: S198-201. PMID: 17961574
  30. Zieman M, Fong SK, Benowitz NL, et al. Absorption kinetics of misoprostol with oral or vaginal administration. Obstet Gynecol. 1997 Jul; 90: 88-92. PMID: 9207820
  31. Foote EF, Lee DR, Karim A, et al. Disposition of misoprostol and its active metabolite in patients with normal and impaired renal function. J Clin Pharmacol. 1995 Apr; 35 (4): 384-389. PMID: 7650228
  32. Creinin MD, Darney PD. Methotrexate and misoprostol for early abortion. Contraception. 1993 Oct; 48 (4): 339-48. PMID: 8222661
  33. Toppozada MK, Anwar MY, Hassan HA, et al. Oral or vaginal misoprostol for induction of labor. Int J Gynaecol Obstet. 1997 Feb; 56 (2): 135-139. PMID: 9061387
  34. Danielsson KG, Marions L, Rodriguez A, et al. Comparison between oral and vaginal administration of misoprostol on uterine contractility. Obstet Gynecol. 1999 Feb; 93 (2): 275-80. PMID: 9932569
  35. Tang OS, Ho PC. The Pharmacokinetics and Different Regimens of Misoprostol in Early First-Trimester Medical Abortion. Contraception. 2006 Jul; 74 (1): 26-30. PMID: 16781256
  36. Bartusevicius A, Barcaite E, Nadisauskiene R. Oral, Vaginal and Sublingual Misoprostol for Induction of Labor. Int J Gynaecol Obstet. 2005 Oct; 91 (1): 2-9. PMID: 16109419
  37. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gülmezoglu AM, et al. Misoprostol to Treat Postpartum Haemorrhage: A Systematic Review. BJOG. 2005 May; 112 (5): 547-53. PMID: 15842275
  38. Carbonell JL, Varela L, Velazco Α, et al. Τhe use of misoprostol for termination of early pregnancy. Contraception 1997 Mar; 55 (3): 165-168. PMID: 9115005
  39. Carbonell JLL, Varela L, Velazco A, et al. The use of misoprostol for abortion of < 9 weeks gestation. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1997 Sep; 2: 181-185. PMID: 9678090
  40. Carbonell JL, Varela L, Velazco A, et al. Vaginal Misoprostol for Late First Trimester Abortion. Contraception. 1998 May; 57 (5): 329-33. PMID: 9673840
  41. Carbonell JL, Varela L, Velazco A, et al. Early Abortion With 800 Micrograms of Misoprostol by the Vaginal Route. Contraception. 1999 Apr; 59 (4): 219-25. PMID: 10457865
  42. Carbonell JL, Rodriguez J, Aragón S, et al. Vaginal Misoprostol 1000 Microg for Early Abortion. Contraception. 2001 Mar; 63 (3): 131-6. PMID: 11368984
  43. Salakos N, Kountouris A, Botsis D, et al. First-trimester Pregnancy Termination With 800 Microg of Vaginal Misoprostol Every 12 H. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2005 Dec; 10 (4): 249-54. PMID: 16448952
  44. Carbonell JL, Rodríguez J, Velazco A, et al. Oral and Vaginal Misoprostol 800 Microg Every 8 H for Early Abortion. Contraception. 2003 Jun; 67 (6): 457-62. PMID: 12814814
  45. Moreno-Ruiz NL, Borgatta L, Yanow S, et al. Alternatives to Mifepristone for Early Medical Abortion. Int J Gynaecol Obstet. 2007 Mar; 96 (3): 212-8. PMID: 17280669
  46. Raymond EG, Harrison MS, Weaver MA. Efficacy of Misoprostol Alone for First-Trimester Medical Abortion: A Systematic Review. Obstet Gynecol. 2019 Jan; 133 (1): 137-147. PMID: 30531568
  47. Lee VC, Yung SS, Li RH, et al. A Randomized Comparison of Pharmacokinetics of a Single Vaginal Dose of Dry Misoprostol or Misoprostol Moistened With Normal Saline or With Acetic Acid. Hum Reprod. 2011 Nov; 26 (11): 2981-7. PMID: 21908466
  48. Ngai SW, Tang OS, Chan YM, et al. Vaginal Misoprostol Alone for Medical Abortion Up to 9 Weeks of Gestation: Efficacy and Acceptability. Hum Reprod. 2000 May; 15 (5): 1159-62. PMID: 10783370
  49. Harwood B, Mishell JR. Use of Vaginal Misoprostol for Abortion. Hum Reprod. 2000 Dec; 15 (12): 2686-8. PMID: 11098046
  50. Elati A, Weeks A. Risk of Fever After Misoprostol for the Prevention of Postpartum Hemorrhage: A Meta-Analysis. Obstet Gynecol. 2012 Nov; 120 (5): 1140-8. PMID: 23090533
  51. Bygdeman M, Swahn ML. Prostaglandins and Antiprogestins. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1989; 149: 13-8. PMID: 2618597
  52. Rodger MW, Baird DT. Induction of Therapeutic Abortion in Early Pregnancy With Mifepristone in Combination With Prostaglandin Pessary. Lancet. 1987 Dec; 2 (8573): 1415-8. PMID: 2891991
  53. Bygdeman M, Van Look PF. Anti-progesterones for the Interruption of Pregnancy. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1988 Sep; 2 (3): 617-29. PMID: 3069265
  54. Spitz IM, Bardin CW, Benton L, et al. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol in the United States. N Engl J Med. 1998 Apr; 338 (18): 1241-7. PMID: 9562577
  55. Singh K, Fong YF, Prasad RN, et al. Does an Acidic Medium Enhance the Efficacy of Vaginal Misoprostol for Pre-Abortion Cervical Priming? Hum Reprod. 1999 Jun; 14 (6): 1635-7. PMID: 10357990
  56. Winikoff B, Sivin I, Coyaji KJ, et al. Safety, efficacy, and acceptability of medical abortion in China, Cuba, and India: a comparative trial of mifepristone-misoprostol versus surgical abortion. Am J Obstet Gynecol. 1997 Feb; 176 (2): 431-437. PMID: 9065194
  57. McKinley C, Thong KJ, Baird DT. The effect of dose of mifepristone and gestation on the efficacy of medical abortion with mifepristone and misoprostol. Hum Reprod. 1993 Sep; 8 (9): 1502-5. PMID: 8253942
  58. Li YT, Chen FM, Chen TH, et al. Concurrent Use of Mifepristone and Misoprostol for Early Medical Abortion. Taiwan J Obstet Gynecol. 2006 Dec; 45 (4): 325-8. PMID: 17175491
  59. Lin M, Li YT, Chen FM, et al. Use of Mifepristone and Sublingual Misoprostol for Early Medical Abortion. Taiwan J Obstet Gynecol. 2006 Dec; 45 (4): 321-4. PMID: 17175490
  60. Schaff EA, Stadalius LS, Eisinger SH, et al. Vaginal Misoprostol Administered at Home After Mifepristone (RU486) for Abortion. J Fam Pract. 1997 Apr; 44 (4): 353-60. PMID: 9108832
  61. el-Refaey H, Rajasekar D, Abdalla M, et al. Induction of Abortion With Mifepristone (RU 486) and Oral or Vaginal Misoprostol. N Engl J Med. 1995 Apr; 332 (15): 983-7. PMID: 7885426
  62. Ashok PW, Penney GC, Flett GM, et al. An effective regimen for early medical abortion: a report of 2000 consecutive cases. Hum Reprod. 1998 Oct; 13 (10): 2962-2965. PMID: 9804263
  63. Schaff EA, Eisinger SH, Stadalius LS, et al. Low-dose Mifepristone 200 Mg and Vaginal Misoprostol for Abortion. 1999 Jan; 59 (1): 1-6. PMID: 10342079
  64. Schaff EA, Fielding SL, Eisinger SH, et al. Low-dose Mifepristone Followed by Vaginal Misoprostol at 48 Hours for Abortion Up to 63 Days. Contraception. 2000 Jan; 61 (1): 41-6. PMID: 10745068
  65. Fox MC, Creinin MD, Harwood B. Mifepristone and Vaginal Misoprostol on the Same Day for Abortion From 50 to 63 Days' Gestation. Contraception. 2002 Oct; 66 (4): 225-9. PMID: 12413616
  66. Pymar HC, Creinin MD, Schwartz JL. Mifepristone Followed on the Same Day by Vaginal Misoprostol for Early Abortion. Contraception. 2001 Aug; 64 (2): 87-92. PMID: 11704084
  67. Ashok PW, Flett GM, Templeton A. Termination of pregnancy at 9-13 weeks' amenorrhoea with mifepristone and misoprostol. Lancet. 1998 Aug; 352 (9127): 542-543. PMID: 9716062
  68. Gouk EV, Lincoln K, Khair A, et al. Medical termination of pregnancy at 63 to 83 days gestation. Br J Obstet Gynaecol. 1999 Jun;106 (6): 535-9. PMID: 10426609
  69. Hausknecht RU. Methotrexate and misoprostol to terminate early pregnancy. N Engl J Med. 1995 Aug; 333 (9): 537-540. PMID: 7623901
  70. Creinin MD, Vittinghoff E, Galbraith S, et al. A randomized trial comparing misoprostol three and seven days after methotrexate for early abortion. Am J Obstet Gynecol. 1995 Nov; 173 (5): 1578-1584. PMID: 7503204
  71. Carbonell Esteve JL, Varela L, et al. 25 mg Or 50 mg of oral methotrexate followed by vaginal misoprostol 7 days after for early abortion: a randomized trial. Gynecol Obstet Invest. 1999; 47 (3): 182-7. PMID: 10087413
  72. Creinin MD. Oral methotrexate and vaginal misoprostol for early abortion. Contraception. 1996 Jul; 54 (1): 15-18. PMID: 8804802
  73. Creinin MD, Vittinghoff E, Schaff E, et al. Medical abortion with oral methotrexate and vaginal misoprostol. Obstet Gynecol. 1997 Oct; 90 (4 Pt 1): 611-616. PMID: 9380325
  74. Creinin MD, Vittinghoff E, Keder L, et al. Methotrexate and misoprostol for early abortion: a multicenter trial. I. Safety and efficacy. Contraception. 1996 Jun; 53(6): 321-327. PMID: 8773418
  75. Carbonell JL, Varela L, Velazco A, et al. Oral methotrexate and vaginal misoprostol for early abortion. Contraception. 1998 Feb; 57 (2): 83-88. PMID: 9589833
  76. Creinin MD, Moyer R, Guido R. Misoprostol for medical evacuation of early pregnancy failure. Obstet Gynecol. 1997 May; 89 (5 Pt 1): 768-772. PMID: 9166318
  77. Herabutya Y, O-Prasertsawat P. Misoprostol in the management of missed abortion. Int J Gynaecol Obstet. 1997 Mar; 56 (3): 263-6. PMID: 9127159
  78. Ayres-de-Campos D, Teixeira-da-Silva J, Campos I, et al. Vaginal Misoprostol in the Management of First-Trimester Missed Abortions. Int J Gynaecol Obstet. 2000 Oct; 71 (1): 53-7. PMID: 11044543
  79. Henshaw RC, Cooper K, el-Refaey H, et al. Medical management of miscarriage: non-surgical uterine evacuation of incomplete and inevitable spontaneous abortion. BMJ. 1993 Apr; 306 (6882): 894-895. doi: 10.1136/bmj.306.6882.894
  80. Sifakis S, Angelakis E, Vardaki E, et al. High-dose Misoprostol Used in Outpatient Management of First Trimester Spontaneous Abortion. Arch Gynecol Obstet. 2005 Sep; 272 (3): 183-6. PMID: 15909189
  81. Kutlu T, Tuğrul S, Aran T, et al. Combined Administration of Misoprostol in the First and Second Trimester Missed Abortion Cases. Clin Exp Obstet Gynecol. 2006; 33 (4): 226-8. PMID: 17211971
  82. Gemzell-Danielsson K, Ho PC, de León RG, et al. Winikoff. Misoprostol to treat missed abortion in the first trimester. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2007 Dec; 99 (supp 2): S182-5. PMID: 17961567
  83. Barceló F, De Paco C, López-Espín JJ, et al. The Management of Missed Miscarriage in an Outpatient Setting: 800 Versus 600 μg of Vaginal Misoprostol. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2012 Feb; 52 (1): 39-43. PMID: 22145604
  84. Bugalho A, Bique C, Almeida L, et al. The effectiveness of intravaginal misoprostol (Cytotec) in inducing abortion after eleven weeks of pregnancy. Stud Fam Plann. 1993 Sep-Oct; 24 (5): 319-323. PMID: 8296333
  85. Jain JK, Mishell DR Jr. A comparison of intravaginal misoprostol with prostaglandin E2 for termination of second-trimester abortion. N Engl J Med. 1994 Aug; 331 (5): 290-293. PMID: 8022438
  86. Jain JK, Mishell DR Jr. A comparison of misoprostol with and without laminaria tents for induction of second-trimester abortion. Am J Obstet Gynecol. 1996 Jul; 175 (1): 173-177. PMID: 8694046
  87. Nuutila M, Toivonen J, Ylikorkala O, et al. A comparison between two doses of intravaginal misoprostol and gemeprost for induction of second-trimester abortion. Obstet Gynecol. 1997 Dec; 90 (6): 896-900. PMID: 9397098
  88. Herabutya Y, O-Prasertsawat P. Second trimester abortion using intravaginal misoprostol. Int J Gynaecol Obstet. 1998 Feb; 60 (2): 161-5. PMID: 9509955
  89. Wong KS, Ngai CS, Wong AY, et al. Vaginal misoprostol compared with vaginal gemeprost in termination of second trimester pregnancy: a randomized trial. Contraception. 1998 Oct; 58 (4): 207-210. PMID: 9866000
  90. Jain JK, Kuo J, Mishell DR Jr. A comparison of two dosing regimens of intravaginal misoprostol for second-trimester pregnancy termination. Obstet Gynecol. 1999 Apr; 93 (4): 571-575. PMID: 10214835
  91. Pongsatha S, Tongsong T, Suwannawut O. Therapeutic Termination of Second Trimester Pregnancy With Vaginal Misoprostol. J Med Assoc Thai. 2001 Apr; 84 (4): 515-9. PMID: 11460962
  92. Herabutya Y, Chanrachakul B, Punyavachira P. A Randomised Controlled Trial of 6 and 12 Hourly Administration of Vaginal Misoprostol for Second Trimester Pregnancy Termination. BJOG. 2005 Sep; 112 (9): 1297-301. PMID: 16101611
  93. Prachasilpchai N, Russameecharoen K, Borriboonhirunsarn D. Success Rate of Second-Trimester Termination of Pregnancy Using Misoprostol. J Med Assoc Thai. 2006 Aug; 89 (8): 1115-9. PMID: 17048418
  94. Bhattacharyya SK, Mukherji J, Kamilya GS, et al. Two Regimens of Vaginal Misoprostol in Second Trimester Termination of Pregnancy: A Prospective Randomised Trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 2006; 85 (12): 1458-62. PMID: 17260222
  95. Ho PC, Chan YF, Lau W. Misoprostol is as effective as gemeprost in termination of second trimester pregnancy when combined with mifepristone: a randomised comparative trial. Contraception. 1996 May; 53 (5): 281-3. PMID: 8724617
  96. Webster D, Penney GC, Templeton A. A comparison of 600 and 200 mg mifepristone prior to second trimester abortion with the prostaglandin misoprostol. Br J Obstet Gynaecol. 1996 Jul; 103 (7): 706-9. PMID: 8688400
  97. Pluchon M, Winer N. Misoprostol in Case of Termination of Pregnancy in the Second and Third Trimesters. Trials. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2014 Feb; 43 (2): 162-8. PMID: 24440001
  98. Ponce de León RG, Wing DA. Misoprostol for Termination of Pregnancy With Intrauterine Fetal Demise in the Second and Third Trimester of Pregnancy - A Systematic Review. Contraception. 2009 Apr; 79 (4): 259-71. PMID: 19272495
  99. Bugalho A, Bique C, Machungo F, et al. Induction of labor with intravaginal misoprostol in intrauterine fetal death. Am J Obstet Gynecol 1994 Aug; 171 (2): 538-541. PMID: 8059837
  100. Bugalho A, Bique C, Machungo F, et al. Vaginal misoprostol as an alternative to oxytocin for induction of labor in women with late fetal death. Acta Obstet Gynecol Scand. 1995 Mar; 74 (3): 194-198. PMID: 7900523
  101. Wagaarachchi PT, Ashok PW, Narvekar NN, et al. Medical Management of Late Intrauterine Death Using a Combination of Mifepristone and Misoprostol. BJOG. 2002 Apr; 109 (4): 443-7. PMID: 12013166
  102. Durocher J Bynum, J, León W, et al. High Fever Following Postpartum Administration of Sublingual Misoprostol. BJOG. 2010 Jun; 117 (7): 845-52. PMID: 20406228
  103. Lumbiganon P, Hofmeyr J, Gülmezoglu AM, et al. Misoprostol dose-related shivering and pyrexia in the third stage of labour. WHO Collaborative Trial of Misoprostol in the Management of the Third Stage of Labour. Br J Obstet Gynaecol. 1999 Apr; 106(4): 304-8. PMID: 10426235
  104. Chong YS, Chua S, El‐Refaey H, et al. Postpartum intrauterine pressure studies of the uterotonic effect of oral misoprostol and intramuscular syntometrine. Br J Obstet Gynaecol. 2001 Jan; 108(1): 41–47. PMID: 11213003
  105. Ulmann A, Silvestre L. RU486: the French experience. Hum Reprod. 1994 Jun; 9:Suppl 1: 126-130. PMID: 7962459
  106. el-Refaey H, Templeton A. Induction of abortion in the second trimester by a combination of misoprostol and mifepristone: a randomized comparison between two misoprostol regimens. Hum Reprod. 1995 Feb; 10 (2): 475-8. PMID: 7769082
  107. Gonzalez CH, Marques-Dias MJ, Kim CA, et al. Congenital Abnormalities in Brazilian Children Associated With Misoprostol Misuse in First Trimester of Pregnancy. Lancet. 1998 May ; 351 (9116): 1624-7. PMID: 9620717
  108. Hofmeyr GJ, Ferreira S, Nikodem VC, et al. Misoprostol for treating postpartum haemorrhage: a randomized controlled trial [ISRCTN72263357]. BMC Pregnancy Childbirth. 2004 Aug; 4 (1): 16. PMID: 15298718
  109. Walraven G, Dampha Y, Bittaye B, et al. Misoprostol in the treatment of postpartum haemorrhage in addition to routine management: a placebo randomised control trial. Br J Obstet Gynaecol. 2004 Sep; 111 (9): 1014–1017. PMID: 15327620
  110. Hofmeyr GJ, Gülmezoglu AM, Novikova N, et al. Misoprostol to Prevent and Treat Postpartum Haemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis of Maternal Deaths and Dose-Related Effects. Bull World Health Organ. 2009 Sep; 87 (9): 666-77. PMID: 19784446
  111. Patted SS, Goudar SS, Naik VA, et al. Side Effects of Oral Misoprostol for the Prevention of Postpartum Hemorrhage: Results of a Community-Based Randomised Controlled Trial in Rural India. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009 Jan; 22 (1): 24-8. PMID: 19089777
  112. Carbonell JL, Velazco A, Varela L, et al. Misoprostol for Abortion at 9-12 Weeks' Gestation in Adolescents. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2001 Mar; 6 (1): 39-45. PMID: 11334475
  113. Alfirevic Z. Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. Cochrane Database Syst Rev. 2001; (2): CD001338. PMID: 11405987
  114. Phillips K, Berry C, Mathers AM. Uterine rupture during second trimester termination of pregnancy using mifepristone and a prostaglandin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996 Apr; 65 (2): 175-6. PMID: 8730620
  115. Letourneur B, Parant O, Tofani V, et al. [Uterine Rupture on Unscarred Uterus Following Labor Induction for 2(nd) Trimester Termination of Pregnancy With Oral Misoprostol: Conservative Management]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2002 Jun; 31 (4): 371-3. PMID: 12058142
  116. Petri AL. Uterine Rupture During Second Trimester Abortion Induced With Misoprostol. Ugeskr Laeger. 2003 Jul; 165 (29): 2894-5. PMID: 12908361
  117. Syed S, Noreen H, Kahloon LE, et al. Uterine Rupture Associated With the Use of Intra-Vaginal Misoprostol During Second-Trimester Pregnancy Termination. J Pak Med Assoc. 2011 Apr; 61 (4): 399-401. PMID: 21465985
  118. Stitely ML, Craw S, Africano E, et al. Uterine Scar Dehiscence Associated With Misoprostol Cervical Priming for Surgical Abortion: A Case Report. J Reprod Med. 2015 Sep-Oct; 60 (9-10): 445-8. PMID: 26592074
  119. Berghella V, Airoldi J, O'Neill AM, et al. Misoprostol for Second Trimester Pregnancy Termination in Women With Prior Caesarean: A Systematic Review. BJOG. 2009 Aug; 116 (9): 1151-7. PMID: 19438490
  120. Lumbiganon P, Villar J, Piaggio G, et al. Side Effects of Oral Misoprostol During the First 24 Hours After Administration in the Third Stage of Labour. BJOG. 2002 Nov; 109 (11): 1222-6. PMID: 12452458

Μετρητής

Διαβάστηκε:
1588 φορές

Ιστορικό δημοσίευσης

Ημ/νία δημιουργίας άρθρου:
Κυριακή, 29 Μαρτίου 2020 10:41

Ημ/νία τελευταίας τροποποίησης:
Κυριακή, 05 Απριλίου 2020 22:54

Συντάκτης άρθρου:
Δρ Αναστάσιος Κοκοβίδης

Λεπτομέρειες

Copyright © 2020 - 2020, Δρ Αναστάσιος Κοκοβίδης

Share it

Ποιοι είμαστε

Η ιστοσελίδα emvriomitriki.gr σχεδιάστηκε αρχικά για να καλύψει τις απορίες και τις ανάγκες των εγκύων γυναικών. Όμως, λόγω του υψηλού επιστημονικού υλικού που περιέχει (άρθρα, βίντεο, φωτογραφίες, βιβλιογραφία) καθίσταται χρήσιμο επαγγελματικό εργαλείο σε φοιτητές, μαιευτήρες και άλλους επαγγελματίες υγείας που επιθυμούν να ανανεώσουν τις γνώσεις τους. Το έργο επιμελήθηκε ο ιατρός Αναστάσιος Κοκοβίδης.

Στοιχεία επικοινωνίας

Διαδρομή

Λεωφόρος Κηφισίας 26
Αθήνα, 115 26


info@emvriomitriki.gr
210 7771300










Κλείστε το ραντεβού σας Online!