Περιγραφή και ορισμός

Οι ορολογίες, φαρμακευτική μέθοδος διακοπής της κύησης ή ιατρική έκτρωση/άμβλωση ή ιατρική μέθοδος διακοπής της κύησης αναφέρονται στη χρήση ενός ή περισσοτέρων φαρμάκων για τον τερματισμό μιας ανεπιθύμητης κύησης.

Ιστορικά στοιχεία

Η διακοπή της κύησης γινόταν χειρουργικά με την χρήση αναρρόφησης κενού ή με διαστολή και απόξεση υπό γενική αναισθησία και ήταν οι μέθοδοι επιλογής από τη δεκαετία του 1960. Ο κλασικός τρόπος τερματισμού μιας ανεπιθύμητης κύησης έως 13Wks που πραγματοποιείται με χειρουργική εκκένωση της μήτρας δια αναρρόφησης έχει αποτελεσματικότητα 94,6% ¹ και ποσοστό επιπλοκών (παθολογική αιμορραγία, πυρετό, πυελική φλεγμονή, τραυματισμό τραχήλου, συνέχιση της κύησης, διάτρηση μήτρας, συμφύσεις), 6,1%. ² Η φαρμακευτική έκτρωση εισήλθε ως εναλλακτική μέθοδος τερματισμού της κύησης μετά από την ευρεία διαθεσιμότητα των προσταγλανδινών στις αρχές της δεκαετίας του 1970 και με τους αντι-προγεστερονικούς παράγοντες (RU-486) τη δεκαετία του 1980. ^{3 - 5} Ακόμα, η μεθοτρεξάτη (MTX) χρησιμοποιήθηκε από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 για την διακοπή της ενδομήτριας αλλά και της εξωμήτριας κύησης. ⁶

Επιδημιολογικά στοιχεία

Εκτιμάται ότι, 19 εκατομμύρια γυναίκες κάθε χρόνο υποβάλλονται σε μη ασφαλείς εκτρώσεις παγκοσμίως. Στη Βραζιλία, όπως και στην πλειοψηφία των περιφερειών της Λατινικής Αμερικής και της Καραϊβικής, στην Αφρική και στην Ασία η έκτρωση είναι εξαιρετικά περιορισμένη νομικά. Ο ποινικός κώδικας της Βραζιλίας που χρονολογείται από το 1940 υποδηλώνει ότι η έκτρωση είναι παράνομη εκτός από την περίπτωση που εκτελείται για να σωθεί η ζωή μιας γυναίκας ή στην περίπτωση βιασμού. Παρόλο που δεν επιτρέπεται ρητά από το νόμο, οι εκτρώσεις σε περίπτωση εμβρυϊκής δυσπλασίας ασύμβατης με τη νεογνική ζωή μπορούν να εγκριθούν κατά περίπτωση με δικαστική απόφαση, μια διαδικασία που απαιτεί την αίτηση δικηγόρου και τις γνωμοδοτήσεις τριών ιατρών και ψυχολόγου. Παρά τους νομικούς αυτούς περιορισμούς, κάθε χρόνο 1,4 εκατομμύρια παράνομες εκτρώσεις πραγματοποιούνται στη Βραζιλία με αποτέλεσμα 300.000 περίπου νοσηλείες λόγω επιπλοκών. ^{7 , 8}

Η μισοπροστόλη, αποτελεί το πλέον δημοφιλές φαρμακευτικό μέσο πρόκλησης έκτρωσης στη Βραζιλία. Όμως, η αναζήτηση πρόσθετης βοήθειας σε υπηρεσίες έκτακτης ανάγκης, λόγω αποτυχίας, επισημαίνει τον αυξημένο κίνδυνο που διατρέχει η υγεία της μητέρας. ⁹ Εκτός από τη μισοπροστόλη, και άλλα φάρμακα που περιέχουν οιστρογόνα και προγεστερόνη χρησιμοποιήθηκαν ως εκτρωτικά μέσα. ^{10 , 11}

Σύμφωνα με ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, οι φαρμακευτικές εκτρώσεις με μισοπροστόλη μπορούν να οδηγήσουν σε αποτυχημένο αποτέλεσμα σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 10% των περιπτώσεων, απαιτώντας τη χρήση συμπληρωματικής εκτρωτικής μεθόδου. Η χρήση της μισοπροστόλης ως μονοθεραπεία, είναι σημαντικά λιγότερο αποτελεσματική από τους συνδυασμούς με μιφεπριστόνη, μεθοτρεξάτη ή ταμοξιφένη και δεν συνιστάται σε περιπτώσεις φαρμακευτικών εκτρώσεων πρώτου τριμήνου. ¹² Σε περιπτώσεις όπου η εκτρωτική διαδικασία εκτελείται χωρίς την επαρκή φροντίδα και σε ανεπαρκείς δόσεις η χρήση της μισοπροστόλης ενδέχεται να μην διακόψει την εγκυμοσύνη δημιουργώντας έτσι ένα πρόσθετο άγχος, στην μητέρα, επειδή αυξάνεται ο κίνδυνος συγγενών ανωμαλιών στο έμβρυο. ^{13 , 14}

Μέθοδοι φαρμακευτικής έκτρωσης

Οι χρησιμοποιούμενες φαρμακευτικές μέθοδοι για τον τερματισμό μιας ανεπιθύμητης κύησης προσφέρουν μια εναλλακτική λύση στις γυναίκες έναντι της κλασικής χειρουργικής εκκένωσης της μήτρας. Οι γυναίκες πλέον έχουν τη δυνατότητα παγκοσμίως να βελτιώσουν την πρόσβαση σε μια ασφαλή έκτρωση μια και οι νόμοι σε πολλές χώρες είναι εξαιρετικά περιοριστικοί. ¹⁵ Σήμερα, χρησιμοποιούνται αρκετά θεραπευτικά σχήματα ποικίλης αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένης της μισοπροστόλης ως μονοθεραπείας ή σε συνδυασμό με μιφεπριστόνη ή μεθοτρεξάτη. ¹⁶ Πιο συχνά χρησιμοποιείται η συνδυασμένη θεραπεία μιφεπριστόνης/μισοπροστόλης που είναι εξαιρετικά αποτελεσματική. ^{17 , 18}

Προσταγλανδίνες

Η μισοπροστόλη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της προσταγλανδίνης Ε1, ανήκει στην κατηγορία των αντιόξινων φαρμάκων και διατίθεται στο εμπόριο για τη θεραπεία του γαστρικού και δωδεκαδακτυλικού έλκους. ¹⁹ Ωστόσο, σήμερα χρησιμοποιείται στην καθημερινή μαιευτική και γυναικολογική πρακτική λόγω της δράσης της στην αύξηση του τόνου του μυομητρίου και στην ωρίμανση του τραχήλου. ²⁰ Η μισοπροστόλη χρησιμοποιείται για φαρμακευτική έκτρωση, ^{21 - 23} στην προετοιμασία του τραχήλου πριν από τις χειρουργικές εκτρώσεις, ²⁴ στην πρόκληση τοκετού ²⁵ και στον έλεγχο της αιμορραγίας μετά τον τοκετό. ^{26 - 30}

Φυσιολογία και φαρμακοκινητική δράση

Κλινικές έρευνες απέδειξαν ότι η μισοπροστόλη είναι ένα φαρμακευτικό μέσο ικανό να προκαλέσει αποβολή που μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, υπογλώσσια, κολπικά ή από το ορθό. Όταν η μισοπροστόλη χορηγείται από το στόμα απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται στον δραστικό μεταβολίτη, το οξύ της μισοπροστόλης. Οι συγκεντρώσεις του μισοπροστολικού οξέος στο πλάσμα κορυφώνονται σε 30 λεπτά περίπου και στη συνέχεια ελαττώνονται ταχέως. ³¹ Η βιοδιαθεσιμότητα της μισοπροστόλης μειώνεται με την ταυτόχρονη λήψη τροφής ή αντιόξινων. Η μισοπροστόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και λιγότερο από το 1% του ενεργού βιολογικά μεταβολίτη της απεκκρίνεται στα ούρα. Οι ασθενείς με ηπατική νόσο πρέπει να λαμβάνουν μειωμένη δόση, ενώ η προσαρμογή της δόσης είναι περιττή για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν χρειάζονται αιμοκάθαρση. ³²

Τα μέχρι στιγμής φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης έχει ταχεία έναρξη δράσης (7,8±3,0min), την υψηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα σε (25,5±5,0min) και τη μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ οδών χορήγησης. Επίσης οι υπογλώσσιες, κολπικές και ορθικές οδοί χορήγησης έχουν το πλεονέκτημα παρατεταμένης δραστικότητας. Η χορήγηση κολπικής μισοπροστόλης είναι περισσότερο αποτελεσματική από την ισόποση του στόματος δοσολογία και έχει λιγότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο τόνος της μήτρας αυξάνεται κατά μέσο χρόνο σε 20,9±5,3min και οι συγκεντρώσεις του μισοπροστολικού οξέος στο πλάσμα κορυφώνονται 46,3±20,7min. Ωστόσο, η κολπική οδός συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο υπερδιέγερσης της μήτρας λόγω παρατεταμένης δραστικότητας και μεγαλύτερης βιοδιαθεσιμότητας. ^{33 - 37} Η υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης είναι εξίσου αποτελεσματική ως εναλλακτική λύση στην χορήγηση κολπικής μισοπροστόλης. Ωστόσο, ο επιπολασμός των ανεπιθύμητων ενεργειών (διάρροια, ρίγη, δυσάρεστη γεύση στόματος) είναι υψηλότερος με αυτόν τον τρόπο χορήγησης. ³⁸

Η αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα των μη-από του στόματος οδών θεωρείται ότι συμβάλλει στην αποφυγή της πρώτης διέλευσης της εντεροηπατικής κυκλοφορίας. Καθώς η κάθαρση του φαρμάκου είναι πιθανόν να είναι ταχεία, ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης, η παρατεταμένη δραστηριότητα των κολπικών και υπογλώσσιων οδών πιθανώς οφείλεται σε συνεχή απορρόφηση για παρατεταμένη περίοδο. Συνεπώς, η διάρκεια απορρόφησης πιθανά συσχετίζεται με τη συγκράτηση του δισκίου στην αντίστοιχη θέση με την πάροδο του χρόνου. Αυτό μπορεί να είναι ένας περιορισμός της υπογλώσσιας οδού σε μη συνεργάσιμο ασθενή. Μερικές φορές, η κολπική οδός είναι ακατάλληλη λόγω δυσκολίας στην διασφάλιση της συγκράτησης της μισοπροστόλης στον κόλπο και της απορρόφησης της, λόγω κολπικής αιμορραγίας. ³⁹

Φαρμακευτική έκτρωση αποκλειστικά με μισοπροστόλη

Δεδομένα από 42 μελέτες που περιελάμβαναν σχεδόν 13.000 γυναίκες έδειξαν ότι η μισοπροστόλη μπορεί να είναι αποτελεσματική και ασφαλής όταν χρησιμοποιείται μόνη της για την πρόκληση έκτρωσης στο πρώτο τρίμηνο. Σε όλες τις μελέτες, περίπου το 78% των γυναικών είχαν πλήρεις αποβολές και τελικά η κύηση τερματίστηκε σε περισσότερο από το 94%, χωρίς να χρειαστεί χειρουργική παρέμβαση. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών επιπλοκών που απαιτούσε νοσηλεία ή μετάγγιση ήταν το πολύ 0,2% και οι περισσότερες γυναίκες ήταν ικανοποιημένες με τη φαρμακευτική θεραπεία.^{40 - 47} Τα χαρακτηριστικά της θεραπείας που σχετίζονται με υψηλότερη αποτελεσματικότητα εντοπίστηκαν μεταξύ των γυναικών στις οποίες: α) η δόση ήταν 800mcg κολπικά, β) η χειρουργική παρέμβαση ήταν ουσιαστικά λιγότερο συχνή εάν οι γυναίκες είχαν τη δυνατότητα να λαμβάνουν τουλάχιστον τέσσερις δόσεις, γ) αν αυτές οι δόσεις, είχαν ληφθεί σε διάστημα μεγαλύτερο των 48 ωρών και, δ) εάν τα δισκία υγράνθηκαν πριν την εισαγωγή. Μεταξύ των γυναικών που έλαβαν φαρμακευτική θεραπεία με τουλάχιστον τρεις δόσεις και, με πρώτη δόση 800mcg κολπικής μισοπροστόλης, υπογλώσσια ή από του στόματος, η επιτυχής έκβαση ήταν 87%. ⁴⁸ Η εμπότιση των δισκίων μισοπροστόλης με φυσιολογικό ορό ή οξικό οξύ 5% βελτιώνει αποδεδειγμένα την κολπική απορρόφηση του φαρμάκου, ⁴⁹ μειώνει τον κίνδυνο χειρουργικής επέμβασης ^{50, 51} και ενισχύει την διαστολή του τραχήλου της μήτρας πριν από την χειρουργική έκτρωση. ⁵²

Συνδυασμένη θεραπεία

Ο συνδυασμός ενός αναλόγου προσταγλανδίνης που χρησιμοποιείται ως διαδοχική θεραπεία μετά από τη μιφεπριστόνη ή τη μεθοτρεξάτη έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του ποσοστού επιτυχίας στο 95% των περιπτώσεων και επιταχύνει την αποβολή του κυήματος συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με μισοπροστόλη ή μιφεπριστόνη. ⁵³

α) Μιφεπριστόνη/μισοπροστόλη

Η μιφεπριστόνη είναι ένα αντιπρογεσταγόνο που δρα αναστέλλοντας τις δράσεις της προγεστερόνης μιας ορμόνης απαραίτητης για τη συνέχιση της κύησης. ⁵⁴ Η μονο-θεραπεία με αντιπρογεσταγόνα κατά την πρώιμη κύηση, προκαλεί αποτελεσματικά αποβολή, αλλά η συχνότητα πλήρους έκτρωσης είναι πολύ χαμηλή για να είναι κλινικά αποδεκτή. Η χορήγηση μιφεπριστόνης σε δοσολογία μεγαλύτερη ή ίση με 1mg/kg σωματικού βάρους προκαλεί συστολές της μήτρας και αυξάνει την ευαισθησία του μυομητρίου στις προσταγλανδίνες. Αυτές οι επιδράσεις επέτρεψαν την ανάπτυξη της συνδυασμένης θεραπείας μιφεπριστόνης/μισοπροστόλης χρησιμοποιώντας ως προ-θεραπεία την μιφεπριστόνη σε δοσολογία 200-600mg και στην συνέχεια, 36-48 ώρες μετά τη λήψη της μιφεπριστόνης, ενδοκολπική χορήγηση μισοπροστόλης σε δοσολογία 800mcg. Η συνδυασμένη θεραπεία έχει αποδειχθεί εξαιρετικά αποτελεσματική, συχνότητα πλήρους έκτρωσης μεταξύ 95-100% και φαινομενικά συνδέεται με χαμηλότερη συχνότητα παρενεργειών απ ότι εάν το ανάλογο προσταγλανδίνης (PG) χρησιμοποιείται μόνο του. ^{55 - 57}

Διακοπή κύησης έως 49 ημέρες (7Wks). Στο 91-97% των γυναικών ≤ από 49 ημέρες κυοφορίας, 600mg από του στόματος μιφεπριστόνης, ακολουθούμενης 48 ώρες αργότερα με 400mcg από στόματος μισοπροστόλης, οδήγησαν σε πλήρη αποβολή. ^{58 , 59} Στις γυναίκες με κυοφορία ≤ από 56 ημέρες, το ποσοστό επιτυχίας κυμάνθηκε μεταξύ 84% και 95% σε διάφορες χώρες όπου πραγματοποιήθηκαν οι μελέτες, 16% ήταν οι αποτυχημένες προσπάθειες στην Κούβα και 5,2% στην Ινδία. ⁶⁰ Ωστόσο, η μείωση της δόσης της μιφεπριστόνης στα 200mg δεν μείωσε την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας. ⁶¹ Η ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος μιφεπριστόνης 200mg και μισοπροστόλης 800mcg κολπικώς είναι ένα θεραπευτικό σχήμα σε κυήσεις ≤ από τις 49 ημέρες με αποτελεσματικότητα 97,8%, εντός διαστήματος 5,5 ωρών και μέση διάρκεια αιμορραγίας 11,8 ημέρες. ⁶² Η από του στόματος χορήγηση μιφεπριστόνης 200mg ακολουθούμενη 48 ώρες μετά από υπογλώσσια χορήγηση μισοπροστόλης 600mcg, είχε επιτυχή έκβαση (πλήρης έκτρωση) στο 98,3% των περιπτώσεων σε κυήσεις έως 49 ημερών. ⁶³

Διακοπή κύησης 50-63 ημέρες (7-9Wks). Μία από του στόματος δόση 600mg μιφεπριστόνης ακολουθούμενη 48 ώρες αργότερα με 800mcg κολπικής μισοπροστόλης είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη αποβολή στο 95% των γυναικών, εντός τεσσάρων ωρών από τη λήψη της μισοπροστόλης και στο 98% των γυναικών εντός πέντε ημερών, όταν η ηλικία κύησης ήταν ≤ από 63 ημέρες (9Wks). ^{64 , 65}  Η μείωση της δόσης της μιφεπριστόνης στα 200mg δεν μείωσε την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας που ήταν 97 ή 98%.^{66 - 68} Κάποιες πιλοτικές μελέτες κατέδειξαν ότι η λήψη 200mg per os μιφεπριστόνης ακουλουθούμενη την ίδια ημέρα, 6-8 ώρες μετά, από την χορήγηση κολπικής μισοπροστόλης 800mcg, προκάλεσαν επιτυχώς έκτρωση σε γυναίκες 50-63 ημερών κυοφορίας σε ποσοστά συγκρίσιμα με τα σχήματα που χρησιμοποιούσαν μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα δοσολογίας μεταξύ των φαρμάκων. ^{69 , 70}

Διακοπή κύησης 63-83 ημέρες (9-12Wks). Η συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή μιφεπριστόνη/μισοπροστόλη, οδήγησε σε πλήρη αποβολή το 94-95% των εγκύων ασθενών 9-13Ws. Κάθε έγκυος ασθενής έλαβε μία εφάπαξ από του στόματος δόση μιφεπριστόνης 200mg και 36-48 ώρες αργότερα μισοπροστόλη 800mcg κολπικώς. Όπου χρειάστηκε, δόθηκαν δύο επιπλέον δόσεις 400mcg μισοπροστόλης (κολπικώς ή από το στόμα) κάθε 3 ώρες. Η μέση δόση προσταγλανδίνης ήταν 1200mcg (εύρος 800-1600mcg). Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης βαριάς κολπικής αιμορραγίας ήταν υψηλότερη σε σχέση με τις ασθενείς με λιγότερο προχωρημένη εγκυμοσύνη. ^{71 , 72} Ο συνδυασμός μιφεπριστόνης και μισοπροστόλης είναι αποτελεσματικός στον τερματισμό της κύησης για κυήσεις 63-83 ημερών. ⁷³

β) Μεθοτρεξάτη/μισοπροστόλη

H MTX είναι ένας ειδικός ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος, αναστέλλει την δράση της διϋδροφολικής ρεδουκτάσης και, επομένως, παρεμβαίνει στην σύνθεση του DNA μειώνοντας την προσφορά πουρίνης και πυριμιδίνης στα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Η αντι-πολλαπλασιαστική αυτή δράση επιτυγχάνεται μέσω των σχημάτων που χρησιμοποιούν μεγάλες δόσεις για την θεραπεία των κακοήθων όγκων. Η μεθοτρεξάτη είναι κυτταροτοξική για την τροφοβλάστη και, σε χαμηλές δόσεις, έχει ελάχιστες παρενέργειες. Ωστόσο, χρησιμοποιείται στη θεραπεία της τροφοβλαστικής νεοπλασίας και της έκτοπης κύησης.

Διακοπή κύησης έως 56 ημέρες (8Wks). Μία εφάπαξ δόση, ενδομυϊκά ή από του στόματος, MTX 50mg/m² σωματικής επιφάνειας ακολουθήθηκε από τρείς έως επτά ημέρες αργότερα με 800mcg κολπικής μισοπροστόλης. Η δόση της μισοπροστόλης επαναλήφθηκε την επόμενη ημέρα εάν δεν συνέβη αποβολή. Η πλήρης αποβολή πραγματοποιήθηκε σε 38/46 (83%) ασθενείς στην ομάδα 1 και σε 39/40 (98%) στην ομάδα 2 (p = 0,033). Από τις γυναίκες με πλήρεις εκτρώσεις, 30/46 (65%) στην ομάδα 1 και 27/40 (68%) στην ομάδα 2 απέβαλαν την ίδια ημέρα με την πρώτη ή τη δεύτερη δόση μισοπροστόλης (p = 0,823). Η κολπική αιμορραγία διήρκεσε 14±5days (μέση ± SD) στην ομάδα 1 και 17±9days στην ομάδα 2 και το επίπεδο της β-hCG ήταν ≤ 25IU/L στις 22±7days και 19±9days, αντίστοιχα. Οι υπόλοιπες γυναίκες διέκοψαν την θεραπεία μετά από καθυστέρηση 24±6days στην ομάδα 1 και 28±13days στην ομάδα 2. Η αποτυχία της θεραπείας στην ομάδα 1 ήταν τέσσερις συνεχόμενες κυήσεις (9%), δύο ατελείς εκτρώσεις (4%) και δύο γυναίκες που ζήτησαν χειρουργική διακοπή μετά από την λήψη και των δύο φαρμάκων (4%). Η αποτυχία της θεραπείας στην ομάδα 2 ήταν μια ατελής έκτρωση. ^{74 - 78}

Διακοπή κύησης έως 63 ημέρες (9Wks). Προκειμένου να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της μεθοτρεξάτης/μισοπροστόλης σε κύηση ≤ 63 ημερών, 300 έγκυες έλαβαν μεθοτρεξάτη 50 mg από του στόματος και ακολούθησε η χορήγηση μισοπροστόλης 800mcg κολπικώς 3, 4 ή 5 ημέρες μετά τη την λήψη της μεθοτρεξάτης. Η δόση της μισοπροστόλης επαναλήφθηκε 48 και 96 ώρες αργότερα εάν δεν συνέβη η έκτρωση. Η πλήρης αποβολή πραγματοποιήθηκε σε 273/300 ασθενείς (91%, 95%, CI 87, 94%). Τα ποσοστά επιτυχούς έκτρωσης ήταν 72% (216 περιπτώσεις) μετά από μία μόνο δόση μισοπροστόλης. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές στατιστικές διαφορές στα ποσοστά επιτυχίας όταν δόθηκε μισοπροστόλη 3, 4 ή 5 ημέρες μετά τη χορήγηση μεθοτρεξάτης (p = 0,69). Η κολπική αιμορραγία διήρκεσε 7,1±3,8 ημέρες, το spotting 4,1±2,5 ημέρες και η συνολική αιμορραγία 11,2±4,1 ημέρες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της μεθοτρεξάτης περιελάμβαναν ναυτία (9,7%), έμετο (6,7%), ζάλη (10,3%), κόπωση (6,3%), πονοκέφαλο (5,3%) και ρίγη (5,3%). Για τη μισοπροστόλη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν ναυτία (23,0%), έμετο (25,3%), διάρροια (51,7%), ζάλη (18,3%), πονοκέφαλο (18,0%), ρίγη (60,0%) και πυελικό πόνο (97,3%). ⁷⁹

Παλίνδρομος κύηση

Η χορήγηση μιφεπριστόνης ή μεθοτρεξάτης "αποσταθεροποιεί" την συνεχιζόμενη εγκυμοσύνη και στη συνέχεια η μισοπροστόλη βοηθά στην αποβολή των προϊόντων της σύλληψης. Σε καταστάσεις ανεμβρυϊκής κύησης, ή πρώιμου εμβρυϊκού θανάτου η εγκυμοσύνη ήδη έχει αποσταθεροποιηθεί και οι φυσιολογικές μεταβολές που τελικά οδηγούν σε αποβολή βρίσκονται σε διαδικασία εξέλιξης (π.χ. εκφυλιστικές αλλοιώσεις πλακούντα, μειωμένη αγγείωση και απόπτωση χοριοφθαρτού). Εάν καθυστερήσει η αυτόματη αποβολή, ίσως ενδείκνυται φαρμακευτική θεραπεία για την εκκένωση της μήτρας, για να αποφευχθεί η χειρουργική επέμβαση ή το άγχος της εγκύου από την αναμονή μιας καθυστερημένης χρονικά αποβολής.

Διακοπή κύησης έως 63 ημέρες (9Wks). Είκοσι γυναίκες με παλίνδρομο κύηση (ανεμβρυϊκή κύηση ή πρώιμο εμβρυϊκό θάνατο) έως 8 εβδομάδων έλαβαν είτε 400mcg από στόματος μισοπροστόλη είτε 800mcg κολπικώς. Εάν 24 ώρες αργότερα, η υπερηχογραφία αποκάλυπτε παραμένοντα προϊόντα σύλληψης, η δόση επαναλαμβάνονταν. Το ποσοστό αποβολής εντός 48 ωρών, μετά την πρώτη δόση μισοπροστόλης, ήταν 25% στην ομάδα της από στόματος-μισοπροστόλης και 88% στην ομάδα της κολπικής-μισοπροστόλης. Έμετος εμφανίστηκε στο 30% και 13%, αντίστοιχα και διάρροια στο 50% και 38%, αντίστοιχα. Έτσι, τα 800mcg μισοπροστόλης που χορηγήθηκαν κολπικά μία ή δύο φορές (με τη δεύτερη δόση χορηγούμενη 24 ώρες μετά την πρώτη) ήταν πιο αποτελεσματικά στην εκκένωση της μήτρας. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις υπερβολικής αιμορραγίας ή ατελούς έκτρωσης που απαιτούσαν χειρουργική επέμβαση. ^{80 , 81}

Ένα άλλο θεραπευτικό σχήμα αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα μίας δόσης κολπικής μισοπροστόλης 600mcg, η οποία επαναλήφθηκε 4 ώρες αργότερα εάν ήταν απαραίτητο. Η χειρουργική θεραπεία διεξήχθη όταν η πλήρης έκτρωση δεν τεκμηριώθηκε με υπερηχογράφημα 10-12 ώρες μετά την χορήγηση της αγωγής. Πλήρης φαρμακευτική εκκένωση εμφανίστηκε σε 42/74 γυναίκες (56,8%), σε 11 (14,9%) απαιτήθηκε μόνο μία δόση. Εβδομήντα γυναίκες (94,6%) εμφάνισαν κοιλιακό πόνο, 73 (98,6%) κολπική αιμορραγία, 10 (13,5%) ναυτία, 4 (5,4%) έμετο, 5 (6,8%) διάρροια και 4 (5,4%) παροδική υπερθερμία. Υπήρξε μία περίπτωση βαριάς κολπικής αιμορραγίας που απαιτούσε επείγουσα χειρουργική εκκένωση και μία εισαγωγή για ατελή έκτρωση σε 30 ημέρες. Όλες οι γυναίκες εκτός από 4 (5,4%) είχαν διαστολή τραχήλου κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. ⁸² Κατά καιρούς χρησιμοποιήθηκαν πολλά σχήματα μισοπροστόλης για τη θεραπεία της παλίνδρομης κύησης ως εναλλακτική λύση στη χειρουργική θεραπεία, με διαφορετικά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών και επιτυχίας. ^{83 - 86} Η συνολική επιτυχία της φαρμακευτικής θεραπείας με ενδοκολπική μισοπροστόλη αποδεικνύει ότι η θεραπεία είναι ασφαλής σε περιβάλλον εξωτερικών ασθενών. ⁸⁷

Δεύτερο τρίμηνο της κύησης

Διακοπή κύησης 14-28Wks. Στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης, η εκκένωση της μήτρας μπορεί να πραγματοποιηθεί λόγω μητρικών ιατρικών ενδείξεων, συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου, εμβρυϊκού θανάτου ή εξαιτίας επιλεκτικού τερματισμού της κύησης. Οι εκτρώσεις που διεξάγονται νωρίς στο δεύτερο τρίμηνο επιτυγχάνονται συνήθως με αναρρόφηση και απόξεση, ενώ οι διαδικασίες που εκτελούνται πιο αργά απαιτούν την διαστολή του τραχήλου και του έξοδο εμβρύου ή την πρόκληση τοκετού. Αρκετές μελέτες αξιολόγησαν τη χρήση της μισοπροστόλης στην πρόκληση τοκετού κατά το δεύτερο τρίμηνο. ^{88 - 94} Ωστόσο, η σύγκριση αυτών των μελετών είναι δύσκολη επειδή υπάρχει μεγάλη ετερογένεια ως προς την ηλικία της κύησης. Συνήθως, η μήτρα γίνεται πιο ευαίσθητη στους μητροτονικούς παράγοντες με την αύξηση της ηλικία κύησης. Έτσι, μια δόση μισοπροστόλης που δόθηκε νωρίς στο δεύτερο τρίμηνο μπορεί να μην είναι τόσο αποτελεσματική όσο η ίδια, ισόποση δόση, που δίνεται αργότερα στο ίδιο τρίμηνο. Επιπλέον, κάποιες μελέτες συμπεριλαμβάνουν έγκυες που κυοφορούσαν νεκρά έμβρυα στις οποίες ο τοκετός μπορεί να προκληθεί πιο γρήγορα από ότι σε άλλες που υποβάλλονται σε έκτρωση για διαφορετικούς λόγους. ^{89 , 90 , 94} Πιθανολογείται ότι η ηλικία κύησης σε νεκρό έμβρυο επηρεάζει τόσο τα ποσοστά των επιτυχημένων προκλήσεων τοκετού αλλά και την χρονική διάρκεια του τοκετού. Ο ορισμός της επιτυχούς έκτρωσης, ποικίλοι. Κάποιοι ερευνητές όρισαν την επιτυχή έκτρωση ως την αποβολή του εμβρύου και του άθικτου πλακούντα, έτσι ώστε να μην απαιτείται χειρουργική απόξεση, ενώ άλλοι, μόνο, ως την αποβολή του εμβρύου. Επιπλέον, οι μελέτες αυτές συμπεριλαμβάνουν και ένα ευρύ φάσμα πρόσθετων παρεμβάσεων. Για παράδειγμα, σε μερικές μελέτες, όλα τα έμβρυα με θετική καρδιακή δραστηριότητα έλαβαν ενδοκαρδιακά χλωριούχο κάλιο πριν από την πρόκληση τοκετού. ^{89 , 90 , 94}

Αν και, στο πρώτο τρίμηνο της κύησης 800mcg κολπικής μισοπροστόλης μπορούν και προκαλούν με επιτυχία έκτρωση, στο τρίτο τρίμηνο δόσεις μεταξύ 25-50mcg είναι αποτελεσματικές στην πρόκληση τοκετού, η καλύτερη δόση κολπικής μισοπροστόλης για την πρόκληση έκτρωσης στο δεύτερο τρίμηνο πιθανότατα βρίσκεται μεταξύ των δόσεων 50-800mcg. Με βάση αυτό το εύρος δόσεων, μπορεί να απαιτηθούν υψηλότερες δόσεις μισοπροστόλης, νωρίτερα στο δεύτερο τρίμηνο από ότι αργότερα. Το σύνηθες σχήμα πρόκλησης τοκετού είναι 200mcg μισοπροστόλης, τοποθετημένα στον κόλπο, κάθε 12 ώρες. Με αυτό το θεραπευτικό σχήμα, τα ποσοστά επιτυχημένης έκτρωσης (τοκετός εντός 48 ωρών) κυμαίνονται από 71-100%. ^{88 , 90 - 92 , 94} Η αύξηση της συχνότητας χορήγησης της μισοπροστόλης θα περίμενε κανείς να αυξήσει την αποτελεσματικότητα, ωστόσο, σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη με 100 γυναίκες, 200mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 6 ώρες, δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματικά από την ισόποση δόση που χορηγήθηκε κάθε 12 ώρες. ⁹⁴

Αν και, η ιδανική αγωγή δεν έχει προσδιοριστεί επακριβώς, φαίνεται όμως ότι δόση φόρτισης 200-600mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 12 ώρες (σχήμα 1) ή η δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 400mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 3 ώρες (σχήμα 2), μπορούν και προκαλούν επιτυχώς τοκετό στο δεύτερο τρίμηνο. ^{95 - 98} Η χορήγηση 400mcg κολπικής μισοπροστόλης κάθε 3 ώρες (maximum πέντε δόσεις/24h), είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη αποβολή στο 91% των γυναικών που υποβάλλονταν σε πρόκληση τοκετού εντός διαστήματος 48 ωρών ⁹¹ Κολπικές δόσεις μισοπροστόλης, 200mcg, 400mcg και 600mcg που χορηγήθηκαν κάθε 12h σε γυναίκες, στο δεύτερο τρίμηνο, οδήγησαν σε ποσοστό αποβολών 71%, 82% και 96%, αντίστοιχα. ⁹² Οι υψηλότερες δόσεις συσχετίστηκαν με υψηλότερα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του πυρετού ˃ των 38° C (0%, 2% και 28%), ναυτία και έμετο (4%, 12% και 20%) και διάρροια (0%, 6% και 22%), αντίστοιχα. ⁹² Όπως και με την φαρμακευτική διακοπή της κύησης στο πρώτο τρίμηνο, η πρόκληση τοκετού στο δεύτερο τρίμηνο με μισοπροστόλη είναι πιο επιτυχημένη αν η μιφεπριστόνη χορηγηθεί 36-48 ώρες πριν από τη χορήγηση μισοπροστόλης. ^{99 - 101}

Τα ποσοστά επιτυχημένης πρόκλησης, τοκετός μέσα σε 24 ώρες, κυμαίνονται από 90-97% μεταξύ των γυναικών που έλαβαν 200mg μιφεπριστόνης και ακολούθησαν 36-48 ώρες αργότερα με 200mcg κολπικής μισοπροστόλης, κάθε 3 ώρες ⁹⁹ και των γυναικών που έλαβαν την ίδια δόση μιφεπριστόνης (200mg) μία δόση 800 mcg κολπικής μισοπροστόλης και στη συνέχεια 400mcg από στόματος-μισοπροστόλη κάθε 3 ώρες (maximum τέσσερεις δόσεις), αντίστοιχα. ⁹⁹

Ενδομήτριος θάνατος

Διακοπή κύησης > από 14Wks. Η μισοπροστόλη είναι ιδανική στην πρόκληση τοκετού σε περίπτωση εμβρυϊκού θανάτου, επειδή δεν υπάρχει ανησυχία για τις δυσμενείς επιπτώσεις από την υπερδιέγερση της μήτρας στο έμβρυο. Διεξήχθη μια συστηματική μελέτη από το 1987 έως το 2008, συγκρίνοντας μόνο τη μισοπροστόλη (κολπική, στοματική/υπογλώσσια) με άλλες μεθόδους, χρησιμοποιώντας τα καλύτερα διαθέσιμα στοιχεία, τα οφέλη και τους κινδύνους που συνδέονται με τη χορήγηση μισοπροστόλης για τον τερματισμό της κύησης λόγω εμβρυϊκού θανάτου κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο. Ως εμβρυϊκός θάνατος ορίστηκε το νεκρό έμβρυο άνω των 14 εβδομάδων της κύησης. Συμπεριλήφθηκαν δεκατέσσερις μελέτες για τη σύγκριση διαφόρων παρεμβάσεων. Τα σχήματα πρόκλησης ποίκιλαν σημαντικά ως προς τον αριθμό των δόσεων, και των χρονικών διαστημάτων μεταξύ των δόσεων του φαρμάκου. Το κύριο αποτέλεσμα ήταν η φαρμακευτική έκτρωση της μήτρας στις 48 ώρες. Σε όλες τις μελέτες που αξιολογήθηκαν, τόσο η κολπική όσο και η στοματική μισοπροστόλη έδειξαν ποσοστό επιτυχίας 100% στην επίτευξη της εκκένωσης της μήτρας στις 48 ώρες. Αν και οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές και παρατηρήθηκε ανομοιογένεια, η κολπική μισοπροστόλη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την στοματική, επιτυγχάνοντας την εκκένωση της μήτρας μέσα σε 48 ώρες. Η στοματική χορήγηση συνδέθηκε με περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από ότι η κολπική χορήγηση. Τα μέσα χρονικά διαστήματα από την πρόκληση έως τον τοκετό δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ των ομάδων κολπικής και στοματικής θεραπείας [-1,97 (95% CI = -3,22 έως 0,72)], έτσι ώστε το κλινικό όφελος της από του στόματος χορήγησης και της αποφυγής της επαναλαμβανόμενης κολπικής χορήγησης είναι πιθανόν οριακός. Η κολπική μισοπροστόλη ήταν λιγότερο αποτελεσματική στην επίτευξη φαρμακευτικής έκτρωσης της μήτρας στις 24 ώρες σε σύγκριση με την κολπική μισοπροστόλη συν την ωκυτοκίνη. ¹⁰² Με βάση τα αποτελέσματα κάποιων μελετών, μια δόση 100 mcg κολπικής μισοπροστόλης που χορηγείται κάθε 12 ώρες οδηγεί σε ποσοστά επιτυχίας που προσεγγίζουν το 100%. ^{103 , 104}

Η συνολική δόση της μισοπροστόλης που απαιτείται στις αρχές τρίτου τριμήνου, (> από τις 28Ws της κύησης), είναι όπως και στο δεύτερο τρίμηνο, 200 mcg κολπικής μισοπροστόλης χορηγούμενη κάθε 12 ώρες. Για κυήσεις 24-34Ws, χορηγήθηκαν 200mcg κολπικής μισοπροστόλης ακολουθούμενα από τέσσερις δόσεις στοματικής μισοπροστόλης 200mcg σε διαστήματα τριών ωρών. Στις κυήσεις πάνω από 34 εβδομάδες χορηγήθηκε παρόμοιο σχήμα αλλά με μειωμένη δόση, 100mcg μισοπροστόλης. Το μέσο χρονικό διάστημα πρόκλησης έως τον τοκετό, ήταν 8,5 ώρες. Ενενήντα πέντε γυναίκες (98,9%) γέννησαν εντός 72 ωρών από τη χορήγηση της πρώτης δόσης μισοπροστόλης, το 66,7%, 87,5%, 92,7% και 95,8% των γυναικών εντός 12, 24, 36 και 48 ωρών, αντίστοιχα. ¹⁰⁵ Μία χαμηλή δόση 50mcg κολπικής μισοπροστόλης, κάθε 12 ώρες, μπορεί να είναι επαρκής στην πρόκληση τοκετού στο τελειόμηνο νεκρό έμβρυο.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται συχνά με την χρήση της μισοπροστόλης είναι πυρετός/ρίγη, ναυτία, ίλιγγος, έμετοι, διάρροια και το πυελικό άλγος τα οποία εξαρτώνται από τη δόση και την οδό χορήγησης. ^{106 , 107} Φυσιολογικά, οι προσταγλανδίνες απελευθερώνονται ως απάντηση στην ιστική καταστροφή και προκαλούν πυρετό. Επιπλέον, η PGΕ δρα στα θερμορυθμιστικά κέντρα του εγκεφάλου, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την ύπαρξη πυρετού από την χρήση της μισοπροστόλης. Συχνότερα εμφανίστηκε πυρετός κατά την υπογλώσσια οδό χορήγησης (15%), λιγότερο στην από του στόματος (11,4%) και ακόμα πιο λίγο στην πρωκτική οδό χορήγησης, (4%). ¹⁰⁸ Πενήντα οκτώ από 163 γυναίκες (35,6%) στο Quito του Ecuador που έλαβαν υπογλώσσια μισοπροστόλη εμφάνισαν πυρετό ≥ 40ᵒ C. ¹⁰⁹ Ο πυρετός ήταν περισσότερο από δύο φορές πιο συχνός μεταξύ των γυναικών που έλαβαν > 600 mcg αντί για 400 mcg μισοπροστόλης. ^{110 - 113} Σε πολυάριθμες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, υπήρξε σημαντικά υψηλότερη συχνότητα ρίγους σε γυναίκες που έλαβαν μισοπροστόλη για τη θεραπεία ή την πρόληψη της αιμορραγίας μετά τον τοκετό.¹¹⁴ Το ρίγος κορυφώθηκε εντός 1 ώρας, παρέμεινε για διάστημα 2-6 ώρες και ήταν ανεξάρτητο από την επισκληρίδιο αναλγησία. ¹¹⁵

Επιπλοκές

Παρόλο που άλλες προσταγλανδίνες (PGΕ2 και PGF2α) μπορούν να προκαλέσουν έμφραγμα μυοκαρδίου και βρογχόσπασμο, η μισοπροστόλη (PGΕ1) όχι. ¹¹⁶ Τοξικές δόσεις μισοπροστόλης δεν έχουν προσδιοριστεί. Ωστόσο, αθροιστικές δόσεις έως και 2200mcg χορηγούμενες σε χρονική περίοδο 12 ωρών είναι ανεκτές από τις έγκυες γυναίκες χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. ¹¹⁷ Υπερτονία είναι μια σοβαρή επιπλοκή της μήτρας που μπορεί να συμβεί κατά την διάρκεια της πρόκλησης τοκετού. Υπερτονία ορίζεται ως μία μόνο συστολή με διάρκεια 2 λεπτά ή περισσότερο ή πέντε ή περισσότερες συστολές σε χρονική περίοδο 10 λεπτών, για 2 περιόδους. Υπερτονία μπορεί να συμβεί με δόσεις μισοπροστόλης μικρότερης από 50mcg στο τρίτο τρίμηνο, και είναι πιο συχνή στην από του στόματος έναντι της κολπικής χορήγησης με ποσοστά εμφάνισης, 8,5% έναντι 7,4%, αντίστοιχα.  ¹¹⁸

Η ρήξη μήτρας αναφέρθηκε ως επιπλοκή σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε φαρμακευτική έκτρωση με μισοπροστόλη κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης. ^{119 - 123} Στο ιστορικό κάποιων από αυτές τις γυναίκες αναφέρονταν προηγούμενες καισαρικές τομές και κατά συνέπειαν υπήρχαν μετεγχειρητικές ουλές στο μυομήτριο. Όμως, σε δύο περιπτώσεις δεν υπήρχε ιστορικό χειρουργείου είτε τραχήλου, είτε μήτρας. ^{118 , 121} Ο κίνδυνος ρήξης της μήτρας σε γυναίκες με μία προϋπάρχουσα χαμηλή εγκάρσια καισαρική τομή, ήταν 0,43%. ¹²⁴ Εντούτοις, σχεδόν όλες οι κλινικές δοκιμές που αφορούσαν πρόκληση τοκετού με μισοπροστόλη, στο δεύτερο τρίμηνο, απέκλεισαν τις γυναίκες με ουλές στην μήτρα. Το αναφερόμενο ποσοστό φλεγμονής στατιστικά ήταν μικρό και κυμάνθηκε μεταξύ των διαφόρων ερευνητικών ομάδων από 0,09-0,55% έναντι 0,1-4,7% της χειρουργικής έκτρωσης. ^{125 , 126}

Τερατογένεση

Το 1993, έγινε γνωστή για πρώτη φορά η τερατογόνος δράση της μισοπροστόλης, όταν μητέρες εφτά βρεφών από την Βραζιλία προσπάθησαν να αποβάλουν ανεπιτυχώς χρησιμοποιώντας μισοπροστόλη κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Τα βρέφη τους, γεννήθηκαν με ελλείματα των άκρων και τέσσερα από αυτά είχαν σύνδρομο Möbius (πάρεση κρανιακών νεύρων VI, VI, VII, XII με ή χωρίς ελλείματα των άκρων). ¹²⁷ Η εμβρυοτοξικότητα της μισοπροστόλης ακόμη και με χαμηλή δοσολογία υποστηρίχτηκε και από άλλες μελέτες, με μικρό όμως αριθμό περιστατικών. ^{128 , 129} Οι εμβρυϊκές δυσπλασίες που εκδηλώθηκαν, συμπεριλαμβανομένης και της αρθρογρύπωσης είχαν παρόμοιο μοτίβο με τις παραμορφώσεις που παρατηρήθηκαν σε σύνδρομα αγγειακής διαταραχής ^{130 , 131} ή μετά από τη δειγματοληψία της χοριακής λάχνης (CVS). ¹³² Ως παθογενετικοί μηχανισμοί η οποίοι δυνητικά προκαλούν αγγειακή βλάβη, ισχαιμία του εγκεφαλικού στελέχους και εν τέλη απόφραξη προτάθηκαν, οι έντονες συσπάσεις της μήτρας από την δράση της μισοπροστόλης, οι εμβρυομητρικές μεταγγίσεις (FMTs) και διάσπαση του πλακουντιακού φραγμού με τη μεταφορά αγγειοδραστικών ουσιών από τις κατεστραμμένες περιοχές του πλακούντα στην εμβρυϊκή κυκλοφορία. ^{133 , 134} Σε μια προοπτική ελεγχόμενη μελέτη 236 γυναικών που εκτέθηκαν στην μισοπροστόλη το ποσοστό των συγγενών ανωμαλιών ήταν 4% και ήταν διπλάσιο από αυτό της ομάδας ελέγχου. ¹³⁵ Παρόλα αυτά, μελέτες σε πειραματόζωα δεν επιβεβαίωσαν την τοξικότητα της μισοπροστόλης. ^{136 , 137}

Επί του παρόντος, η τερατογόνος δράση της μιφεπριστόνη δεν έχει πλήρως αποδειχθεί. Σποραδικές αναφορές που είδαν το φως της δημοσιότητας, αναφέρουν μια περίπτωση συνδρόμου αμνιακής ταινίας με ακρωτηριασμό άκρου μετά από έκθεση στη μιφεπριστόνη στην αρχή της κύησης. ¹³⁸

Η σχέση μεταξύ μεθοτρεξάτης και συγγενών γενετικών ανωμαλιών από καιρό έχει επιβεβαιωθεί σε αρκετές μελέτες. Η εμβρυοπάθεια της μεθοτρεξάτης περιλαμβάνει μια σειρά από εμβρυϊκές ανωμαλίες που ανιχνεύονται σε πολλά συστήματα μέσω υπερηχογραφίας όπως, ολοπροσεγκεφαλία, ¹³⁹ διαταραχές ανάπτυξης, μικροκεφαλία, κρανιοσυνοστέωση, υποπλασία άνω γνάθου, ¹⁴⁰ πολλαπλές σκελετικές ανωμαλίες και αμφίβολα γεννητικά όργανα, ¹⁴¹ απόντα ή κοντά μακρά οστά, συνδακτυλία, μη φυσιολογική θέση χεριών, μικρογναθία και μονή ομφαλική αρτηρία. ¹⁴² Επιπλέον, σε άλλες αναφορές περιστατικών υποδηλώνονται συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες (CHD), τετραλογία του Fallot, ανώμαλη έκφυση πνευμονικών φλεβών, διαφραγματικά ελλείμματα. ¹⁴³