Περιγραφή και κλινικά χαρακτηριστικά

Η εμφύτευση της βλαστοκύστης σε οποιαδήποτε άλλη θέση εκτός της ενδομητρικής κοιλότητας καταλήγει σε έκτοπη κύηση. Οι δυνητικές επιπλοκές μιας τέτοιας κατάστασης οδηγούν σε αυξημένα ποσοστά θνησιμότητας, λόγω ενδοπεριτοναϊκής αιμορραγίας από την ρήξη σάλπιγγας και η συνοδός υπογονιμότητα που ακολουθεί, καθιστά επιτακτική την ανάγκη πρώιμης και ορθής διάγνωσης με το υπερηχογράφημα και τις εργαστηριακές εξετάσεις. ¹ Τα κλινικά χαρακτηριστικά συμπεριλαμβάνουν αιμορραγία κατά το πρώτο τρίμηνο, πυελικό άλγος και εξαρτηματική μάζα. ² Παρ' όλα αυτά, η κλινική αυτή τριάδα σπάνια συναντάται σε έκτοπες κυήσεις ενώ η αιμοραγγία οφείλεται στην απόπτωση του φθαρτού λόγω έλλειψης της φυσιολογικής ορμονικής υποστήριξης. Αν και τα κλινικά ευρήματα σε ασθενείς με έκτοπη εγκυμοσύνη παρουσιάζουν διαφορές, οι περισσότερες από τις έκτοπες κυήσεις είναι δυνατόν να διαγνωστούν με τον συνδυασμό του υπερηχογραφήματος και των ευαίσθητων δοκιμασιών της κύησης.

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η έκτοπη εγκυμοσύνη αντιπροσωπεύει περίπου το 2% όλων των αναφερόμενων κυήσεων στις Η.Π.Α. ³ Ωστόσο, η πραγματική συχνότητα εμφάνισης της έκτοπης κύησης είναι δύσκολο να εκτιμηθεί, επειδή πολλοί ασθενείς υποβάλλονται σε θεραπεία ως εξωτερικοί ασθενείς με αποτέλεσμα τα δεδομένα παρακολούθησης να μην καταχωρούνται. Παρά τις βελτιώσεις στη διάγνωση και τη διαχείριση της κατάστασης αυτής, η ρήξη της έκτοπης κύησης εξακολουθεί να αποτελεί σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στην κύηση. Το 2011-2013, η ρήξη της έκτοπης κύησης αντιπροσώπευε το 2,7% όλων των θανάτων και ήταν η κύρια αιτία θνησιμότητας η οποία συσχετιζόταν με αιμορραγία. ⁴ Ο επιπολασμός της έκτοπης κύησης μεταξύ των γυναικών που εμφανίζονται στα επείγοντα τμήματα των νοσοκομείων με κολπική αιμόρροια πρώτου τριμήνου ή κοιλιακό άλγος ή και τα δύο, αγγίζει το 18%. ⁵

Αιτιοπαθογένεια

Η φλεγμονώδης νόσος της πυέλου, ως επακόλουθο των σεξουαλικά μεταδιδόμενων νοσημάτων, αποτελεί την κύρια αιτία ανάπτυξης της έκτοπης κύησης μαζί με την μικροχειρουργική των σαλπίγγων και το ιστορικό προηγούμενης έκτοπης κύησης. ⁶ Άλλοι παράγοντες κινδύνου αποτελούν: η σεξουαλική δραστηριότητα, η μικρή ηλικία, η μέθοδος αντισύλληψης, το ιστορικό γονοκοκκικής λοίμωξης, η λοίμωξη από χλαμύδια του τραχώματος, τα αερόβια και αναερόβια μικρόβια του κόλπου, τα μυκοπλάσματα. ^{7 - 9}

Παθογένεια και θέση εμφύτευσης

Οι συχνότερες εντοπίσεις των έκτοπων κυήσεων είναι στην σάλπιγγα (98%), στην περιτοναική κοιλότητα (0,03%), στην ωοθήκη (0,5%) και στον τράχηλο (0,1%). Απο το σύνολο των σαλπιγγικών κυήσεων ποσοστό 93% αφορά την λύκηθο, το 2,5% το ενδιάμεσο τμήμα της σάλπιγγας ή το κέρας και το 4% τον ισθμό της. ¹⁰ Σε σπάνιες περιπτώσεις, 1/30.000 αυτόματες κυήσεις, η έκτοπη κύηση δύναται να συνυπάρχει με ενδομήτρια κύηση και τότε καλείται ετερότοπος κύηση. ¹¹ Αυτός ο αριθμός είναι σήμερα 1/7.000 κυήσεις στον γενικό πληθυσμό, ενώ με την πρόκληση της ωοθυλακιορρηξίας και την εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF) η επίπτωση ανέρχεται σε 1/100 - 1/500 κυήσεις. ¹²

Οι έκτοπες κυήσεις απαντούν σε συνδυασμό με φλεγμονώδεις παθήσεις, αλλά μπορεί να ανευρεθούν και σε ασθενείς που δεν έχουν ιστορικό σαλπιγγίτιδας.¹³ Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η θεραπεία της σαλπιγγίτιδας με αντιβιοτικά μπορεί να εξαφανίσει τον βακτηριακό παράγοντα της νόσου, αλλά μπορεί να παραμείνουν ουλές στις σάλπιγγες οι οποίες προάγουν ανώμαλο περισταλτισμό, με επακόλουθο την διακοπή της προώθησης του γονιμοποιημένου ωαρίου στην σάλπιγγα. ¹⁴ Επιπλέον ασθενείς με προηγούμενες επεμβάσεις στις σάλπιγγες έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να παρουσιάσουν έκτοπη κύηση σαν αποτέλεσμα της ουλοποίησης των χειρουργημένων ιστών. Μόλις γίνει η εμφύτευση του γονιμοποιημένου ωαρίου στην μυϊκή επικάλυψη της σάλπιγγας, σχηματίζεται ένας σάκος κύησης που περιβάλλεται από ένα παχύ στρώμα χοριοφθαρτού σε σχήμα δαχτυλιδιού. Επειδή αυτή η μυϊκή επικάλυψη της σάλπιγγας είναι λεπτή και μπορεί να δεχτεί περιορισμένη διάταση, η ρήξη είναι συχνή.

Ορμονικοί προσδιορισμοί

Η παρουσία της β-hCG (β χοριακή) σηματοδοτεί την ύπαρξη εγκυμοσύνης, ενώ ένας απλός προσδιορισμός της β-hCG δεν μπορεί να διακρίνει μια ενδομήτρια από μια εξωμήτρια εγκυμοσύνη. Μια ενδομήτρια εγκυμοσύνη αναγνωρίζεται από την ύπαρξη του σάκου κύησης και πρέπει να είναι ορατή με το διακοιλιακό υπερηχογράφημα όταν τα επίπεδα της β-hCG είναι  από 1800 mIU/mL και ≥ από 1000 mIU/mL με το διακολπικό υπερηχογράφημα. ^{15 - 17}  Σε μια φυσιολογική εγκυμοσύνη τα επίπεδα της β-hCG πρέπει να διπλασιάζονται κάθε δύο ημέρες τις πρώτες 10 εβδομάδες της κύησης. ^{18 - 21} Στο 85% των βιώσιμων ενδομήτριων κυήσεων τα επίπεδα της β-hCG αυξάνονται σε ποσοστό ≥ από 66% κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 48 ωρών ενώ στην έκτοπη κύηση ≤ από 50%. ^{22 , 23}

Στην έκτοπη εγκυμοσύνη τα επίπεδα της β-hCG μειώνονται για τουλάχιστον 48 ώρες ή φθάνουν σε ένα πλατό, στο 21%-στα πρώιμα στάδια μιας έκτοπης κύησης (3η-4η εβδομάδα)-ο χρόνος διπλασιασμού μπορεί να είναι ο ίδιος με αυτόν της φυσιολογικής ενδομήτριας κύησης και στο 29% με αυτό της αυτόματης αποβολής. ^{24 , 25}

Τα φυσιολογικά επίπεδα της προγεστερόνης ορού στην βιώσιμη εγκυμοσύνη είναι > από 25 ng/mL. Το 99% των μη βιώσιμων κυήσεων-είτε εντός είτε εκτός μήτρας-έχουν επίπεδο προγεστερόνης < από 5 ng/mL. Η ευαισθησία και η ειδικότητα της προγεστερόνης στην ταυτοποίηση της μη φυσιολογικής ενδομήτριας και της έκτοπης κύησης ήταν 84% και 97%, 88% και 40%, αντίστοιχα. ^{26 , 27} Ο συνδυασμός χαμηλών επιπέδων προγεστερόνης και μη φυσιολογικής αύξησης της β-hCG είναι σχεδόν διαγνωστικός μιας μη βιώσιμης εγκυμοσύνης. Ωστόσο, η μέτρηση της προγεστερόνης χρειάζεται συχνά αρκετές ημέρες για την επεξεργασία για την έκδοση του αποτελέσματος και αυτό περιορίζει την αξία της ως διαγνωστικό εργαλείο. Συνεπώς, η κλινική διαχείριση της έκτοπης κύησης συχνά βασίζεται στη μέτρηση των επιπέδων β-hCG και στην κλινική εικόνα της ασθενούς.

Υπερηχογραφική διάγνωση

Σαλπιγγική κύηση

Είναι σημαντικό να συνειδητοποιηθεί ότι ποσοστό 20% της έκτοπης κύησης με διακοιλιακή υπερηχογραφία και ποσοστό 0-8% με διακολπική υπερηχογραφία αδυνατεί να εντοπίσει την έκτοπη κύηση. ²⁸ Το ιδανικότερο σενάριο για την αναμφίβολη διάγνωση μιας εκτοπικής εγκυμοσύνης βασίζεται στην απεικόνιση ενός εξωμήτριου σάκου κύησης, εντός του οποίου παρατηρείται εμβρυικός πόλος με θετικούς καρδιακούς παλμούς. ²⁹ Ωστόσο, στην βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί λίγες βιώσιμες περιπτώσεις έκτοπης εξαρτηματικής κύησης. ³⁰

Α. Εξαρτήματα

Το πλέον σύνηθες εύρημα μιας σαλπιγγικής εγκυμοσύνης είναι η παρουσία στρόγγυλης εξαρτηματικής μάζας και στο 68% των περιπτώσεων έχει διάμετρο 1-3cm, αποτελείται από ένα ομόκεντρο ηχογενές χείλος ιστού μήκους 2-4mm το οποίο περιβάλλει ένα υποηχογενές κέντρο. Η μάζα αυτή βρίσκεται εκτός της ωοθήκης καθώς απαντάται στο 89%–100% των ασθενών.³¹ Η έλλειψη ανεξάρτητης κίνησης μιας παρακείμενης μάζας και της σύστοιχης ωοθήκης συσχετίστηκε έντονα με την απουσία έκτοπης κύησης σε ασθενείς με επιπλοκές πρώτου τριμήνου. ³² Το δεύτερο πιο συχνό σημείο της σαλπιγγικής κύησης είναι ένας υπερηχογενής εξαρτηματικός δακτύλιος που περιβάλλει έναν εξωμήτριο σάκο κύησης. Επίσης, σχεδόν πάντα συνυπάρχει ένα εύρημα το οποίο έχει περιγραφεί ως "δακτύλιος της φωτιάς", και αναγνωρίζεται από την περιφερική υπεραγγείωση που εμφανίζει κατά το έγχρωμο υπερηχογράφημα ροής Doppler. ³³ Ο όρος δακτύλιος της φωτιάς χρησιμοποιήθηκε για να περιγράψει τη χαμηλή αντίσταση ροής και την υψηλή (μέγιστη) συστολική ταχύτητα [(μ.τ.): (RI) = 0,49±0,08 και (TVS) = 17±10cm/sec)] η οποία περιβάλλει τον ιστό της έκτοπης κύησης. Όμως, αυτή η περιφερική υπεραγγείωση αποτελεί ένα μη ειδικό εύρημα του "δακτυλίου της φωτιάς" το οποίο μπορεί επίσης να παρατηρηθεί γύρω από ένα ώριμο γρααφιανό ωοθυλάκιο ή μια κύστη ωχρού σωματίου σε όλες τις μορφές που αυτή μπορεί να υποδυθεί. ³⁴ Εντούτοις, στο 88% των περιπτώσεων η ηχογένεια του δακτυλίου της σαλπιγγικής κύησης είναι ίση ή μεγαλύτερη από εκείνη των ωοθηκών και κατ επέκταση και με την ηχογένεια του τοιχώματος του ωχρού σωματίου που είναι ίση ή ακόμα μικρότερη από της ωοθήκης. ^{35 , 36}

Η προσθήκη της έγχρωμης διακολπικής υπερηχογραφίας Doppler μπορεί να αναγνωρίσει εξαρτηματικές μάζες που σε κενή μήτρα με θετικό τίτλο αντισωμάτων β-HCG, στον ορό του αίματος, αντιπροσωπεύουν έκτοπη κύηση. ^{37 , 38}  Η κυριότερη εφαρμογή του έγχρωμου Doppler υπερηχογραφήματος συμπεριλαμβάνει τη βελτιωμένη απεικόνιση έκτοπων κυήσεων, ειδικά αυτών που δεν είναι εμφανείς ως μορφολογική ανωμαλία στο συμβατικό διακολπικό υπερηχογράφημα. ³⁹  Γενικά οι έκτοπες κυήσεις παρουσιάζουν έναν αγγειακό δακτύλιο με χαμηλό δείκτη αντίστασης (RI) ≤ 0,40 και ελάχιστη ενδομήτρια ροή. ^{40, 41}  Η καμπύλη κύματος από τον τροφοβλαστικό δακτύλιο τυπικά παρουσιάζει υψηλή διαστολική ροή, σαν μια αντανάκλαση των διεσταλμένων αρτηριολίων, αλλά μπορεί να απουσιάζει ή και να παρουσιάζει αντίστροφη ροή σε νεκρωμένο τροφοβλαστικό ιστό.

Β. Μήτρα

Στον έλεγχο της μήτρας, το τυπικότερο εύρημα εκτοπικής εγκυμοσύνης είναι μια ήπια υπερηχογενής πάχυνση ενός γραμμοειδούς ενδομητρίου το οποίο καθίσταται όμοιο με αυτό της εκκριτικής φάσης ή με το ενδομήτριο μιας πρώιμα αναγνωρίσιμης φυσιολογικής κύησης 4-5 εβδομάδων. Σε πιο προχωρημένες έκτοπες κυήσεις, αίμα, εκκρίσεις ή και τα δύο, μπορεί να συγκεντρωθούν στην κοιλότητα της μήτρας και να της προσδώσουν εικόνα που μοιάζει με σάκο. Ο σάκος αυτός καλείται "ψευδοσάκος" και παρατηρείται στο 10% των ασθενών με έκτοπη κύηση. ⁴² Ο ψευδοσάκος στις έκτοπες κυήσεις είναι διαφορετικός από αυτόν της φυσιολογικής ενδομήτριας εγκυμοσύνης που φέρει διπλή στιβάδα φθαρτού εξωτερικά που προέρχονται από την κάψα του φθαρτού που περιβάλλει την αναπτυσσόμενη αμνιακή κοιλότητα και τον γνήσιο φθαρτό που αντιπροσωπεύει το πεπαχυσμένο και μετασχηματισμένο ενδομήτριο. Η απουσία του διπλά φθαρτοποιημένου ενδομητρίου οδηγεί στην διάκριση μεταξύ φυσιολογικού σάκου κύησης και του ψευδοσάκου της έκτοπης κύησης. ⁴³ Επιπλέον, ένας ψευδοσάκος κύησης βρίσκεται κεντρικά τοποθετημένος, εντός της ενδομητρικής κοιλότητος, ενώ ο φυσιολογικός σάκος κύησης βρίσκεται σε έκκεντρη θέση. Ο βιώσιμος σάκος κύησης επίσης εμφανίζει αρτηριακή ροή, χαμηλής αντίστασης στο έγχρωμο υπερηχογράφημα ροής Doppler, ενώ ο ψευδοσάκος όχι.

Το ενδομήτριο προς το τέλος της παραγωγικής φάσης του φυσιολογικού καταμήνιου κύκλου έχει τριζωνική όψη. Αποτελείται από ένα ηχογενές βασικό στρώμα και ένα υποηχογενές εσωτερικό λειτουργικό στρώμα ακολουθούμενο από ένα λεπτό υπερηχογενές επίπεδο που αντιπροσωπεύει τη διεπαφή του με τον ενδομητρικό αυλό. Σε υποψία έκτοπης κύησης, με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα, η απουσία ενός φυσιολογικού σάκου κύησης και η παρουσία ενός τριζωνικού ενδομητρίου καθιστούν πιθανή τη διάγνωση της έκτοπης κύησης. Το τριζωνικό ενδομήτριο είναι ειδικό στη διάγνωση της έκτοπης κύησης, αλλά σχετίζεται με χαμηλή ευαισθησία. ⁴⁴ Ορισμένοι μελετητές προσπάθησαν να προσδιορίσουν αν το πάχος του ενδομητρίου μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην διαφοροδιάγνωση μεταξύ φυσιολογικής εγκυμοσύνης και έκτοπης κύησης και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι έκτοπες κυήσεις συσχετίζονται με ένα λεπτότερο ενδομήτριο από τις φυσιολογικές που φέρουν παχύτερο ενδομήτριο. ^{45 , 46} Ωστόσο, το ευρύ φάσμα του ενδομήτριου πάχους και η αλληλεπικάλυψη των τιμών είχε χαμηλή ευαισθησία στην πρόβλεψη έκτοπης κύησης με αποτέλεσμα να αποκλειστεί η χρήση του ως μοναδική παράμετρος στη διάγνωση της σαλπιγγικής κύησης. ^{47 - 49}

Γ. Ευρήματα εκτός μήτρας

Τα ευρήματα εκτός μήτρας στην έκτοπη κύηση συμπεριλαμβάνουν ελεύθερο πυελικό υγρό, αιματοσάλπιγγα και αιμοπεριτόναιο. ^{50 - 53} Η παρουσία ελεύθερου πυελικού υγρού μεταξύ μήτρας και ορθού είναι ένα μη ειδικό εύρημα που δύναται να υπάρχει και στην ενδομήτρια και στην έκτοπο κύηση. ^{54, 55} Ο κίνδυνος έκτοπης κύησης αυξάνεται εάν το υγρό είναι ηχογενές ή ο όγκος είναι μεγάλος. ⁵⁶ Η πυελική αιμορραγία είναι ένα πιο συγκεκριμένο εύρημα, με 86-93% θετική προγνωστική αξία όταν τα επίπεδα β-hCG είναι μη φυσιολογικά. ⁵⁷ Η παρουσία ηχογενούς υγρού (χώρο του Morrison, δουγλάσειο, κ.λ.π) συνδέεται με αιμοπεριτόναιο στο 98% των περιπτώσεων (ευαισθησία 100%, ειδικότητα 95%, θετική προγνωστική αξία 98% και ακρίβεια 98%). ⁵⁸

Διάμεση κύηση

Οι διάμεσες κυήσεις είναι ασυνήθιστες, αντιπροσωπεύοντας το 2-4% όλων των έκτοπων κυήσεων. ⁵⁹ Στους παράγοντες κινδύνου συμπεριλαμβάνονται: το ιστορικό προηγούμενης επέμβασης στην σάλπιγγα (σαλπιγγοπλαστική, σαλπιγγεκτομή) και η εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF). ^{60 - 62} Οι διάμεσες κυήσεις συμβαίνουν όταν ο σάκος κύησης εμφυτεύεται στο μυομητρικό τμήμα του σάλπιγγας μήκους 1-2 cm και πλάτους 0,7 mm. Αυτό το τμήμα της σάλπιγγας έχει ελαφρώς ελικοειδή διαδρομή, εκτείνεται λοξά προς τα άνω και έξω από την κοιλότητα της μήτρας και επενδύεται από ένα συνεχώς αραιωμένο στρώμα μυομητρίου. ^{63 , 64} Λόγω της αυξημένης διατασιμότητας αυτού του τμήματος της σάλπιγγας, οι διάμεσες έκτοπες κυήσεις μπορεί να ανιχνευτούν καθυστερημένα μετά τη 16η εβδομάδα της κύησης. ⁶⁵ Η ρήξη μιας διάμεσης κύησης μπορεί να οδηγήσει σε καταστροφικά αποτελέσματα λόγω της απειλητικής για τη ζωή της ασθενούς αιμορραγίας, εξαιτίας της εγγύτητας της μητριαίας αρτηρίας με τη σάλπιγγα και της πλούσιας αγγείωσης της περιοχής. ⁶⁶

Η διάγνωση της διάμεσης κύησης παραμένει η δυσκολότερη και αποτελεί διαγνωστική πρόκληση. Τα υπερηχογραφικά ευρήματα της διάμεσης κύησης συμπεριλαμβάνουν έναν έκκεντρα τοποθετημένο σάκο κύησης, περιβαλλόμενο από ασύμμετρο μυομητρικό μανδύα και ξεχωριστή κενή ενδομητρική κοιλότητα. ⁶⁷ Τα ίδια υπερηχογραφικά κριτήρια υιοθέτησαν ο Timor-Tritsch και οι συνεργάτες του: α) κενή ενδομητρική κοιλότητα, β) έκκεντρος χοριακός σάκος > 1 cm ξεχωριστός από την ενδομητρική κοιλότητα και γ) λεπτό μυομητρικό στρώμα που περιβάλλει τον χοριακό σάκο. ⁶⁸ Στη συνέχεια, αυτές οι παράμετροι βρέθηκαν να έχουν υψηλή μεν ειδικότητα (88-93%), αλλά χαμηλή δε ευαισθησία 40%. ⁶⁹ Το σημείο της "διάμεσης γραμμής", αναφέρεται στην οπτικοποίηση μιας ηχογενούς γραμμής που εκτείνεται από τα άνω όρια του σύστοιχου κέρατος της μήτρας και τέμνει το μεσαίο τμήμα του ενδοτοιχωματικού σάκου κύησης ή της διάμεσης μάζας. Αυτή η ηχογενής γραμμή σε μικρές διάμεσες κυήσεις πιθανότατα αντιπροσωπεύει το διάμεσο τμήμα του σαλπιγγικού σωλήνα και σε μεγαλύτερες το ενδομητρικό κανάλι. Το σημείο της "διάμεσης γραμμής" εμφανίζει υψηλή ειδικότητα και ευαισθησία, 98% και 80% αντίστοιχα. ⁶⁸⁹

Οι έκκεντρα εμφυτευμένες ενδομήτριες κυήσεις παραδοσιακά ονομάζονται γωνιακές και ενίοτε εμφανίζουν διαγνωστικές και διαχειριστικές προκλήσεις δεδομένης της εγγενούς σχέσης τους με τις διάμεσες κυήσεις. ⁷⁰ Υπερηχογραφικά η διαφορική διάγνωση μεταξύ διάμεσης και γωνιακής κύησης είναι λεπτή και δυσδιάκριτη. Ενίοτε, ο επίσης έκκεντρα τοποθετημένος σάκος της φυσιολογικής εγκυμοσύνης δύναται να παραμορφωθεί από την παρουσία ινομυωμάτων, σύσπασης ή διαπλαστικής ανωμαλίας (διαφραγματοφόρος ή δίκερος μήτρα) και να υποδυθεί την εικόνα διάμεσης κύησης. Ο όρος "εγκυμοσύνη στο κέρας" επινοήθηκε για να περιγράψει τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά μιας φυσιολογικής ενδομήτριας κύησης (γωνιακής) από αυτά της διάμεσης έκτοπης κύησης. ⁷¹

Ωοθηκική κύηση

Οι ωοθηκικές κυήσεις συμβαίνουν όταν ένα ωάριο γονιμοποιείται και διατηρείται εντός των ωοθηκών. ⁷² Αντιπροσωπεύουν το 1-3% των έκτοπων κυήσεων και μερικές φορές εκδηλώνονται ως μέρος μιας ετεροτοπικής εγκυμοσύνης. ⁷³ Οι ωοθηκικές κυήσεις συνδέονται στενά με τη χρήση ενδομήτριων συσκευών ενώ το κλινικό μοτίβο είναι παρόμοιο με αυτό της σαλπιγγικής κύησης. ^{74 - 77} Στο υπερηχογράφημα, η παρουσία σάκου κύησης ή σπάνια έμβρυο με θετική καρδιακή λειτουργία, οι παρουσία χοριακών λαχνών ή άτυπης κύστης με ηχογενή δακτύλιο εντός της ωοθήκης, μαζί με φυσιολογικούς σάλπιγγες, υποδηλώνει ωοθηκική κύηση. ^{78 , 79}

Τραχηλική κύηση

Η τραχηλική κύηση (CP) λαμβάνει χώρα όταν η εμφύτευση της βλαστοκύστης πραγματοποιείται στον ενδοτράχηλο. H CP είναι σπάνια, ανιχνεύεται σε < από το 1% των εκτοπικών κυήσεων και σχετίζεται με την εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF) και την εμβρυομεταφορά και τις επεμβατικές διαδικασίες στον τράχηλο (Asherman's Syndrome, τομή καισαρικής, διαστολή και απόξεση). ⁸⁰ Στην βιβλιογραφία περιγράφονται ιατρογενείς τραχηλικές κυήσεις μετά από αποτυχία χειρουργικής έκτρωσης. ⁸¹ Η ετεροτοπική τραχηλική κύηση είναι ένα πολύ σπάνιο συμβάν το οποίο σχεδόν καθολικά προκύπτει από τη θεραπεία της υπογονιμότητας. ⁸² Στο υπερηχογράφημα, η μήτρα μπορεί να έχει σχήμα κλεψύδρας ή το σχήμα του αριθμού οκτώ, καθώς το έμβρυο αναπτύσσεται εντός του ενδοτραχήλου. ⁸³ Επιπλέον, η ανεύρεση καρδιακής δραστηριότητας κάτωθεν του έσω τραχηλικού στομίου είναι ιδιαίτερα παθογνωμονική για την διάγνωση της τραχηλικής κύησης. ^{68 , 80} Μια υψηλή εμφύτευση της βλαστοκύστης στον ενδοτράχηλο δυνητικά μπορεί να καταστήσει ασαφές το έσω τραχηλικό στόμιο δυσχεραίνοντας την διάγνωση. Το έσω στόμιο αναγνωρίζεται σε εγκάρσια διατομή, επειδή στο αυτό επίπεδο εισέρχονται οι μητριαίες αρτηρίες στην μήτρα. Ωστόσο, όταν απεικονίζεται ενδοτραχηλικός σάκος κύησης, θα πρέπει να αποσαφηνίζεται εάν πρόκειται για τραχηλική έκτοπη κύηση ή για την διαδικασία της αυτόματης έκτρωσης που βρίσκεται σε κατάσταση εξέλιξης. ^84, Κατά την διάρκεια της κολπικής σάρωσης ασκείται ήπια πίεση του ηχοβολέα επί του τραχήλου για να αποκλειστεί μια πιθανή έκτρωση εν εξελίξει, λόγω συγκράτησης του κυήματος από ένα ανθεκτικό έξω στόμιο, "ολισθαίνον σημείο". ⁸⁵

Το κύριο πρόβλημα της συντηρητικής θεραπείας είναι η απειλητική για τη ζωή αιμορραγία μετά την εκκένωση του τραχηλικού αυλού. Η χρήση ταμποναρίσματος του ενδοτραχηλικού αυλού με μπαλόνι καθετήρα Foley οδήγησε αξιόπιστα σε αιμόσταση στο 92,3% των περιπτώσεων στις οποίες χρησιμοποιήθηκε αυτή η μέθοδος. ^{86 , 87}  Η έγκαιρη διάγνωση της CP επέτρεψε τη θεραπεία με χημειοθεραπεία σε 32 περιπτώσεις με ποσοστό επιτυχίας 81,3%, μείωσε την νοσηρότητα ενώ διατήρησε την ικανότητα της γονιμότητας σε πάσχοντες ασθενείς. ^{88, 89} Η μεθοτρεξάτη (MTX) είναι η συνήθης θεραπεία της πρώιμης διάγνωσης της τραχηλικής κύησης.  ^{90 - 96} Η τραχηλική έκτοπος κύηση μπορεί να αντιμετωπιστεί επιτυχώς χωρίς χειρουργική επέμβαση με ενδοαμνιακή ή ενδοχοριακή έκχυση μεθοτρεξάτης (MTX) 50mg ή ενδοκαρδιακή ένεση στο έμβρυο 2mL KCl 15%, με ενδοκολπική υπερηχογραφική καθοδήγηση Αυτή η θεραπεία όχι μόνο καταστέλλει την έκτοπη εγκυμοσύνη αλλά και διατηρεί τη μήτρα για τις επόμενες εγκυμοσύνες. ^{97 - 100}

Ουλώδης κύηση καισαρικής τομής

Υποστηρίζεται ότι οι ουλώδεις κυήσεις είναι σπάνιες και εκτιμάται ότι εμφανίζονται σε λιγότερο από το 1% όλων των εκτοπικών κυήσεων. Ωστόσο, νεότερα δεδομένα αναφέρουν μία ουλώδη εγκυμοσύνη για κάθε 1/1.800 έως 1/2.216 φυσιολογικές εγκυμοσύνες. Περισσότερο από το ήμισυ (52%) των αναφερόμενων περιπτώσεων είχαν στο ιστορικό τους μόνο μία προηγηθείσα καισαρική τομή. ¹⁰¹ Με την αύξηση της συχνότητας της καισαρικής τομής παγκοσμίως, όλο και περισσότερες περιπτώσεις ουλώδης κύησης διαγιγνώσκονται και αναφέρονται. ^{102 - 106} Η εμφύτευση λαμβάνει χώρα εντός της ουλής της καισαρικής τομής, χωριστά από την ενδομήτρια κοιλότητα. ¹⁰⁷ Μέσα στην ουλή, η βλαστοκύστη περιβάλλεται από μυομήτριο και ινώδη ιστό. Ως αιτιολογικός μηχανισμός προτάθηκε η θεωρία της σύνδεσης της ενδομήτρια κοιλότητας με το μυομήτριο ιστό. Η απευθείας ενδο-μυομητρική σύνδεση διευκολύνει την εμφύτευση εντός της ουλής. ¹⁰⁸

Οι ασθενείς με ουλώδη εγκυμοσύνη μπορεί να εμφανίσουν κολπική αιμορραγία από τις 5-6 εβδομάδες έως και τις 16 εβδομάδες της κύησης. Ο υπερηχογράφος και η έγχρωμη ροή Doppler παρέχουν υψηλή διαγνωστική ακρίβεια 85% με πολύ λίγα ψευδώς θετικά ποσοστά, ιδίως μεταξύ 7 και 9 εβδομάδων. ¹⁰⁹ Η πλήρης εμφύτευση της βλαστοκύστης στο πρόσθιο κατώτερο τοίχωμα και προς προς το έσω στόμιο επί κενής ενδομητρικής κοιλότητος, η προσκόλληση του τροφοβλαστικού ιστού επί του μυομητρικού ελλείμματος στα όρια του περιγράμματος της μήτρας (σημείο προεξοχής) και οι μεγάλες πλακουντιακές λίμνες ενός συμφυτικού πλακούντα κατά το πρώτο τρίμηνο αποτελούν τα βασικά διαγνωστικά κριτήρια της ουλώδης κύησης και καθιστούν πιθανά κακή έκβαση. ^{110 , 111} Πάχος μυομητρίου < από 2mm σχετίζεται με συμφυτικό πλακούντα κατά την διάρκεια της προηγούμενης καισαρικής τομής. ¹¹² Πρόσφατες αναφορές υποστηρίζουν ότι η ουλώδης κύηση και ο συμφυτικός πλακούντας (placenta accreta) μοιράζονται την ίδια παθογένεια. Και στις δύο περιπτώσεις, ο πλακούντας εμφυτεύεται και εισβάλλει στο μυομήτριο (placenta accreta) και στον ουλώδη ιστό (η ουλώδης εγκυμοσύνη). ^{113 , 114} Κατά συνέπεια, η υπερηχογραφική διάγνωση της ουλώδης εγκυμοσύνης ή του συμφυτικού πλακούντα κατά το πρώτο τρίμηνο σημαίνει την διείσδυση τροφοβλαστικού ιστού και πλακούντα στο μυομήτριο και την ουλή της υστεροτομίας, αντίστοιχα. ¹¹⁵

Η καθυστερημένη διάγνωση ή και θεραπεία μπορεί να οδηγήσουν σε ρήξη μήτρας, μαζική αιμορραγία, υστερεκτομή, σοβαρή μητρική νοσηρότητα και θνησιμότητα. ^{116 - 119} Η έγκαιρη διάγνωση μπορεί να προσφέρει τις επιλογές τερματισμού της κύησης για την αποφυγή της ρήξης και της αιμορραγίας, διατηρώντας τη μήτρα για μελλοντική γονιμότητα. Η στρατηγική διαχείρισης πρέπει να προσαρμόζεται ξεχωριστά για κάθε ασθενή. Τα μέχρι τώρα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι ο τερματισμός της κύησης αποτελεί τη θεραπεία εκλογής στο πρώτο τρίμηνο αμέσως μετά τη διάγνωση. Η ιατρική θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση MTX συστηματικά σε δοσολογία 1mg/kg σωματικού βάρους ή τοπικά. ^{120 , 121} Η χορήγηση τοπικής MTX συμπεριλαμβάνει την έκχυση μεθοτρεξάτης σε δοσολογία 25mg ενδοαμνιακά ή ενδοχοριακά. Η ένεση χορηγείται διακολπικά υπό συνεχή υπερηχογραφική καθοδήγηση με βελόνα 20G, αντιβιοτική προφύλαξη, εφάπαξ με ενδοφλέβια δόση 1,5g κεφουροξίμης και 500mg μετρονιδαζόλης. Η διαδικασία μπορεί διεξαχθεί σε εξωτερικούς ασθενείς υπό ήπια αναλγησία και αντιεμετική αγωγή, 50mg πεθιδίνης και 10mg μετοκλοπραμίδης ενδοφλεβίως. Σε περιπτώσεις με ανιχνεύσιμη εμβρυϊκή καρδιακή δραστηριότητα, χορηγούνται ενδοκαρδιακά 0,1-0,2 nmol (1-2mL) χλωριούχου καλίου (KCl). ¹¹⁷ Λίγα αξιόπιστα επιστημονικά δεδομένα είδαν το φως της δημοσιότητας σχετικά με τον κίνδυνο επανεμφάνισης της κατάστασης σε μελλοντική εγκυμοσύνη, τον ρόλο του διαστήματος μεταξύ της προηγούμενης καισαρικής τομής και της εμφάνισης της ουλώδης εγκυμοσύνης και την επίδραση της τεχνικής του κλεισίματος των μητρικών τοιχωμάτων κατά την καισαρική στην ουλώδη εγκυμοσύνη. ¹²² Κάποιοι μελετητές προτείνουν χειρουργική εκτομή της παλιάς ουλής και νέο νέα αποκατάσταση του χειρουργικού τραύματος. ^{123 , 124}

Κοιλιακή κύηση

Η κοιλιακή κύηση μπορεί να είναι δευτερογενής λόγω αποβολής ή ρήξης των σαλπίγγων με εμφύτευση σε οποιαδήποτε περιτοναϊκή ή σπλαγχνική επιφάνεια ή σπανιότερα πρωτογενής λόγω άμεσης κοιλιακής εμφύτευσης, με φυσιολογικές τις σάλπιγγες και τις ωοθήκες, χωρίς την παρουσία μητροπεριτοναϊκού συριγγίου (κριτήρια Studdiford). ^{125 , 126}

Η κοιλιακή κύηση αποτελεί μια σπάνια αιτία έκτοπης κύησης, είναι δε συχνότερη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (IVF) και μπορεί να αντιπροσωπεύει το 0,9-1,4% όλων των εκτοπικών κυήσεων. Λόγω της σημαντικής αιμορραγίας (αιμοπεριτόναιο), η μητρική θνησιμότητα είναι 7,7 φορές μεγαλύτερη από αυτήν των άλλων σημείων έκτοπης εγκυμοσύνης και 90 φορές μεγαλύτερος από τον κίνδυνο ενδομήτριας κύησης. Συνήθως απαιτείται λαπαροτομία, με τη μητρική θνησιμότητα να κυμαίνεται μεταξύ 0,5% και 18%, σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία και την περιγεννητική θνησιμότητα σε βιώσιμο έμβρυο 40–95% ^{127 , 128} Οι επιπλοκές της κοιλιακής κύησης συμπεριλαμβάνουν: α) αιμορραγία η οποία μπορεί να είναι μαζική ενισχύοντας τη διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη, β) σπλαχνική βλάβη λόγω συριγγειοποίησης εξαιτίας των εμβρυϊκών οστών, της περιτονίτιδας από μηκώνιο και γ) θρομβοεμβολή φλεβικού δικτύου. ¹²⁹

Ετερότοπος κύηση

Η συνύπαρξη ενδομήτριας και εξωμήτριας κύησης ονομάζεται ετερότοπος. Ο υπολογιζόμενος κίνδυνος ετεροτοπικής κύησης είναι 1/119 κυήσεις μετά από IVF-ET και εμβρυομεταφορά τεσσάρων εμβρύων. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε 1/45 με τη εμβρυομεταφορά ≥ των 5 εμβρύων. Πολλά κέντρα περιορίζουν τον αριθμό των εμβρύων που μεταφέρονται σε τρία. ^{130 , 131} Ωστόσο, καθώς αυξάνεται η χρήση του τεχνολογίας στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή (ART), αναμένεται συνολική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ετεροτοπικής διάμεσης κύησης. Έχουν τεκμηριωθεί πολλοί παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τις τεχνικές της εξωσωματικής γονιμοποίησης και την αιτία της υπογονιμότητας. Ο συνδυασμός διακολπικού υπερήχου (TVS) και της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης ορού (hCG) είναι το πιο αξιόπιστο διαγνωστικό εργαλείο, στην έγκαιρη διάγνωση της ετεροτοπικής κύησης που επιτρέπει τη συντηρητική της διαχείριση. ¹³²

Η πλειονότητα των περιπτώσεων διαγιγνώσκεται με λεπτομερή υπερηχογραφήματα στα πλαίσια της έγκαιρης παρακολούθησης μετά την IVF και είναι ασυμπτωματική κατά τη διάγνωση. Ωστόσο, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών παρουσιάζει ρήξη κέρατος. Παράγοντες κινδύνου αποτελούν η IVF και το ιστορικό σαλπιγγεκτομής. Οι επιλογές θεραπείας συνιστούν προσεκτική αναμονή, ιατρική περίθαλψη ή χειρουργική επέμβαση, ανάλογα με την κλινική εμφάνιση και την ιατρική εμπειρία. ¹³³

Έχουν δημοσιευτεί αρκετές περιπτώσεις ετεροτοπικών διάμεσων κυήσεων οι οποίες αντιμετωπίστηκαν συντηρητικά με φαρμακευτικές ή χειρουργικές τεχνικές. Η εμβρυϊκή καρδιακή δραστηριότητα αντιμετωπίστηκε σε όλες τις περιπτώσεις. Έξι από τους εννέα ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υπερηχογραφικά καθοδηγούμενη τοπική ένεση χλωριούχου καλίου (KCI) 0,05-2,0 mEq στην εμβρυϊκή καρδιά ή στον σάκο κύησης. Μια ετεροτοπική διάμεσος κύηση υποβλήθηκε σε θεραπεία με μία εφάπαξ, υπερηχογραφικά καθοδηγούμενη, τοπική έγχυση διαλύματος που περιείχε 0,2 mEq KCI και 12,5 mg MTX (52). Το συνδυασμένο μέσο επίπεδο (± SD) β-hCG και η μέση διάρκεια (± SD) της αμηνόρροιας πριν από τη θεραπεία ήταν 35.375 ± 35.479 mIU / mL και 50 ± 9 ημέρες, αντίστοιχα. ^{134 - 138}

Χρόνια έκτοπος κύηση

Δεν υπάρχει σαφής ορισμός της χρόνιας έκτοπης κύησης στα γυναικολογικά και υπερηχογραφικά χρονικά. Ωστόσο, αναγνωρίζεται ως ξεχωριστή οντότητα από την κατάσταση της οξείας έκτοπης κύησης. ¹³⁹ Η διάγνωση αυτής της αινιγματικής κλινικής κατάστασης συχνά τίθεται με την λαπαροτομία. Σε μια αναδρομική μελέτη, η διάγνωση της χρόνιας έκτοπης κύησης ετέθει σχεδόν πάντα με TRV από την ύπαρξη μιας σύνθετης εξαρτηματικής μάζας σε κενή μήτρα και μόνο 18/55 περιπτώσεις, (32,7%), είχαν απλά υγρό στη πύελο/δουγλάσειο. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων (82,7%, n = 48), υπήρχε ένα ανομοιογενές μοτίβο στην ηχογένεια της εξαρτηματικής μάζας. Από τις 55 περιπτώσεις, οι 30 ελέγχτηκαν με έγχρωμο Doppler υπερηχογράφημα ροής, εκ των οποίων σε καμία δεν απεικονίστηκε ροή στο τοίχωμα ή το παρέγχυμα της εξαρτηματικής μάζας. Η β-hCG ήταν αρνητική (δηλ., 0 mIU/mL) μόνο σε 4 περιπτώσεις. Εν κατακλείδι, η χρόνια έκτοπη κύηση δεν αποτελεί μια σπάνια κλινική οντότητα και πρέπει να εξετάζεται στη διαφορική διάγνωση μεταξύ των ασθενών που παρουσιάζουν εξαρτηματική μάζα και εμφανή κλινική εικόνα έκτοπης κύησης. Το TRV είναι ευαίσθητο στη διάγνωση της χρόνιας έκτοπης εγκυμοσύνης, αλλά όχι ειδικό. Η συνδυασμένη χρήση του TRV και β-hCG αυξάνει τη διαγνωστική ακρίβεια. Ωστόσο, πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ότι μια αρνητική τιμή β-hCG δεν αποκλείει τη χρόνια έκτοπη κύηση. ¹⁴⁰

Κατά άλλους, μία εκτοπική σαλπιγγική κύηση που υφίσταται επαναλαμβανόμενες και μικρές ρήξεις, αντί ενός επεισοδίου μαζικής αιμορραγίας, συχνά εξελίσσεται σε πυελική αιματοκήλη. Αυτή η μάζα περιέχει παλιό αίμα, θρόμβους, τροφοβλαστικό ιστό, περιβάλλεται από συμφύσεις και καταχρηστικά ονομάζεται "χρόνια έκτοπος κύηση" καθώς ο όρος χρόνια περιγράφει την εμφάνιση της πυελικής μάζας και δεν αφορά την μακρά διάρκεια της δημιουργημένης μάζας. ¹⁴¹

Στρατηγική διαχείρισης

Η υπερηχογραφία (διακολπική ή διακοιλιακή) σε συνδυασμό με τις διαδοχικές μετρήσεις της β-hCG στον ορό, επιτρέπουν την έγκαιρη ανίχνευση της έκτοπης κύησης μειώνοντας σημαντικά τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα αυτής της νόσου. ^{142 , 143} Η απουσία ενδομήτριου σάκου κύησης με επίπεδα β-hCG > από 6500mIU/mL έχει ευαισθησία 100%, ειδικότητα 96%, θετική προγνωστική αξία 86% και αρνητική προγνωστική αξία 100% στην διάγνωση της έκτοπης κύησης. ¹⁴⁴ Ωστόσο, η απουσία ενδομήτριου σάκου δεν έχει διαγνωστική αξία όταν σχετίζεται με τιμές β-hCG κάτω από τη ζώνη διάκρισης, (δηλ., 1000 mIU/mL). Ένας ενδομήτριος σάκος και επίπεδα β-hCG πάνω από τη ζώνη διάκρισης υποδηλώνουν αξιόπιστα ενδομήτρια κύηση, τιμές β-hCG κάτω από τη ζώνη διάκρισης συσχετίζονται με μη φυσιολογική κύηση, αυτόματη αποβολή ή έκτοπη κύηση. ¹⁴⁵

Μια έγκυος γυναίκα χωρίς οριστική διάγνωση ενδομήτριας ή εξωμήτριας κύησης θεωρείται ότι έχει "εγκυμοσύνη άγνωστης θέσης". ¹⁴⁶ Η μέτρηση του ενδομήτριου πάχους και η αξιολόγηση του μοτίβου της ενδομήτριας κοιλότητας βοηθά στον εντοπισμό γυναικών με άγνωστη θέση εγκυμοσύνης ¹⁴⁷ H εγκυμοσύνη άγνωστης θέσης δεν πρέπει να θεωρείται διάγνωση, αλλά να αντιμετωπίζεται ως μια παροδική κατάσταση και να καταβάλλονται προσπάθειες ώστε να τεθεί οριστική διάγνωση. ¹⁴⁸ Μια γυναίκα με εγκυμοσύνη άγνωστης θέσης που είναι κλινικά σταθερή και επιθυμεί να συνεχίσει την εγκυμοσύνη της, εάν είναι ενδομήτρια, θα πρέπει να ζητηθεί επανάληψη της υπερηχογραφικής εξέτασης ή της μέτρησης της β-hCG ή και τα δύο, για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση και να ακολουθήσει η σωστή διαχείριση. ¹⁴⁹ Παρακολούθηση με παρακλινικές εξετάσεις, συνιστάται για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της έκτοπης κύησης σε έναν σταθερό κλινικά ασθενή, ειδικά στην πρώτη συνάντηση, για την αποφυγή εσφαλμένης διάγνωσης και περιττής έκθεσης στη MTX, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε διακοπή κύησης ή τερατογένεση σε μια κατά τα άλλα βιώσιμη ενδομήτρια εγκυμοσύνη. ^{150 , 151} Αρχικά, αξιολογείται η βιωσιμότητα της κύησης. Σε μη βιώσιμη κύηση, η απόξεση της μήτρας με αναρρόφηση κενού μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση μεταξύ αυτόματης έκτρωσης και έκτοπης κύησης προσδιορίζοντας την παρουσία ή την απουσία χοριακών λαχνών ενδομητρίως. Η επιλογή του κατάλληλου χρόνου για την ιατρική παρέμβαση θα πρέπει να γίνει από κοινού, ενσωματώνοντας τις αξίες και τις προτιμήσεις της ασθενούς σχετικά με τον κίνδυνο της μητέρας και τη δυνατότητα διακοπής μιας εξελισσόμενης εγκυμοσύνης. Μείωση του επιπέδου της β-hCG > από 15% μεταξύ 12 και 24 ωρών μετά την διαγνωστική εκκένωση της μήτρας υποδηλώνει την αφαίρεση τροφοβλαστικού ιστού, εύρημα που συνάδει με αυτόματη (ενδομήτρια) έκτρωση. ¹⁵² Μια ασθενής στην οποία μειώνονται τα επίπεδα hCG εξακολουθεί να κινδυνεύει με ρήξη και, επομένως, θα πρέπει να παρακολουθείται και να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις της hCG έως ότου τα επίπεδα της μηδενιστούν ή η ιστολογική εξέταση του παρασκευάσματος της μήτρας δείξει αυτόματη αποβολή. Πλατό ή αύξηση της hCG μετά την επεμβατική διαδικασία υποδηλώνει ελλιπή εκκένωση μήτρας ή αδιάγνωστη έκτοπος κύηση.

Μεταξύ των ειδικών υπάρχει αρκετή συζήτηση σχετικά με την ανάγκη εντοπισμού της θέσης κύησης πριν την κένωση της μήτρας και την χορήγηση MTX. Οι υποστηρίζοντες αυτή την άποψη επικαλούνται την αποφυγή περιττής έκθεσης της ασθενούς στην MTX, την τοξική δράση του φαρμάκου στο έμβρυο και την χρήση ακριβέστερων πληροφοριών και συμβουλών στον ασθενή σχετικά με την πρόγνωση μελλοντικών κυήσεων. ^{153 - 157} Τα επιχειρήματα εκείνων που δεν επιθυμούν οριστική διάγνωση συμπεριλαμβάνουν την ανησυχία ή τον αυξημένο κίνδυνο ρήξης των σαλπίγγων, λόγω καθυστέρησης της ιατρικής θεραπείας, μέχρι να τεθεί διάγνωση και το αυξημένο κόστος της υγειονομικής περίθαλψης που σχετίζεται με πρόσθετες εξετάσεις και διαδικασίες. ¹⁵⁸ Ωστόσο, ο κίνδυνος ρήξης είναι χαμηλός μέχρι να τεθεί διάγνωση. Σε μια μελέτη που συμπεριελάμβανε τακτικές μετρήσεις hCG σε γυναίκες με εγκυμοσύνη άγνωστης θέσης, ο κίνδυνος ρήξης της έκτοπης κύησης από την έναρξη της παρακολούθησης μέχρι την επιβεβαίωση της διάγνωσης ήταν χαμηλός, 0,03% μεταξύ των γυναικών με αυξημένο κίνδυνο και 1,7% μεταξύ όλων των διαγνωσμένων έκτοπων κυήσεων. ¹⁴⁸ Επιπλέον, η θεραπεία με MTX δεν παρέχει απαραίτητα σημαντική εξοικονόμηση κόστους ή μείωση του κινδύνου επιπλοκών. ¹⁵⁹

Μεθοτρεξάτη

Η MTX είναι ένας ανταγωνιστής φολικού οξέως που αναστέλλει την αναγωγάση του διϋδροφυλλικού οξέος. Οι διϋδροφυλλικές ρίζες πρέπει να αναχθούν σε τετραϋδροφυλλικές ρίζες με το παραπάνω ένζυμο προτού μπορέσουν να χρησιμοποιηθούν σαν μεταφορείς των μονοανθρακικών ομάδων για τη σύνθεση των πουρινικών νουκλεοτιδίων και των ριζών θυμιδίνης. Με αυτόν τον τρόπο η MTX παρεμβάλλεται στη σύνθεση του DNA, την επιδιόρθωση και αντιγραφή των νουκλεοτιδίων. Έντονα πολλαπλασιαζόμενοι ιστοί όπως τα κακοήθη κύτταρα, ο μυελός των οστών, τα εμβρυϊκά κύτταρα, ο στοματικός και εντερικός βλεννογόνος, και τα κύτταρα της ουροδόχου κύστης, είναι σε γενικές γραμμές πιο ευαίσθητα σε αυτή τη δράση της MTX. Η MTX εγκρίθηκε ως αντινεοπλασματικός παράγοντας το 1953, το 1956 ξεκίνησε η συστηματική χορήγηση MTX στη θεραπεία της τροφοβλαστικής νόσου και από το 1982 χρησιμοποιείται στη θεραπεία της έκτοπης εγκυμοσύνης. ¹⁶⁰  Στην κυκλοφορία, το 50% της MTX συνδέεται με πρωτεΐνες και μετατρέπεται κυρίως στον ενεργό μεταβολίτη του πολυγλουταμικού οξέως, ο οποίος παραμένει ανιχνεύσιμος για μήνες επιτρέποντας την εβδομαδιαία χορήγηση ΜΤΧ. ¹⁶¹ Απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς. ¹⁶² Δεν προτείνονται εναλλακτικές στρατηγικές τακτικές φαρμακευτικής θεραπείας της έκτοπης κύησης πέρα από την ενδομυϊκή (IM) χορήγηση MTX. ¹⁶³ Η από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία με MTX έχει περιορισμένα οφέλη. ¹⁶⁴

Επιλογή ασθενών

Η αντιμετώπιση με συστηματική χορήγηση MTX μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη ή με υψηλή κλινική υποψία έκτοπης κύησης, στις οποίες η αιμοδυναμική κατάσταση είναι σταθερή, έχουν άρρηκτη εκτοπική μάζα και δεν υπάρχουν απόλυτες αντενδείξεις για τη χορήγηση MTX. ^{165 - 167} Όμως, αυτοί οι ασθενείς είναι επίσης υποψήφιοι και για χειρουργική αντιμετώπιση. ^{168 , 169} Η απόφαση για χειρουργική ή φαρμακευτική διαχείριση της έκτοπης εγκυμοσύνης θα πρέπει να καθοδηγείται από τα αρχικά κλινικά, εργαστηριακά και ακτινολογικά δεδομένα καθώς και από την επιλογή των ασθενών με βάση τη συζήτηση για τα οφέλη και τους κινδύνους κάθε προσέγγισης. Οι ασθενείς που επιλέγουν θεραπεία με MTX θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τη σημασία της παρακολούθησης και των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου. ¹⁷⁰

Αντενδείξεις

Πριν από τη χορήγηση MTX, είναι σημαντικό και λογικά να αποκλειστεί η παρουσία ενδομήτριας κύησης. Επιπλέον, η χορήγηση MTX θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με κλινικά σημαντική αύξηση της κρεατινίνης ορού, των ηπατικών ενζύμων ή της δυσλειτουργίας του μυελού των οστών που υπονοείται από την σημαντική αναιμία, την λευκοπενία ή την θρομβοπενία. Επειδή η MTX επηρεάζει τους ταχέως διαιρούμενους ιστούς του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του μυελού των οστών, του γαστρεντερικού βλεννογόνου και του αναπνευστικού επιθηλίου, δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με δυσκρασίες αίματος (πολαπλούν μυέλωμα) ή ενεργή γαστρεντερική ή αναπνευστική νόσο. Ωστόσο, το άσθμα δεν αποκλείει την χρήση MTX. Η MTX είναι άμεσα τοξική για τα ηπατοκύτταρα και αποβάλλεται από το σώμα με την νεφρική απέκκριση. Ως εκ τούτου, η MTX συνήθως δεν χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική νόσο.

Α) Απόλυτες αντενδείξεις

-Ενδομήτρια εγκυμοσύνη

-Ύπαρξη ανοσοανεπάρκειας

-Μέτρια έως σοβαρή αναιμία, λευκοπενία ή θρομβοπενία

-Ευαισθησία στη MTX

-Ενεργή πνευμονική νόσος

-Ενεργό πεπτικό έλκος

-Κλινικά σημαντική ηπατική δυσλειτουργία

-Κλινικά σημαντική νεφρική δυσλειτουργία

-Θηλασμός

-Ρήξη έκτοπης εγκυμοσύνης

-Αιμοδυναμικά ασταθής ασθενής

-Αδυναμία συμμετοχής σε παρακολούθηση

Β) Σχετικές αντενδείξεις

-Εμβρυϊκή καρδιακή δραστηριότητα ανιχνεύσιμη με TRV

-Υψηλή αρχική συγκέντρωση hCG

-Εκτοπική εγκυμοσύνη σε μέγεθος > από 4cm, όπως απεικονίζεται στο TRV

-Άρνηση αποδοχής μετάγγισης αίματος

Οι σχετικές αντενδείξεις για τη χρήση MTX δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ως απόλυτο όριο αποκοπής από την θεραπεία, αλλά ως ένας δυνητικός δείκτης μειωμένης αποτελεσματικότητας για συγκεκριμένες ενδείξεις. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης υποστηρίζουν την σημαντικά αυξημένη αποτυχία της φαρμακευτικής αντιμετώπισης της έκτοπης κύησης με MTX μίας δόσης όταν η αρχική hCG ήταν > από 5.000 mIU/mL, 14,3% έναντι 3,7% για επίπεδα hCG < από 5.000 mIU/mL. ¹⁷¹ Να επισημανθεί, επίσης, ότι συχνά αποκλείονται ασθενείς από τη θεραπεία με MTX όταν τα επίπεδα hCG είναι > από 5.000 mIU/mL επειδή κατά την άποψη ορισμένων ειδικών αυτές οι συγκεντρώσεις της hCG αποτελούν σχετική αντένδειξη για ιατρική φαρμακευτική διαχείριση. Άλλοι προγνωστικοί παράγοντες που συνηγορούν για αποτυχημένη θεραπεία με MTX θεωρούνται η παρουσία προχωρημένης ή ταχέως αναπτυσσόμενης κύησης (απεικόνιση καρδιακής δραστηριότητας του εμβρύου) και μια ταχέως αυξανόμενη συγκέντρωσης hCG > από 50% σε 48 ώρες. ^{172 - 174}

Σχήματα μεθοτρεξάτης

Έχουν δημοσιευτεί τρία δοσολογικά σχήματα που αφορούν την χορήγηση MTX στη θεραπεία της έκτοπης εγκυμοσύνης: 1) πρωτόκολλο μίας δόσης, ¹⁷⁵ 2) πρωτόκολλο δύο δόσεων ¹⁷⁶ και 3) πρωτόκολλο σταθερής πολλαπλής δόσης. ¹⁷⁷ Το σχήμα μιας δόσης είναι το απλούστερο από τα τρία σχήματα. Ωστόσο, ενδέχεται να απαιτείται πρόσθετη δόση ΜΤΧ για να εξασφαλιστεί η υποχώρηση της hCG μέχρι και στο 1/4 των ασθενών. ^{178 , 179} Το σχήμα δύο δόσεων προτάθηκε για πρώτη φορά το 2007 σε μια προσπάθεια να συνδυαστεί η αποτελεσματικότητα του πρωτοκόλλου πολλαπλών δόσεων με το ευνοϊκό προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών του σχήματος μιας δόσης. ¹⁷⁸ Το σχήμα δύο δόσεων ακολουθεί το ίδιο πρόγραμμα παρακολούθησης hCG με το σχήμα μιας δόσης, αλλά μια δεύτερη δόση MTX χορηγείται την 4η ημέρα της θεραπείας. Το σχήμα MTX πολλαπλών δόσεων περιλαμβάνει έως και 8 ημέρες θεραπείας με εναλλακτική χορήγηση MTX και φολινικού οξέος που χορηγείται προληπτικά ως δόση ελαχιστοποίησης των ανεπιθύμητες ενεργειών της MTX.

Η συνολική επιτυχία από την συστηματική θεραπεία της MTX, η οποία ορίζεται ως η υποχώρηση της έκτοπης κύησης χωρίς την ανάγκη χειρουργικής επέμβασης κυμαίνεται στις διάφορες μελέτες περίπου από 65-95%. ^{180 , 181} Η υποχώρηση (επίλυση) της έκτοπης κύησης μπορεί να εξαρτάται από το θεραπευτικό σχήμα της MTX που χρησιμοποιήθηκε και από το αρχικό επίπεδο συγκέντρωσης της hCG. Ωστόσο, δεν υπάρχει σαφής συναίνεση σχετικά με το αποδοτικότερο σχήμα MTX στη διαχείριση της έκτοπης κύησης. Η επιλογή του πρωτοκόλλου MTX πρέπει να καθοδηγείται από το αρχικό επίπεδο hCG και τη συζήτηση με τον ασθενή σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους της κάθε προσέγγισης. Γενικά, το πρωτόκολλο μίας δόσης μπορεί να είναι το καταλληλότερο για ασθενείς με σχετικά χαμηλό αρχικό επίπεδο hCG ή τιμές hCG σε πλατό και το σχήμα δύο δόσεων μπορεί να θεωρηθεί ως εναλλακτική λύση για το σχήμα μίας δόσης, ιδίως σε γυναίκες με αρχική υψηλή τιμή hCG. ¹⁸²

Πρωτόκολλα μεθοτρεξάτης

α) Δοσολογία μιας δόσης

-Χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης MTX σε δόση 50 mg/m2 ενδομυϊκά (IM) την 1η ημέρα

-Μέτρηση συγκέντρωσης hCG την 4η και την 7η ημέρα μετά την θεραπεία

-Εάν η μείωση είναι > από 15%, μετρούνται τα επίπεδα hCG εβδομαδιαίως μέχρι να γίνουν μικρότερα από 5 mlU/mL.

-Εάν η μείωση είναι < από 15%, επαναχορηγείται MTX σε δόση 50 mg/m2 ενδομυϊκά-ξεκινάει η 1η ημέρα-και επαναλαμβάνονται τα επίπεδα hCG την 11η ημέρα

-Εάν η hCG δεν μειωθεί μετά από δύο δόσεις, εξετάζεται η χειρουργική αντιμετώπιση

-Εάν η hCG είναι σε επίπεδα πλατό ή αυξηθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης MTX για τη θεραπεία μίας επίμονης έκτοπης κύησης

Stovall TG, Ling FW 175

β) Δοσολογία δύο δόσεων

-Χορήγηση MTX σε δόση 50 mg/m2 ενδομυϊκά (IM) την 1η ημέρα

-Χορήγηση 2ης δόσης MTX σε δόση 50 mg/m2 ενδομυϊκά την 4η ημέρα

-Μέτρηση συγκέντρωσης hCG την 4η και την 7η ημέρα μετά την 2ηθεραπεία

-Εάν η μείωση είναι > από 15%, μετρούνται τα επίπεδα hCG εβδομαδιαίως μέχρι να γίνουν μικρότερα από 5 mlU/mL.

-Εάν η μείωση είναι < από 15%, επαναχορηγείται MTX σε δόση 50 mg/m2 ενδομυϊκά την 7η ημέρα και μετρούνται τα επίπεδα hCG την 11η ημέρα

-Εάν τα επίπεδα hCG μειωθούν κατά 15% μεταξύ της 7ης και 11ης ημέρας, τα επίπεδα hCG παρακολουθούνται εβδομαδιαίως μέχρι να γίνουν μικρότερα από 5 mlU/mL.

-Εάν η μείωση είναι < από 15% μεταξύ της 7ης και 11ης ημέρας, επαναχορηγείτε MTX 50 mg/m2 ενδομυϊκά την 11η ημέρα και ελέγχονται τα επίπεδα hCG την 14η ημέρα

-Εάν η hCG δεν μειωθεί μετά από τέσσερις δόσεις, εξετάζεται η χειρουργική αντιμετώπιση

-Εάν η hCG είναι σε επίπεδα πλατό ή αυξηθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης MTX για τη θεραπεία μιας επίμονης έκτοπης κύησης

Barnhart K, Hummel AC, Sammel MD, et al 176

γ) Δοσολογία πολλών δόσεων

-Χορήγηση MTX 1 mg/kg ενδομυϊκά τις ημέρες 1η, 3η, 5η, 7η, εναλλάξ με φολινικό οξύ 0,1 mg/kg ενδομυϊκά τις ημέρες 2η, 4η, 6η, 8η

-Μετρούνται τα επίπεδα hCG κατά τις ημέρες της δόσης της MTX μέχρι να μειωθεί η hCG κατά 15% από την προηγούμενη μέτρησή της

-Εάν η μείωση είναι > από 15%, διακόπτεται η χορήγηση MTX και μετριούνται τα επίπεδα hCG εβδομαδιαίως μέχρι να γίνουν μικρότερα από 5 mlU/mL (μπορεί τελικά να χρειαστούν μία, δύο, τρεις ή τέσσερις δόσεις MTX)

-Εάν η hCG δεν μειωθεί μετά από τέσσερις δόσεις, εξετάζεται η χειρουργική αντιμετώπιση

-Εάν η hCG είναι σε επίπεδα πλατό ή αυξηθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης MTX για τη θεραπεία μίας επίμονης έκτοπης κύησης

Rodi IA, Sauer MV, Gorrill MJ, et al 177

Αποτελεσματικότητα πρωτοκόλλων

H συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο πρωτόκολλο πολλαπλών δόσεων ήταν σημαντικά υψηλότερη από το πρωτόκολλο μιας δόσης ενώ τα ποσοστά επιτυχίας μεταξύ τους ήταν παρόμοια. ¹⁸³ Το σχήμα δύο δόσεων αποτελεί μια αποτελεσματική και ασφαλής εναλλακτική λύση στο πρωτόκολλο μιας δόσης με συγκρίσιμο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. ¹⁸⁴ Ωστόσο, το σχήμα δύο δόσεων συσχετίστηκε με μεγαλύτερη επιτυχία μεταξύ γυναικών με υψηλά αρχικά επίπεδα hCG > από 5.000 mIU/mL (80.0% έναντι 58.8% της μίας δόσης). ¹⁸⁵ Επίσης, το σχήμα δύο δόσεων συσχετίστηκε με ακόμη υψηλότερα επίπεδα επιτυχίας (88.9% έναντι 57.9%) όταν τα αρχικά επίπεδα hCG ήταν μεταξύ 3.600-5.500 mIU/mL και οδήγησε σε μικρότερη παρακολούθηση. ¹⁸⁶ Το 5% των γυναικών που αντιμετωπίζονται με MTX θα παρουσιάσει σαλπιγγική ρήξη.

Παρακολούθηση μετά την θεραπεία με MTX

Μετά τη χορήγηση της θεραπείας με MTX, τα επίπεδα hCG πρέπει να παρακολουθούνται με επαναλαμβανόμενους προσδιορισμούς στον ορό μέχρι να γίνουν μικρότερα από 5 mlU/mL. Απαιτείται στενή παρακολούθηση για να εξασφαλιστεί η εξαφάνιση της τροφοβλαστικής δραστηριότητας και να εξαλειφθεί η πιθανότητα επίμονης έκτοπης κύησης. Κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών μετά τη θεραπεία, τα επίπεδα hCG μπορεί να αυξηθούν σε επίπεδα υψηλότερα από τα επίπεδα προ θεραπείας, αλλά στη συνέχεια θα πρέπει να μειωθούν προοδευτικά για να φθάσουν σε επίπεδα μη ανιχνεύσιμα. Η αποτυχία μείωσης του επιπέδου hCG κατά τουλάχιστον 15% από την 4η - 7η ημέρα μετά τη χορήγηση MTX σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας και απαιτεί πρόσθετη χορήγηση MTX (στην περίπτωση της αγωγής μίας δόσης ή δύο δόσεων) ή χειρουργική επέμβαση. ¹⁷² Η αποτυχία θεραπείας με MTX σε ασθενείς που δεν υπέστησαν κένωση της μήτρας με αναρροφητικό ξέστρο πριν από τη θεραπεία θα πρέπει να προκαλέσει ανησυχία για την παρουσία μη φυσιολογικής ενδομήτριας κύησης. Σε αυτούς τους ασθενείς, η κένωση της μήτρας θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την επανάληψη της χορήγηση της MTX ή της χειρουργικής αντιμετώπισης, εκτός εάν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις έκτοπης σαλπιγγικής κύησης. Η συστηματική παρακολούθηση με υπερήχους για την επίλυση μιας έκτοπης εγκυμοσύνης δεν ενδείκνυται, επειδή τα ευρήματα δεν προβλέπουν το χρόνο υποχώρησης ή ρήξης της εξαρτηματικής μάζας, παρότι μετά την αρχική θεραπεία με ΜΤΧ ακολουθεί μια αύξηση του μεγέθους της έκτοπης μάζας. ^{187 - 189} Η υποχώρησης των επιπέδων hCG στον ορό μετά την φαρμακευτική διαχείριση συνήθως ολοκληρώνεται σε 2-4 εβδομάδες, αλλά μπορεί να διαρκέσει έως και 8 εβδομάδες. ¹⁷⁷ Η υποχώρηση των επιπέδων hCG είναι σημαντικά ταχύτερη σε ασθενείς που έλαβαν επιτυχώς θεραπεία δύο δόσεων σε σύγκριση με το σχήμα μιας δόσης (25,7⁺13,6 έναντι 31,9⁺14,1 ημέρες. ¹⁸⁵

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της MTX συνήθως εξαρτώνται από τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία της MTX ενδέχεται να προκαλέσει γαστρεντερικά προβλήματα (π.χ. ναυτία, έμετο, στοματίτιδα), ιδίως με το πρωτόκολλο πολλών δόσεων. Αναμένεται spotting. Αρκετά συχνά, ασθενείς που λαμβάνουν MTX παρουσιάζουν κοιλιακό άλγος 2-3 ημέρες μετά τη χορήγηση, πιθανώς λόγω της κυτταροτοξικής επίδρασης του φαρμάκου στον τροφοβλαστικό ιστό. Σε άρρηκτη έκτοπη κύηση (ασθενής αιμοδυναμικά σταθερός χωρίς σημεία περιτοναϊσμού), ο κοιλιακός πόνος αντιμετωπίζεται ανάλογα παρακολουθώντας το επίπεδο αιμοσφαιρίνης της ασθενούς και την ποσότητα του περιτοναϊκού υγρού με TRV. Η αύξηση των ηπατικών ενζύμων είναι μια λιγότερο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια και συνήθως υποχωρεί μετά τη διακοπή της MTX. ¹⁹⁰ Η αλωπεκία είναι επίσης μια σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια των χαμηλών δόσεων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της έκτοπης εγκυμοσύνης. Έχουν επίσης περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις ουδετεροπενίας και πυρετού, παροδικής φαρμακευτικά επαγόμενης πνευμονίτιδας και οι γυναίκες πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν τυχόν πυρετό ή αναπνευστικά συμπτώματα στους γιατρούς τους. ^{191 , 192}

Συμβουλευτική ασθενών σχετικά με τις θεραπευτικές επιδράσεις της MTX

Οι ασθενείς που λαμβάνουν MTX θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο ρήξης της έκτοπης κύησης, την αποφυγή ορισμένων τροφίμων, συμπληρωμάτων ή φαρμάκων που μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και τη σημασία της παρακολούθησης στην υποχώρηση της εγκυμοσύνης έως ότου επιβεβαιωθεί η επίλυση. Είναι σημαντικό να ενημερώνονται οι ασθενείς σχετικά με τα συμπτώματα της ρήξης σαλπίγγων και να τονιστεί η ανάγκη άμεσης ιατρικής φροντίδας εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα. Η έντονη σωματική δραστηριότητα και η σεξουαλική επαφή πρέπει να αποφεύγονται έως ότου επιβεβαιωθεί η επίλυση λόγω του θεωρητικού κινδύνου πρόκλησης ρήξης της έκτοπης κύησης. Επιπλέον, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να περιορίσουν τις αμφίχειρες γυναικολογικές εξετάσεις και τα υπερηχογραφήματα όταν είναι δυνατόν. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν τα συμπληρώματα φολικού οξέος τις τροφές που περιέχουν φολικό οξύ και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, επειδή αυτά τα προϊόντα μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της MTX. Συνιστάται η αποφυγή ναρκωτικών αναλγητικών φαρμάκων, οινοπνεύματος και τροφίμων που παράγουν αέρια, ώστε η κλινική εικόνα να μην καλύπτεται ή να συγχέεται με την επιδείνωση των συμπτωμάτων ρήξης. Η έκθεση στο φως του ήλιου θα πρέπει επίσης να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας για τον περιορισμό του κινδύνου δερματίτιδας από έκθεση στην MTX. ¹⁹³

Πριν από τη θεραπεία με MTX, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με το ενδεχόμενο εμβρυϊκού θανάτου ή τερατογέννεσης όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Η επισήμανση του προϊόντος που έχει εγκριθεί από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων συνιστά στις ασθενείς να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας κατά τουλάχιστον έναν κύκλο ωορρηξίας μετά τη θεραπεία MTX. Η MTX απομακρύνεται από τον ορό πριν από τις 4-12 εβδομάδες που είναι απαραίτητες για την επίλυση της έκτοπης κύησης και της ωορρηξίας στον επόμενο κύκλο. ^{194 , 195} Ωστόσο, υπάρχουν κάποιες αναφορές στις οποίες η MTX ανιχνεύεται στα ηπατικά κύτταρα 116 ημέρες μετά την έκθεση. Περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η συχνότητα συγγενών ανωμαλιών και αποβολών δεν είναι αυξημένες σε ασθενείς που έχουν μείνει έγκυες λίγο μετά την έκθεση στη MTX. ¹⁹⁶ Ωστόσο, ορισμένοι ειδικοί συνεχίζουν να προτείνουν στις ασθενείς να καθυστερήσουν την εγκυμοσύνη για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία δόση MTX. ¹⁹⁶

Θεραπεία MTX και μελλοντική γονιμότητα

Η θεραπεία της MTX δεν έχει δυσμενείς επιπτώσεις στη μελλοντική γονιμότητα ή στο απόθεμα ωοθυλακίων των ωοθηκών. Μια προοπτική μελέτη δεν σημείωσε καμία διαφορά στα επίπεδα των αντι-μηλεριανών ορμονών ή στα αναπαραγωγικά αποτελέσματα μετά τη χορήγηση MTX. ¹⁹⁷ Επιπλέον, μια συστηματική ανασκόπηση ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία υπογονιμότητας δεν βρήκε σημαντικές διαφορές στα βασικά επίπεδα FSH, την διάρκεια της διέγερσης των ωοθυλακίων, στον μέσο αριθμό ωοκυττάρων, τη συνολική δόση γοναδοτροπίνης που χρησιμοποιήθηκε στη διέγερση και το επίπεδο οιστραδιόλης κατά την ημέρα ωορρηξίας, πριν και μετά τη χορήγηση MTX. ¹⁹⁸

Υποψήφιοι για χειρουργική αντιμετώπιση

Η απόφαση για χειρουργική ή φαρμακευτική διαχείριση της έκτοπης κύησης θα πρέπει να καθοδηγείται από τα αρχικά κλινικά, εργαστηριακά και ακτινολογικά δεδομένα καθώς και η επιλογή των ασθενών να γίνεται με βάση τη συζήτηση για τα οφέλη και τους κινδύνους της κάθε προσέγγισης. Χειρουργική αντιμετώπιση της έκτοπης κύησης απαιτείται όταν ένας ασθενής εμφανίζει οποιοδήποτε από τα παρακάτω: αιμοδυναμική αστάθεια, συμπτώματα συνεχιζόμενης ρήξης της έκτοπης μάζας, όπως πυελικός πόνος ή σημάδια ενδοπεριτοναϊκής αιμορραγίας.

Η χειρουργική αντιμετώπιση είναι απαραίτητη όταν ο ασθενής πληροί οποιαδήποτε από τις απόλυτες αντενδείξεις της φαρμακευτικής διαχείρισης και πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη οποιαδήποτε από τις σχετικές αντενδείξεις. Η χειρουργική διαχείριση πρέπει να χρησιμοποιείται σε έναν ασθενή που αρχικά επιλέγει φαρμακευτική διαχείριση η οποία κινδυνεύει να αποτύχει. Η χειρουργική θεραπεία μπορεί επίσης να εξεταστεί σε έναν αιμοδυναμικά σταθερό ασθενή με άρρηκτη έκτοπη κύηση, εφόσον συνδυαστεί με ταυτόχρονη χειρουργική επέμβαση απολίνωσης ή αφαίρεσης σαλπίγγων για να υποβληθεί ο ασθενής σε μεταγενέστερη IVF.

Η χειρουργική αντιμετώπιση γενικά πραγματοποιείται με λαπαροσκοπική σαλπιγγεκτομή (αφαίρεση μέρους ή όλου του προσβεβλημένου σάλπιγγας) ή λαπαροσκοπική σαλπιγγοστομία (αφαίρεση της έκτοπης εγκυμοσύνης ενώ αφήνεται επί τόπου ο προσβεβλημένος σάλπιγγας). Η λαπαροτομία τυπικά προορίζεται για αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς, σε ασθενείς με μεγάλη ποσότητα ενδοπεριτοναϊκής αιμορραγίας και σε ασθενείς στους οποίους η οπτικοποίηση είναι αδύνατος κατά τη λαπαροσκόπηση. ¹⁹³

Φαρμακευτική έναντι χειρουργικής αντιμετώπισης

Η φαρμακευτική διαχείριση της έκτοπης κύησης δυνητικά αποφεύγει τους εγγενείς κινδύνους της χειρουργικής επέμβασης και της αναισθησίας. Μεταξύ των μελετών, ο μέσος όρος του ποσοστού επίλυσης της έκτοπης κύησης με MTX ήταν 87% (εύρος 75-90%). Τα αντίστοιχα ποσοστά λαπαροσκοπικά ήταν 91% (εύρος 72-100%). Τα ποσοστά επιπλοκών για τη MTX κυμαίνονταν από 0-22%, με μέσο όρο 10% για τις μικρές επιπλοκές και από 0-11% για τις σοβαρές επιπλοκές, μέσος όρος 7%. Τα ποσοστά επιπλοκών στη λαπαροσκόπηση κυμαίνονταν από 0-8% για ενδοεγχειρητικές επιπλοκές, με μέσο όρο 2% και από 0-15% για μετεγχειρητικές επιπλοκές, μέσος όρος 9%. ¹⁹⁹ Συγκρίνοντας τη συστηματική χορήγηση MTX με τη λαπαροσκοπική χειρουργική των σαλπίγγων, οι τυχαιοποιημένες δοκιμές δεν έδειξαν καμία διαφορά στη συνολική διατήρηση των σαλπίγγων, στην διαβατότητα των σαλπίγγων, στην επανάληψη της έκτοπη κύηση ή στις μελλοντικές κυήσεις. ²⁰⁰

Η φαρμακευτική διαχείριση της έκτοπης εγκυμοσύνης είναι οικονομικά αποδοτικότερη όταν δεν απαιτείται λαπαροσκόπηση και μπορούν να μειωθούν περισσότερο όταν η hCG πριν την θεραπεία είναι < από 1.500 mIU/mL. ^{201 - 203}  Η χειρουργική αντιμετώπιση της έκτοπης εγκυμοσύνης είναι πιο αποδοτική από πλευράς κόστους εάν ο χρόνος έως την επίλυση αναμένεται να παραταθεί ή υπάρχει σχετικά υψηλή πιθανότητα αποτυχίας φαρμακευτικής διαχείρισης, όπως σε περιπτώσεις με υψηλές ή αυξανόμενες τιμές hCG ή όταν ανιχνεύεται εμβρυϊκή καρδιακή δραστηριότητα. ²⁰⁴

Σαλπιγγοστομία έναντι σαλπιγγεκτομής

Η απόφαση για την εκτέλεση σαλπιγγοστομίας ή σαλπιγγεκτομής πρέπει να καθοδηγείται από την κλινική κατάσταση της ασθενούς, την επιθυμία για μελλοντική γονιμότητα και την έκταση της βλάβης των σαλπίγγων. Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες οι οποίες σύγκριναν τη σαλπιγγοστομία και τη σαλπιγγεκτομή στη διαχείριση της έκτοπης εγκυμοσύνης δεν βρήκαν στατιστικά σημαντική διαφορά στα μακροπρόθεσμα ποσοστά επακόλουθης ενδομήτριας κύησης ή στις επαναλαμβανόμενης έκτοπες κυήσεις, με υγιή την αντίπλευρο σάλπιγγα. ^{205 , 206} Mια υποομάδα της μελέτης της κοάρτης αποκάλυψε ότι η σαλπιγγοστομία σχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό επακόλουθης ενδομήτριας εγκυμοσύνης, αλλά και με μεγαλύτερο κίνδυνο επανάληψης της εκτοπικής εγκυμοσύνης σε σύγκριση με τη σαλπιγγεκτομή, (10% έναντι 4%, RR=2,27 95% CI= 1,12–4,58). ²⁰⁷

Γενικά, η σαλπιγγεκτομή είναι η προτιμώμενη προσέγγιση όταν παρατηρείται σοβαρή βλάβη των σαλπίγγων και σε περιπτώσεις στις οποίες υπάρχει σημαντική αιμορραγία από την προτεινόμενη χειρουργική θέση. Η σαλπιγγεκτομή μπορεί να εξεταστεί σε περιπτώσεις επιθυμητής μελλοντικής γονιμότητας όταν η ασθενής έχει υγιή την αντίπλευρη σάλπιγγα. Ωστόσο, η σαλπιγγοστομία θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που επιθυμούν μελλοντική γονιμότητα αλλά έχουν βλάβη στην αντίπλευρη σάλπιγγα και ενδεχόμενη αφαίρεση θα απαιτούσε IVF για μελλοντική τεκνοποίηση. Όταν πραγματοποιείται σαλπιγγοστομία, είναι σημαντικό να παρακολουθείται ο ασθενής με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις hCG για να διασφαλιστεί η επίλυση του έκτοπου τροφοβλαστικού ιστού. Εάν υπάρχει ανησυχία για ατελή εκτομή κατά την σαλπιγγοστομία, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης μίας μόνο προφυλακτικής δόσης MTX. ¹⁶⁶

Θεραπεία αναμονής έναντι MTX-μιας δόσης

Οι υποψήφιοι ασθενείς πού τίθενται σε διαχείριση αναμονής πρέπει να είναι ασυμπτωματικοί, να έχουν αντικειμενικά στοιχεία επίλυσης της έκτοπης κύησης (π.χ, επίπεδα hCG που βρίσκονται σε πλατό ή μείωση) και να είναι πρόθυμοι να αποδεχτούν τους πιθανούς κινδύνους, όπως ρήξη σαλπίγγων, αιμορραγία και χειρουργική επέμβαση έκτακτης ανάγκης. Εάν τα αρχικά επίπεδα hCG είναι < από 200 mIU/mL, το 88% των ασθενών "σε αναμονή" θα παρουσιάσει αυτόματη επίλυση. Όμως, τα ποσοστά αυτόματης επίλυσης είναι χαμηλότερα, 25%, όταν τα επίπεδα της hCG είναι > από 2000 mIU/mL. ²⁰⁸ Σε μια μικρή, τυχαιοποιημένη, μελέτη με επίπεδα hCG < από 2.000 mIU/mL η διαχείριση ασθενών αναμονής δεν ήταν αποτελεσματικότερη από τη θεραπεία με MTX-μιας δόσης (59% έναντι 76%, αντίστοιχα). Οι λόγοι για την εγκατάλειψη της θεραπείας αναμονής συμπεριελάμβαναν ανεπηρέαστο ή σημαντικά αυξημένο πόνο, ανεπαρκή μείωση των επιπέδων hCG ή ρήξη σαλπίγγων με αιμοπεριτόναιο. ²⁰⁹