Περιγραφή και ορισμός
Η λέξη παρβοϊός (parvovirus) προέρχεται από την λατινική "parvus" που σημαίνει μικρό και είναι το όνομα μιας οικογένειας μικρών (~ 25-nm), μη αναπτυγμένων ιών.
H μόλυνση με τον ανθρώπινο παρβοϊό Β19 (B19V) καταλήγει σε εξανθηματική νόσο, συχνή κατά την παιδική ηλικία η οποία εκδηλώνεται ως λοιμώδες ερύθημα, συνυπάρχει με αρθραλγίες στους ενήλικες, ενώ μοιάζει με την λοίμωξη της ερυθράς. 1 - 3 Η νόσος μεταφέρεται κυρίως με τα σταγονίδια του αναπνευστικού συστήματος, είναι αρκετά μεταδοτική και αβλαβής στο γενικό πληθυσμό αν και αναγνωρίζεται ως απειλή στα έμβρυα που τελικά θα μολυνθούν επειδή προκαλεί αναιμία και στη συνέχεια μη άνοσο-ύδρωπα.
Επιδημιολογικά στοιχεία
Οι εκδηλώσεις B19V εμφανίζονται κυρίως τον χειμώνα και την άνοιξη καθώς μείζονες επιδημίες συμβαίνουν κάθε λίγα χρόνια. Η υψηλού κινδύνου περίοδος μετάδοσης είναι νωρίς στην οξεία φάση της λοίμωξης, πριν από την εμφάνιση εξανθήματος ή αρθραλγίας, όταν τα ιικά φορτία βρίσκονται στο υψηλότερο επίπεδο. Οξεία λοίμωξη εμφανίζεται στο 3%-4% των εγκύων γυναικών με τα υψηλότερα ποσοστά μόλυνσης να παρατηρούνται σε εκπαιδευτικούς (δασκάλους και καθηγητές). Περίπου το 35%-53% των εγκύων γυναικών εμφανίζουν ανοσία στην λοίμωξη, λόγω προηγούμενης έκθεσης στον παρβοϊό, ωστόσο πρόσφατη έκθεση της μητέρας στον ιό δεν εξασφαλίζει προστασία στο έμβρυο. 4
Αιτιοπαθογένεια
Ο Β19V είναι κυτταροτοξικός και μολύνει τα ταχέως διαφοροποιημένα ερυθροειδή κύτταρα με αποτέλεσμα σοβαρή εμβρυϊκή αναιμία, καρδιακή ανεπάρκεια και τελικά μη άνοσο-ύδρωπα. 5 Ενώ το κυρίαρχο αιματολογικό χαρακτηριστικό του εμφανιζόμενου ύδρωπα είναι η αναιμία, συχνά συνυπάρχει και θρομβοπενία.6 , 7 Ο κίνδυνος ανάπτυξης ύδρωπα είναι μεγαλύτερος εάν η μόλυνση εμφανιστεί κατά το πρώτο μισό της εγκυμοσύνης. 8
Η ιογενής μυοκαρδίτιδα με επακόλουθο την καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί έναν άλλο πιθανό αιτιοπαθογενετικό μηχανισμό σχηματισμού ύδρωπα. 9 Μεταθανάτιες έρευνες μολυσμένων νεογνών με Β19V απεκάλυψαν ηωσινοφιλικά ενδοπυρηνικά έγκλειστα ερυθροειδών κυττάρων σε ήπαρ και μυοκάρδιο ως τυπικά χαρακτηριστικά της ιογενούς κυτταροπαθητικής βλάβης. 10 Η μόλυνση του μυοκαρδίου μπορεί να επιφέρει μυοκαρδίτιδα που επιδεινώνει την καρδιακή ανεπάρκεια με τελικό αποτέλεσμα την νέκρωση του μυοκαρδίου.
Εμβρυοπάθεια
Αν και, συνήθως η μητρική μόλυνση με τον Β19V δεν έχει δυσμενή επίδραση στο έμβρυο ωστόσο μπορεί να καταλήξει σε ενδομήτριο θάνατο με ή χωρίς ύδρωπα. 11 , 12 Μέχρι σήμερα έχει καταγραφεί μια μόνο περίπτωση εμβρύου που αποβλήθηκε ενδομητρίως με ανωμαλίες στους οφθαλμούς και αποδόθηκε σε εμβρυοπάθεια από τον Β19V. 13 Σποραδικά, περιγράφηκαν βρέφη με ηπατική νόσο, 14 , 15 καρδιομεγαλία 16 και υδροκέφαλο αποφρακτικού τύπου 17 ως αποτέλεσμα συγγενούς μόλυνσης με Β19V.
Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας
Τα υπερηχογραφικά ευρήματα μπορεί να αποκαλύψουν διάφορες ανωμαλίες όπως:
Τράχηλος
αυχενική πάχυνση και οίδημα δέρματος
Καρδιά
καρδιομεγαλία
περικαρδιακή συλλογή
Άλλα
ασκίτης
υδράμνιο
πάχυνση πλακούντα
ύδρωπας
Υπερηχογραφική διάγνωση
Επειδή οι μητέρες που νοσούν από Β19V είναι συνήθως ασυμπτωματικές ή εμφανίζουν μη ειδική κλινική εικόνα, η υποψία της λοίμωξης τίθεται με την υπερηχογραφική διαπίστωση του εμβρυικού ύδρωπα, ενώ μπορεί να συνυπάρχει και ασκίτης.
Στρατηγικές διαχείρισης
Μετά την οξεία λοίμωξη της μητέρας ανιχνεύονται αντισώματα IgM-B19 για 6-8 (έως 10) εβδομάδες και ιικό DNA-B19 μέσω PCR στο μητρικό αίμα, για 8-10 εβδομάδες και σε κάποιες περιπτώσεις ακόμη και περισσότερο από 15 εβδομάδες. Η διάγνωση της συγγενούς μόλυνσης, παρουσία ύδρωπα και αναιμίας, μπορεί να τεθεί: με θετικό έλεγχο DNA-Β19, αρνητικό IgM-Β19 και εντόνως θετικό IgG-B19 στο αίμα της μητέρας ή από το εντόνως θετικό DNA-Β19 στο εμβρυϊκό αίμα και στο αμνιακό υγρό. 18
Στις περισσότερες περιπτώσεις ύδρωπα η θεραπευτική παρέμβαση βασίζεται στην ενδομήτρια μετάγγιση αίματος μέχρι την αυτόματη υποχώρηση της αναιμίας. 19 - 25 Όμως, ορισμένες μελέτες δεν επιβεβαίωσαν την επιτυχή διάσωση του εμβρύου. 26 Η θνησιμότητα μεταγγισμένων εμβρύων υπήρξε υψηλή και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης ήταν 60-70%. 27 , 28 Άλλη θεραπευτική στρατηγική βασίστηκε στην χρήση ανοσοσφαιρίνης και δακτυλίτιδας (immunoglobulin and digitalis). 29 Γενικά, η αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής παρέμβασης είναι δύσκολο να εκτιμηθεί καθώς η μετάγγιση αίματος δεν είναι απόλυτα αποτελεσματική και ο ύδρωπας μπορεί να υποχωρήσει αυτόματα. 30 , 31
Η μέτρηση της συστολικής ταχύτητας ροής της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (MCA-PSV) είναι ένα μη επεμβατικό μέσο αξιολόγησης της εμβρυϊκής αναιμίας και της ανταπόκρισης στην θεραπεία που απαιτεί ενδομήτρια μετάγγιση (IUT) αίματος. 32 - 37 Μεταξύ της MCA-PSV και της συγκέντρωσης της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF) υπάρχει αρνητική συσχέτιση (-0,85), που σημαίνει ότι όσο υψηλότερη είναι η μέγιστη συστολική ταχύτητα τόσο χαμηλότερη είναι η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης. 38 - 40 Η διόρθωση της εμβρυϊκής αναιμίας μετά από IUT αίματος μείωσε σημαντικά και ομαλοποίησε την τιμή της MCA-PSV. 41
Μία αυξημένη MCA-PSV ˃ 1,5ΜοΜ, εκφρασμένη σε πολλαπλάσια του μέσου όρου για την αντίστοιχη ηλικία κύησης ήταν χρήσιμη στον χρονικό προσδιορισμό της αρχικής IUT ενώ όριο 1,32ΜοΜ για τον χρόνο της 2ης IUT. 42 Η ευαισθησία της MCA-PSV > 1,50 MoM στην πρόβλεψη αναιμίας λόγω μόλυνσης από Β19V ήταν 94,1%, η ειδικότητα 93,3% και η θετική και η αρνητική προγνωστική αξία 94,1% και 93,3%, αντίστοιχα. 43 Συνήθως, η αυξημένη τιμή της MCA-PSV συσχετίζεται με εμβρυϊκή αναιμία, παρόλα αυτά μια μελέτη περιγράφει αυξημένη MCA-PSV που οφείλεται σε μεγάλο εμβρυϊκό ασκίτη χωρίς αναιμία. 44
Φυσική ιστορία και έκβαση
Τα περισσότερα έμβρυα που κυοφορούνται από γυναίκες μολυσμένες στον Β19V θα έχουν καλή έκβαση 156/186 (84%). 45 Το ποσοστό της εμβρυϊκής θνησιμότητας σε έμβρυα > των 12 εβδομάδων ήταν 15% (7/48) και ήταν πολύ υψηλότερο από το 1% του γενικού πληθυσμού. 46 Ύδρωπα θα αναπτύξει το 10% των εμβρύων σε οποιαδήποτε ηλικία κύησης, ακόμη και στις 12 εβδομάδες της κύησης, με αυτόματη όμως ύφεση στην συνέχεια.
Η συχνότερη έκβαση της εμβρυϊκής μόλυνσης με B19V ήταν ο μη άνοσος ύδρωπας. 47 - 49 Η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητης έκβασης ήταν 7% (7/100) συμπεριλαμβανομένου του ύδρωπα και του ενδομήτριου θανάτου. Και οι επτά ανωτέρω περιπτώσεις εκτέθηκαν σε μόλυνση στον Β19V πριν από τις 20 εβδομάδες της κύησης. 50 Σε άλλη μελέτη η συχνότητα εμφάνισης εμβρυϊκού ύδρωπα σε όλη την διάρκεια της κύησης ήταν 4,2% (10/236) (95% το διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 2.1-7.7) και 10,6% (10/94) (95% CI, 5,2-18,7) στα έμβρυα που μολύνθηκαν μεταξύ 9ης-20ης εβδομάδας κύησης. 51
Η μόλυνση του εμβρύου μπορεί να καταλήξει σε ενδομήτριο θάνατο σε ποσοστό 5% μεταξύ των προσφάτως μολυσμένων μητέρων. 52 O ενδομήτριος θάνατος δεν συσχετίστηκε με την ηλικία κύησης, τον χρόνο μόλυνσης και την παρουσία/απουσία των συμπτωμάτων της λοίμωξης στην μητέρα. 53 Πιο πρόσφατες μελέτες αναφέρουν ενδομήτριο θάνατο 6,3% (64/1018) όταν η μητρική μόλυνση σημειώθηκε πριν από τις 20 εβδομάδες της κύησης. 54 , 55 Η βιβλιογραφία αναφέρει ενδομήτριο θάνατο 7,5% στο τρίτο τρίμηνο της κύησης χωρίς παρουσία ύδρωπα ενώ η συγγενής μόλυνση επιβεβαιώθηκε με την ανίχνευση B19V DNA σε πλακουντιακό ιστό. 56
Η αυτόματη έκτρωση στην αρχή της κύησης συσχετίστηκε με μόλυνση από τον B19V κατά το πρώτο τρίμηνο. Στην πληθυσμιακή μελέτη της Δανίας, η παρουσία αντι-Β19V IgM σχεδόν διπλασίασε τον κίνδυνο της εμβρυϊκής απώλειας, ωστόσο μόνο το 0,1% των εμβρύων που απωλέσθησαν οφειλόταν στον ιό. Το ποσοστό αυτό θα μπορούσε να αυξηθεί σε 1% κατά τις περιόδους επιδημίας. 57
Πρόγνωση
Η καλύτερη πρόγνωση είναι η πρόληψη. Στους περισσότερους ενήλικες ανθρώπους πιθανή εστία μόλυνσης θεωρούνται τα παιδιά. Έτσι, οι πολύτοκες έγκυες γυναίκες με παιδιά στο σπίτι, οι εκπαιδευτικοί λειτουργοί και οι εργαζόμενες στον τομέα υγειονομικής περίθαλψης μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης κατά την περίοδο επιδημίας. 58 - 61
Το γεγονός αυτό δικαιολογεί προληπτικά μέτρα που συνίστανται στην αποφυγή επαφής με δυνητικούς φορείς, επειδή η λοίμωξη της εγκύου μητέρας μπορεί να προκαλέσει σοβαρή εμβρυϊκή νοσηρότητα και θνησιμότητα κατά τη διάρκεια επιδημιών, 62 όταν τα ποσοστά ορομετατροπής είναι υψηλά. Στις περιπτώσεις αυτές θα πρέπει να εκτιμάται ο κίνδυνος εμβρυοπάθειας από τη λοίμωξη της μητέρας.
Μέχρι σήμερα διαθέσιμο εμβόλιο δεν υπάρχει, επομένως ο συστηματικός ορολογικός έλεγχος των αντισωμάτων B19V δεν συνιστάται σε μη έγκυες ή σε γυναίκες που σχεδιάζουν μελλοντική εγκυμοσύνη. Η ανίχνευση της μόλυνσης B19V στην επίνοσο πρωτέγκυο γυναίκα δεν είναι αποδοτική ως προς το κόστος, ωστόσο την ταξινομεί στην ομάδα χαμηλού κινδύνου και σε επόμενες κυήσεις, στις οποίες υπάρχει σημαντικά υψηλότερος κίνδυνος ορομετατροπής, στις οροαρνητικές νέος προσδιορισμός του επιπέδου ανοσίας θα τις κατατάξει στην ομάδα υψηλού ή χαμηλού κινδύνου. 59
Εγκεφαλικές ανωμαλίες παρατηρήθηκαν στο 26% (7/27) των μεταγγισμένων εμβρύων στη μαγνητική τομογραφία, συμπεριλαμβανομένης της παρεγκεφαλιδικής αιμορραγίας ή της μικρής παρεγκεφαλίδας. Ως εκ τούτου, μπορεί να εμφανιστεί νευροαναπτυξιακή βλάβη μεταξύ των επιζώντων, παρά την κατάλληλη προγεννητική αντιμετώπιση, συμπεριλαμβανομένης της ενδομήτριας μετάγγισης (IUT). 63
Ποια είναι η συχνότητα εμφάνισης τους
Αν και δεν έχει αποσαφηνιστεί επακριβώς ποια είναι η επίπτωση των συγγενών ανωμαλιών στο γενικό πληθυσμό, υπολογίζεται ότι το 0,1% των εγκύων έχουν από τη γέννησή τους κάποια μικρή ή μεγάλη ανωμαλία στη μορφολογία των γεννητικών οργάνων. Αυτές οι ανωμαλίες χαρακτηρίζονται σαν διαμαρτίες στην κατασκευή, δηλαδή στο σχήμα κυρίως της μήτρας και οφείλονται συνήθως σε κληρονομικούς παράγοντες αν και μπορεί να προκληθούν σαν αποτέλεσμα κάποιου βλαπτικού παράγοντα που έδρασε κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής.
Η ταξινόμηση
Ανάλογα με την χρονική στιγμή, μεταξύ 6ης και 20ης εβδομάδας της εγκυμοσύνης, που κάποιος, άγνωστος βλαπτικός παράγοντας θα προκαλέσει αναστολή στην ανάπτυξη του γυναικείου γεννητικού συστήματος, είναι δυνατό να εμφανιστούν διάφορες κατασκευαστικές ανωμαλίες στην μήτρα. Αυτές μπορεί να κυμαίνονται από την πιο σοβαρή, που είναι η πλήρης απλασία της μήτρας, μέχρι την πιο απλή, που είναι η καρδιόμορφη μήτρα. Οι συγγενείς ανωμαλίες μπορεί να επηρεάζουν και αλλάζουν τη μορφή αλλά και το σχήμα της μήτρας .Έτσι ο νοητός διαχωρισμός της μήτρας σε δύο αυτόνομους χώρους δημιουργεί τη δίδελφη μήτρα. Επίσης η παρουσία μίας ταινίας στο μέσο της μήτρας δημιουργεί τη διθάλαμη μήτρα, της οποίας μια ήπια παραλλαγή στη μορφή είναι η καρδιόμορφη μήτρα. Η παρουσία μίας προεξοχής στη μεσότητα του πυθμένα της μήτρας δημιουργεί τη δίκερο μήτρα, η υποπλασία του ενός κέρατος της μήτρας δημιουργεί τη μονόκερη μήτρα (δηλαδή υπάρχει μισή σε μέγεθος μήτρα), ενώ υποπλασία και στα δύο κέρατα της μήτρας δημιουργεί την υποπλασία ή την απλασία της μήτρας.
Ποια προβλήματα δημιουργούν
Οι περισσότερες συγγενείς ανωμαλίες δεν προκαλούν κανένα σύμπτωμα και είναι δυνατόν να διαγνωστούν σε τυχαίο γυναικολογικό έλεγχο. Σπάνια στην μονόκερη μήτρα με τυφλό το ένα κέρας (κλειστή επικοινωνία) και λειτουργικό το άλλο είναι δυνατό να δημιουργείται αιματόκολπος (αίμα στον κόλπο), αιματόμητρα (αίμα στην μήτρα) και αιματοσάλπιγγα (αίμα στην σάλπιγγα), από την πλευρά του προβλήματος, και τότε μπορεί να συνυπάρχει πόνος χαμηλά στο υπογάστριο από την δημιουργία ενδομητρίωσης. Σε γυναίκες με διαπλαστικές ανωμαλίες στην εγκυμοσύνη είναι συνήθης η έξοδος αίματος από τον κόλπο στο πρώτο τρίμηνο, ενώ στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο έχουν αυξημένη πιθανότητα για πρόωρο τοκετό ενώ συχνά προκαλούν ανώμαλα σχήματα και προβολές του εμβρύου μέσα στη μήτρα, σε ποσοστό 40-50%, που οδηγούν συχνά στη διενέργεια Καισαρικής τομής.
Πώς γίνεται η διάγνωση
Συνήθως είναι τυχαία και γίνεται με το υπερηχογράφημα που αποτελεί την απλούστερη και με υψηλή διαγνωστική ακρίβεια μέθοδο. Σε υποψίες, εκτός φυσικά από κατάσταση εγκυμοσύνης, η διάγνωση επιβεβαιώνεται με Υστεροσαλπιγγογραφία ή Λαπαροσκόπηση. Στην εγκυμοσύνη εάν δεν είναι γνωστή, η συγγενής ανωμαλία από το ιστορικό της εγκύου, η υποψία ή και η διάγνωση τίθεται με το υπερηχογράφημα σε μικρή εβδομάδα της εγκυμοσύνης.
Περιγραφή και ορισμός
Οι ενδομήτριες συσκευές (IUDs) είναι μια ασφαλής, εξαιρετικά αποτελεσματική και αναστρέψιμος αντισυλληπτική επιλογή-μακράς δράσης-με υψηλή αποδοχή στο γυναικείο πληθυσμό. 1 , 2 Μια μεγάλη προοπτική μελέτη έδειξε ότι οι IUDs είναι 20 φορές πιο αποτελεσματικές στην πρόληψη της εγκυμοσύνης από άλλες ορμονικές μεθόδους που συνήθως χρησιμοποιούνται, όπως το αντισυλληπτικό χάπι. 3 Στις Η.Π.Α το 10% των γυναικών ηλικίας 15-44 ετών χρησιμοποιεί τα IUDs ως μέσο αντισύλληψης. 4
Ιστορική αναδρομή
Οι πρώτες αναφορές για την αντισυλληπτική δράση των ξένων σωμάτων στο εσωτερικό της μήτρας ανήκουν στον Ιπποκράτη. 5 Στις αρχές του 20ου αιώνα εισήχθησαν οι πρώτες κλινικά χρησιμοποιούμενες IUDs από τους Richter & Pust και αργότερα από τον Grafenberg στη Γερμανία. 6 – 8 Και οι τρεις αρχικά κατασκεύασαν τα IUDs από έντερο μεταξοσκώληκα όμως στη συνέχεια ο Grafenberg χρησιμοποίησε ασήμι και χρυσό. Αυτά τα υλικά ήταν άκαμπτα, υπήρχαν δυσκολίες εισαγωγής και το γεωμετρικό τους σχήμα προκαλούσε σημαντική έως ακραία παραμόρφωση της ενδομήτριας κοιλότητας με αποτέλεσμα να συνοδεύονται από ανεπιθύμητες ενέργειες πόνου, αιμορραγίας, δυσφορίας ακόμη και μόλυνσης. Η πρόοδος στην τεχνολογία των πλαστικών την δεκαετία του 1950 βοήθησε τη Lippes να σχεδιάσει το IUD Lippes Loop το οποίο ήταν κατασκευασμένο από πολυαιθυλένιο εμποτισμένο με θειικό βάριο. To Lippes Loop ήταν εύκαμπτο, διατηρούσε το αρχικό του σχήμα μετά την τοποθέτηση 9 και η αντισυλληπτική του δράση οφειλόταν στην ανάπτυξη άσηπτης φλεγμονής που δημιουργούσαν τα 600mm2 της πλαστικής του επιφάνειας. 10 , 11 Στα τέλη της δεκαετίας του 1960, παράλληλα με την ανακάλυψη του χαλκού ως παράγοντα υπογονιμότητας, 12 κατασκευάστηκαν IUDs προσαρτώντας το χαλκό σε πλαστικό πλαίσιο σχήματος «7» ή «Τ». Η ανατομική βάση του σχήματος και του μεγέθους αυτών των πλαισίων ήταν έργο του Dickinson. 13 Το 1972 αρχίζουν να παράγονται τα μοντέλα Multiload, με πρώτο το CU 250. To 1976 οι Korones και Luukkainen αλλάζουν την βασική πλατφόρμα σχήματος «Τ» σε σχήμα «Υ» και δημιουργούν το Nova T που είχε μικρότερη διάμετρο διατομής, μαλακή και εύκαμπτη άκρη που θεωρητικά μείωνε τον κίνδυνο διάτρησης της μήτρας.
Άλλες αλλαγές που έγιναν κατά καιρούς στα κλασικά IUDs ήταν η προσθήκη στο σύρμα χαλκού ενός ομοκεντρικού πυρήνα από άργυρο (CU-380 Ag) και η κατασκευή των πρώτων IUD προγεστερόνης από τους Doyle και Clewe. Σήμερα, με την ευρεία χρήση των σύγχρονων 3D υπερήχων υψηλής ανάλυσης, γνωρίζουμε ότι το αρχικό μέγεθος των περισσότερων εγκάρσιων βραχιόνων αυτών των πλαστικών πλαισίων ήταν πολύ μεγάλο. 14 , 15
Πού χρησιμοποιείται
Το ενδομήτριο σπείραμα χρησιμοποιείται για να αποτρέπει από μία ανεπιθύμητη εγκυμοσύνη, θεωρείται περισσότερο ασφαλές για την υγεία και είναι εξίσου αποτελεσματικό με τα αντισυλληπτικά χάπια στα πλαίσια του ελέγχου του Οικογενειακού Προγραμματισμού. Στην Ελλάδα κυκλοφορούν δύο τύποι σπειραμάτων:
Πώς δρα και ποια είναι η αποτελεσματικότητά του
Τo ενδομήτριο σπείραμα τοποθετείται στο εσωτερικό της μήτρας, στον χώρο δηλαδή εκείνο που φυσιολογικά αναπτύσσεται και εξελίσσεται η εγκυμοσύνη. Η αντισυλληπτική του δράση βασίζεται:
Η παρακολούθηση και ο σκοπός της
Η περιοδική 6μηνη παρακολούθηση έχει σκοπό να επιβεβαιώσει τη σωστή θέση του σπειράματος, καθώς μια πιθανή μετακίνησή του το καθιστά αναποτελεσματικό, αλλά και να διαγνώσει έγκαιρα μια πιθανή λοίμωξη των γεννητικών οργάνων που θα δημιουργούσε πόνο χαμηλά στην κοιλιά, πόνο κατά τη σεξουαλική επαφή, κολπική υπερέκκριση ή και πυρετό.
Τι είναι και που αναπτύσσεται
Ο πολύποδας είναι ένας μικρός σχηματισμός μερικών χιλιοστών που οφείλει την ύπαρξή του σε συνάθροιση και υπερ-ανάπτυξη κυττάρων, στο εσωτερικό τοίχωμα της μήτρας και εντοπίζεται συνήθως σε γυναίκες ηλικίας 40-60 ετών. Μπορεί να είναι ένας ή περισσότεροι σε ποσοστό 20% και αναπτύσσονται στην περιοχή του πυθμένα της μήτρας, χωρίς να αποκλείεται ωστόσο η ύπαρξή τους σε οποιοδήποτε άλλο σημείο, συμπεριλαμβανομένου και του τραχήλου (κατώτερο σημείο της μήτρας που προβάλλει στον κόλπο).
Πώς ταξινομείται και ποιο είναι το δυναμικό κακοήθειας
Ανάλογα με την μορφολογία του εμφανίζει σημαντική ποικιλία και χωρίζεται σε τρεις κατηγορίες:
Θεωρείται ότι είναι μια από τις περισσότερο συχνά καλοήθεις παθήσεις της μήτρας, ενώ το δυναμικό κακοήθειάς του θεωρείται εξαιρετικά χαμηλό. Η γυναίκα που εμφανίζει πολύποδα διατρέχει διπλάσιο κίνδυνο-από τον γενικό πληθυσμό-να αναπτύξει καρκίνο ενδομητρίου, ενώ συνυπήρχε πολύποδας σε ποσοστό 10-35% σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες που χειρουργήθηκαν για καρκίνο ενδομητρίου.
Ποια είναι τα συμπτώματα και πως γίνεται η διάγνωση
Συνήθως η παρουσία πολύποδα στην μήτρα δεν συνοδεύεται από κανένα σύμπτωμα και γι αυτό αποτελεί τυχαίο εύρημα κατά την διάρκεια της γυναικολογικής εξέτασης με την επισκόπηση του τραχήλου, ή με την απεικόνιση του ενδομητρίου στο υπερηχογράφημα ρουτίνας. Η παρουσία όμως μιας ανώμαλης σταγονοειδούς κολπικής αιμόρροιας πριν ή και μετά την αναμενόμενη περίοδο, μετά από την σεξουαλική επαφή, ή η εμφάνιση κηλίδας αίματος στο μέσον του κύκλου μπορεί να υποκρύπτει την δημιουργία πολύποδα.
Οι παράγοντες κινδύνου
Αυξημένη πιθανότητα να αναπτύξουν πολύποδα στην μήτρα διατρέχουν:
Τι είναι και που εμφανίζεται;
Ονομάζουμε την πάθηση κατά την οποία , ιστός, που μοιάζει και συμπεριφέρεται όπως το ενδομήτριο-την λεπτή εσωτερική επένδυση της μήτρας-αναπτύσσεται σε περιοχές έξω από αυτήν. Αυτές οι περιοχές ονομάζονται εστίες ή εμφυτεύσεις ή οζίδια ή ενδομητρίωση. Τις περισσότερες φορές η ενδομητρίωση εμφανίζεται:
Η ενδομητρίωση σπάνια μπορεί να αναπτυχθεί και σε περιοχές πολύ μακριά από τη μήτρα. Αυτός ο έκτοπος ιστός δημιουργεί φλεγμονή, πόνο, υπογονιμότητα και βαριές εμμηνορυσίες.
Ποια είναι τα συμπτώματα
Ο πόνος είναι από τα πιο συχνά συμπτώματα της ενδομητρίωσης. Συνήθως οι γυναίκες πονάνε χαμηλά στην κοιλιά. Η ένταση του πόνου δεν εξαρτάται από την έκταση της ενδομητρίωσης. Μερικές γυναίκες δεν έχουν πόνο και παρόλα αυτά η ενδομητρίωση είναι διάσπαρτη σε πολλές και μεγάλες περιοχές.
Άλλες γυναίκες με οξύ και δυνατό πόνο έχουν λίγες και μικρές εστίες ενδομητρίωσης. Τα συμπτώματα της ενδομητρίωσης συμπεριλαμβάνουν:
Γυναίκες με ενδομητρίωση πολλές φορές παρουσιάζουν γαστρεντερικά προβλήματα όπως διάρροια, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμό (φούσκωμα) ειδικά κατά την διάρκεια των περιόδων.
Ποιες γυναίκες έχουν ενδομητρίωση;
Είναι από τις πιο συχνές γυναικολογικές παθήσεις. Παρουσιάζεται σε ποσοστό 7 έως 10%. Η ενδομητρίωση ξεκινάει συνήθως με την αρχή της εμμηνορρυσίας και μπορεί να διαγνωστεί τυχαία σε μια γυναικολογική εξέταση ή να παραμείνει αδιάγνωστη αν δεν έχει συμπτώματα.
Οι γυναίκες με ενδομητρίωση:
Οι γυναίκες στην εμμηνόπαυση πολύ σπάνια έχουν συμπτώματα, αφού σταματάει η περιοδική λειτουργία του ενδομητρίου, καθώς οι ορμόνες εκλείπουν στην εμμηνόπαυση.
Πώς μπορώ να υποψιαστώ ότι έχω ενδομητρίωση;
Είναι πιθανόν να υπάρχει ενδομητρίωση αν:
Τι μπορώ να κάνω για να μειώσω την ενδομητρίωση;
Μελέτες έχουν δείξει ότι οι γυναίκες υποφέρουν λιγότερο από την ενδομητρίωση αν:
Πώς δημιουργείται η ενδομητρίωση;
Η ενδομητρίωση είναι καλοήθης πάθηση (όχι καρκινογόνος). Παρόλα αυτά δημιουργεί πολλά προβληματα. Κάθε μήνα, οι ορμόνες που επιδρούν στο ενδομήτριο αυξάνουν το πάχος του. Αυτό γίνεται για να υποδεχτεί το γονιμοποιημένο ωάριο και να το θρέψει τις πρώτες μέρες της ζωής του.
Αν το ωάριο δεν γονιμοποιηθεί, το ενδομήτριο πέφτει χρησιμοποιώντας την φυσική οδό, μήτρα, τράχηλος, κόλπος, αιδοίο και δημιουργεί την έμμηνο ρύση.
Οι εστίες της ενδομητρίωσης ανταποκρίνονται με τον ίδιο τρόπο στην περιοδική αλλαγή των ορμονών. Κάθε μήνα μεγαλώνουν και αν δεν έχουμε εγκυμοσύνη, ο επιπλέον ιστός που δημιουργείται αιμορραγεί, όμως δεν υπάρχει έξοδος διαφυγής γι αυτόν τον ιστό και το αίμα.
Γι' αυτό τον λόγο οι εστίες της ενδομητρίωσης τείνουν να γίνονται μεγαλύτερες και τα συμπτώματα χειροτερεύουν με τον καιρό. Ο ιστός και το αίμα που παραμένουν στα διάφορα σημεία του σώματος δημιουργούν φλεγμονή και πόνο. Καθώς ο έκτοπος ιστός μεγαλώνει μπορεί να καλύψει τις ωοθήκες και τις σάλπιγγες δημιουργώντας υπογονιμότητα.
Η φλεγμονή που δημιουργείται μπορεί να εμπλέξει όλα τα όργανα που υπάρχουν στο κάτω μέρος της κοιλιάς, έντερο, κύστη.
Είναι σημαντικό να γνωρίζει μια γυναίκα ότι έχει ενδομητρίωση;
Ο πόνος της ενδομητρίωσης μπορεί να επηρεάσει την ζωή μιας γυναίκας. Μελέτες έχουν δείξει ότι γυναίκες με ενδομητρίωση συχνά λείπουν από το σχολείο, τη δουλειά ή τις κοινωνικές εκδηλώσεις. Είναι πρόβλημα που μπορεί να επηρεάσει τις σχέσεις με τον σύντροφο, τους φίλους, τα παιδιά, τους συνεργάτες.
Τέλος η ενδομητρίωση μπορεί να επηρεάσει την γονιμότητα μιας γυναίκας.
Γνωρίζοντας μια γυναίκα ότι έχει ενδομητρίωση, πρώτα απ' όλα γνωρίζει το λόγο για τον οποίο έχει όλες αυτές τις ενοχλήσεις. Η θεραπεία που δίνεται μπορεί να ελέγξει τα συμπτώματα και να ανακουφίσει τον πόνο. Επίσης μπορεί να μειώσει την εξάπλωση της ενδομητρίωσης και να διατηρήσει την γονιμότητα της γυναίκας.
Διάγνωση της ενδομητρίωσης
Ο γιατρός θα πάρει ένα ιστορικό από το οποίο θα υποψιαστεί ενδομητρίωση. Η ενδομητρίωση μπορεί να διαγνωστεί από την γυναικολογική εξέταση κατά την οποία μπορούν να ψηλαφηθούν ενδομητριωσικές εστίες. Ο υπέρηχος που γίνεται κατά την εξέταση, πολλές φορές αναδεικνύει κύστες ενδομητρίωσης στις ωοθήκες.
Υπάρχει ένα βιοχημικός δείκτης, CA 125, ο οποίος αυξάνεται σε περίπτωση ενδομητρίωσης. Δεν είναι απόλυτος δείκτης αφού δεν αυξάνεται πάντα. Αν κατά την φυσική εξέταση ή τον υπέρηχο δεν ανεβρεθούν ενδομητριωσικές εστίες τότε η μαγνητική τομογραφία μπορεί να δώσει την διάγνωση.
Η τελική και πιο σίγουρη μέθοδος με την οποία μπορούμε να κάνουμε τη διάγνωση και να δούμε τις εστίες είναι η λαπαροσκόπηση. Με την λαπαροσκόπηση βλέπουμε τις εστίες, το μέγεθος και την έκταση της ενδομητρίωσης. Επίσης δίνει απάντηση για τη γονιμότητα της γυναίκας.
Τι δημιουργεί ενδομητρίωση;
Δεν είναι γνωστές οι αιτίες της ενδομητρίωσης και γι αυτό και έχουν αναπτυχθεί διάφορες θεωρίες όσον αφορά την αιτιολογία της πάθησης αυτής. Έχει παρατηρηθεί ότι η ενδομητρίωση υπάρχει σε πολλά μέλη της ίδιας οικογένειας.
Σε γυναίκες που η μητέρα και η αδελφή έχουν ενδομητρίωση, έχουν 6 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να παρουσιάσουν ενδομητρίωση. Έτσι αναπτύχθηκε η θεωρία της κληρονομικότητας.
Μια άλλη θεωρία υποστηρίζει πως το ενδομήτριο κατά την περίοδο παλινδρομεί από τις σάλπιγγες και εμφυτεύεται στο περιτόναιο. Αυτός ο έκτοπος ιστός αναπτύσσεται εκτός μήτρας και λειτουργεί όπως το ενδομήτριο.
Μια άλλη θεωρία υποστηρίζει ότι η ενδομητρίωση δημιουργείται λόγω ανοσολογικής ανωμαλίας. Το ανοσοποιητικό δεν είναι σε θέση να βρει και να καταστρέψει αυτές τις έκτοπες εστίες. Έτσι δημιουργούνται, παραμένουν και αναπτύσσονται.
Έχει παρατηρηθεί ότι οι γυναίκες με ενδομητρίωση παρουσιάζουν και άλλες ανοσολογικές ανωμαλίες.
Θεραπεία ενδομητρίωσης
Δεν υπάρχει θεραπεία που μπορεί να απαλλάξει την γυναίκα από την ενδομητρίωση, αλλά υπάρχουν πολλές θεραπείες για τον πόνο και την υπογονιμότητα που αυτή δημιουργεί. Η θεραπεία που επιλέγεται για την κάθε γυναίκα εξαρτάται από τα συμπτώματα, την ηλικία και τον προγραμματισμό για εγκυμοσύνη.
Παυσίπονα
Για μερικές γυναίκες με ελαφρά συμπτώματα, ο γιατρός μπορεί να συστήσει παυσίπονα, όπως impuprofene ή naproxene. Αν αυτά δεν έχουν αποτέλεσμα τότε μπορούν να συστηθούν ισχυρότερα παυσίπονα.
Ορμονική Θεραπεία
Όταν ο πόνος δεν μειώνεται με τα αναλγητικά, τότε ο γιατρός συνήθως συστήνει ορμονική θεραπεία. Αυτή τη θεραπεία μπορούν να πάρουν γυναίκες που δεν προγραμματίζουν εγκυμοσύνη. Η ορμονική θεραπεία είναι καλύτερη για μικρές εστίες, οι οποίες δεν έχουν ισχυρούς πόνους.
Οι ορμόνες λαμβάνονται σε πολλές μορφές όπως χάπια, ενέσεις ή ρινικά σπρέι. Πολλές ορμόνες χρησιμοποιούνται όπως:
Χειρουργική θεραπεία
Η χειρουργική θεραπεία συνήθως είναι ενδεδειγμένη για γυναίκες με ενδομητρίωση σε μεγάλο βαθμό, που εμφανίζουν ισχυρούς πόνους ή προβλήματα γονιμότητας.
Υπάρχουν δύο χειρουργικές μέθοδοι που μπορούν να χρησιμοποιηθούν:
Περιγραφή και ορισμός
Η συγγενής τοξοπλάσμωση περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1923 στην Τσεχοσλοβακία από τον οφθαλμίατρο Janku. Προκαλείται από το Toxoplasma gondii, ένα μονοκυττάριο πρωτοζωϊκό παράσιτο, με ευρύτατη κατανομή σε ανθρώπους και σε πολλά είδη ζώων και πτηνών. Το Toxoplasma gondii απομονώθηκε για πρώτη φορά σε τρωκτικά της Β. Αφρικής και σήμερα είναι ευρέως διαδεδομένο σε όλο τον κόσμο. Μολύνει βοοειδή, σκύλους, περιστέρια και ιδίως τα αιλουροειδή. Η γάτα αποτελεί την κύρια εστία μόλυνσης στον άνθρωπο, ενώ η μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο είναι αδύνατη. Το Toxoplasma gondii διασχίζει τον πλακούντα, μολύνει το έμβρυο, και έχει σοβαρά επακόλουθα κατά τη νεογνική ή εφηβική ηλικία.
Η λοίμωξη στην έγκυο συνήθως είναι ασυμπτωματική και περνάει απαρατήρητη. 1 Εν τούτοις, μερικές φορές είναι δυνατόν να παρουσιαστεί σύνδρομο που ομοιάζει με εκείνο της λοιμώδους μονοπυρήνωσης, δηλαδή πυρετός με ρίγη, κακουχία, κεφαλαλγία, μυαλγία και διόγκωση λεμφαδένων. Σε ένα μικρότερο ποσοστό 10-20%, η μητρική λοίμωξη θα εμφανίσει κακουχία και διόγκωση οπίσθιων τραχηλικών λεμφαδένων. 2
Επιδημιολογικά στοιχεία
Στην Γαλλία η συχνότητα των οροθετικών γυναικών κατά την διάρκεια της κύησης εκτιμήθηκε σε 2,1/1000 εγκύους 3 στην Αγγλία 2-3/1000 γυναίκες μολύνθηκαν κατά την διάρκεια της κύησης. 4 Στις ΗΠΑ, η συχνότητα των οροθετικών γυναικών στην αναπαραγωγική ηλικία ανέρχεται στο 15 %, 5 ενώ στην Ελλάδα η συχνότητα της λανθάνουσας λοίμωξης αγγίζει το 53% 6
Screening τοξοπλάσμωσης στην κύηση
Επειδή η τοξοπλάσμωση είναι ασυμπτωματική στην κύηση, επιβάλλεται η διενέργεια των ειδικών ορολογικών δοκιμασιών σε όλες τις εγκύους. Η σημαντικότερη μέθοδος πληθυσμιακού ελέγχου (Screening) είναι η ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του τοξοπλάσματος στο αίμα εγκύων γυναικών. Για τον σκοπό αυτό υπάρχει μια ποικιλία δοκιμασιών: Sabin-Feldman, dye test, Elisa, Western Blot, δοκιμασία δέσμευσης συμπληρώματος, δοκιμασία έμμεσης αιμοσυγκόλλησης, δοκιμασία IgM ανοσοφθορισμού (IgM-IFA. Οι συνηθέστερα χρησιμοποιούμενες μέθοδοι είναι η δοκιμασία χρωστικής Sabin-Feldman και η δοκιμασία IgM-IFA. Τα ειδικά IgM αντισώματα ανιχνεύονται με την μέθοδο ανοσοφθορισμού στο τέλος της δεύτερης εβδομάδας από την στιγμή της μόλυνσης και παρουσιάζουν τα υψηλότερα επίπεδά τους ένα μήνα αργότερα. Τα αντισώματα αυτά μπορεί να ανιχνεύονται σε χαμηλές τιμές μέχρι και 1 έτος μετά τη λοίμωξη. Η ανεύρεση υψηλού τίτλου αντισωμάτων IgM συνεπάγεται την παρουσία οξείας τοξοπλάσμωσης, η επανάληψη της δοκιμασίας μετά από 2-4 εβδομάδες και η ανεύρεση υψηλού τίτλου IgM αντισωμάτων θα εδραιώσει την διάγνωση. Η παρουσία ορομετατροπής από αρνητικής σε θετική της δοκιμασίας ή ο τετραπλασιασμός του τίτλου των IgG αντισωμάτων καθώς και η θετικοποίηση των IgA αντισωμάτων υποδηλώνει πρόσφατη μόλυνση. 7
Αν η δοκιμασία Sabin-Feldman είναι θετική και η 2η (δοκιμασία) αρνητική, υπάρχει ένδειξη παρελθούσης λοίμωξης. Αν και οι δύο δοκιμασίες είναι θετικές στο πρώτο τρίμηνο, πρέπει να επαναληφθεί η δοκιμασία σε 3 εβδομάδες. Αν αυξηθεί ο τίτλος αντισωμάτων στην δοκιμασία Sabin-Feldman τότε πιθανολογείται λοίμωξη μέσα στο τελευταίο δίμηνο, οπότε το έμβρυο τίθεται σε κίνδυνο αυτόματης αποβολής. Αν μετά την επανάληψη της δοκιμασίας Sabin-Feldman δεν αυξηθεί ο τίτλος των αντισωμάτων, μπορεί κανείς να υποθέσει ασφαλώς ότι δεν υπάρχει οξεία λοίμωξη.
Εμβρυοπάθεια
Η επίπτωση και η βαρύτητα της νόσου εξαρτάται από την εβδομάδα κύησης κατά την οποία έλαβε χώρα η πρωτολοίμωξη της εγκύου και αυξάνεται γραμμικά με την ηλικία κύησης. Εάν η έγκυος μολυνθεί από τις πρώτες εβδομάδες, η μετάδοση της λοίμωξης στο έμβρυο γίνεται σπανιότερα. Εάν, όμως, προσβληθεί το έμβρυο ο κίνδυνος αποβολής είναι μεγάλος. Σ' εκείνες τις περιπτώσεις που συνεχίζεται η εγκυμοσύνη, δημιουργούνται σοβαρές εκδηλώσεις συγγενούς εμβρυοπάθειας στο νεογνό. Αντίθετα, εάν η έγκυος μολυνθεί τις τελευταίες εβδομάδες, τότε η λοίμωξη του νεογνού είναι υποκλινική και επιβάλλεται ο λεπτομερής έλεγχος και η συνεχής παρακολούθησή του. Ο κίνδυνος συγγενούς τοξοπλάσμωσης στο 1ο τρίμηνο είναι περίπου 10%, στο 2ο τρίμηνο της κύησης 30% και στο 3ο, 60%. 8
Το συγγενές σύνδρομο της τοξοπλάσμωσης συμπεριλαμβάνει ένα συνδυασμό από ένα ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων που παραμένουν επί μακρόν, όπως: νοητική υστέρηση, σπασμούς, ίκτερο, εξάνθημα, υδροκεφαλία/μικροκεφαλία, πυρετός/υποθερμία, ηπατοσπληνομεγαλία, έμετοι/διάρροιες, μικροφθαλμία, ατροφία οπτικού νεύρου, χοριοαμφιβληστροειδίτιδα, στραβισμό, καταρράκτη και πνευμονίτιδα. 9 - 11 Η χοριοαμφιβληστροειδίτιδα είναι το σύνηθες εύρημα που μπορεί να παρουσιαστεί μετά από την πάροδο εβδομάδων ή μηνών.
Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες στο υπερηχογράφημα
Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά που να υποδηλώνουν συγγενή τοξοπλάσμωση. Τα πιθανά ευρήματα συγγενούς τοξοπλάσμωσης συμπεριλαμβάνουν αμφοτερόπλευρο κοιλιομεγαλία, εστιακές ενδοεγκεφαλικές αποτιτανώσεις, μικροφθαλμία, ύδρωπα, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR) και σπανίως περικαρδιακές και υπεζωκοτικές συλλογές. 12 - 15
Υπερηχογραφική διάγνωση
Υπερηχογραφικά ευρήματα ενδεικτικά της λοίμωξης μπορούν να ανιχνευθούν συνήθως μετά τις 20 εβδομάδες της κύησης και συμπεριλαμβάνουν τα ακόλουθα: κοιλιομεγαλία, μικροκεφαλία, ενδοκρανιακές και ηπατικές εστιακές αποτιτανώσεις, ασκίτης, ηπατοσπληνομεγαλία, παχύς πλακούντας. Ωστόσο, η απουσία αυτών των ευρημάτων δεν αποκλείει μια τέτοια λοίμωξη.
Το υπερηχογράφημα αποτελεί σημαντικό βοήθημα στον έλεγχο της κατάστασης του εμβρύου. Σε μία μελέτη που αφορούσε 190 προσβεβλημένες έγκυες γυναίκες με τοξοπλάσμωση, εμβρυϊκή λοίμωξη επιβεβαιώθηκε σε 187 ασθενείς. Η λοίμωξη διαγνώσθηκε σε 20 έμβρυα ή στο 10,5% του συνολικού ποσοστού της μελέτης. Το υπόλοιπο 89,5% παρέμενε ελεύθερο μόλυνσης. Η διάγνωση ετέθη με αμνιοπαρακέντηση, λήψη εμβρυικού αίματος και υπερηχογράφημα. Εντούτοις, υπερηχογραφικά ευρήματα ενδεικτικά εμβρυϊκής λοίμωξης αναγνωρίστηκαν μόνο σε 4/20 μολυσμένα έμβρυα εκ των οποίων, ένα με υδροκεφαλία και τρία με ηπατομεγαλία. 16
Στρατηγικές διαχείρισης
Ο έλεγχος της συγγενούς τοξοπλάσμωσης απαιτεί την ταυτοποίηση των μη ανοσοποιημένων γυναικών στην αρχή της κύησης δια της μέτρησης του τίτλου των IgG και IgM αντισωμάτων. 17 Η ασυμπτωματική έγκυος με χρόνιο υψηλό τίτλο αντισωμάτων απλώς παρακολουθείται με υπερηχογράφημα μηνιαίως, αφού ο κίνδυνος εμβρυϊκής λοίμωξης είναι σπάνιος. Ωστόσο, βιβλιογραφικές αναφορές περιγράφουν συγγενή τοξοπλάσμωση από μητρικό τοξόπλασμα που προϋπήρχε της κύησης. 18 , 19 Αν στο πρώτο τρίμηνο της κύησης οι ορολογικές εξετάσεις της μητέρας υπαινίσσονται πρόσφατη λοίμωξη, ανίχνευση IgM αντισωμάτων ή αύξηση του τίτλου των IgG αντισωμάτων σε ένα δεύτερο δείγμα ορού, μπορεί να τεθεί το δίλημμα, θεραπεία ή διακοπή κύησης. Ωστόσο, μια απόφαση διακοπής της κύησης είναι αυθαίρετη καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η συγγενής λοίμωξη. 20 Η απόφαση για συνέχιση της κύησης θα πρέπει να λάβει υπόψιν της το γεγονός ότι ο σχετικός κίνδυνος συγγενούς λοίμωξης το διάστημα αυτό παραμένει χαμηλός παρότι τα "νευρολογικά επακόλουθα" είναι σοβαρά. Επιπλέον με την κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση η οποία σημειωτέων θα πρέπει να αρχίζει αμέσως ο κίνδυνος εμβρυοπάθειας μπορεί να υποδιπλασιαστεί και η λοίμωξη να περιοριστεί στον πλακούντα, πριν τα παράσιτα φθάσουν στο έμβρυο. 21, 22 Τα ειδικά αντισώματα "IgG avidity" μπορούν να καθορίσουν την ένταση της αλληλεπίδρασης μεταξύ αντιγόνου-αντισώματος και κατ αυτόν τον τρόπο να χρησιμοποιηθούν στην ανίχνευση της οξείας ή της χρόνιας λοίμωξης της μητέρας. 23 , 24 Εάν κατά τον έλεγχο διαπιστωθεί η ύπαρξη IgG avidity ή παρασίτων η πρόγνωση μπορεί να είναι σοβαρή εφόσον στο υπερηχογράφημα ανιχνευτούν ευρήματα που συνάδουν με εμβρυϊκή λοίμωξη.
Η προγεννητική διάγνωση της συγγενούς τοξοπλάσμωσης βασίζεται στην PCR εξέταση του αμνιακού υγρού περί την 19η εβδομάδα της κύησης 25 , 26 και στην υπερηχογραφική εκτίμηση. 27 , 28 Η υπερηχογραφική αξιολόγηση του προσβεβλημένου εμβρύου είναι σημαντική καθώς βελτιώνει την αξιοπιστία της προγεννητικής διάγνωσης και έχει στόχο την εντόπιση εμβρύων με σοβαρή εγκεφαλική βλάβη. Ωστόσο, μειωμένη θεωρείται η αξιοπιστία της υπερηχογραφίας σε νεκρωτικές βλάβες του εγκεφαλικού παρεγχύματος ελλείψει ευρημάτων. 15 Ένα φυσιολογικό υπερηχογράφημα δεν αποκλείει υποκλινική συγγενή τοξοπλάσμωση ή μεταγεννητική χοριοαμφιβληστροειδίτιδα. Ωστόσο, η παρουσία εστιακών ενδοκρανιακών ασβεστώσεων δεν συνάδει απαραίτητα με κακή εμβρυϊκή έκβαση, πλην όμως συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο οφθαλμικής βλάβης σε ποσοστό 5-9%, 10 , 11 ο οποίος δεν είναι προσιτός στην προγεννητική διάγνωση. 29 , 30
Η παρακολούθηση με υπερηχογράφημα πρέπει να διεξάγεται μηνιαίως, καθώς οι ανωμαλίες μπορεί να εμφανιστούν αρκετές εβδομάδες ή μήνες μετά τη μόλυνση. Σε περίπτωση θετικής αμνιοπαρακέντησης, η παρακολούθηση μπορεί να ενταθεί κάθε 2 εβδομάδες. Η μαγνητική τομογραφία (MRI) του εμβρυϊκού εγκεφάλου δεν συνιστάται ως συστηματικό μέσο παρακολούθησης. Ωστόσο, μπορεί ζητηθεί σε περιπτώσεις στις οποίες η ερμηνεία της απεικόνισης των υπερήχων είναι δύσκολη. 31 Εάν η προγεννητική διάγνωση συνάδει με συγγενή λοίμωξη (θετικός ορολογικός έλεγχος και έλεγχος αμνιακού υγρού) τότε η διακοπή κύησης θα πρέπει να παρέχεται στους γονείς. 28 Στις γυναίκες εκείνες που επιθυμούν να συνεχίσουν την εγκυμοσύνη τους η χημειοπροφύλαξη μειώνει τη σοβαρότητα των εκδηλώσεων της νόσου. 32 Τοκετός διενεργείται κανονικά στο τέλος της εγκυμοσύνης. Δεν υπάρχει ουδεμία τεκμηρίωση που να επιβεβαιώνει ότι η άμεση διενέργεια τοκετού με πρόκληση ή καισαρική τομή παρέχει σημαντικά οφέλη αφού αποτρέπει από έναν πιθανό κίνδυνο διαπλακουντιακής μετάδοσης της νόσου. 33
Φυσική ιστορία και έκβαση
Η επίπτωση της συγγενούς τοξοπλάσμωσης στην Ευρώπη είναι υψηλή και υπολογίζεται σε 4,8-6/1000 γεννήσεις. 34 Πέντε τοις εκατό από αυτά τα νεογνά θα πεθάνουν ή θα υποστούν σοβαρές βλάβες. Συχνά, όμως, δεν παρατηρούνται εμφανή συμπτώματα κατά τη γέννηση και οι επιπλοκές αναπτύσσονται αργότερα κατά τη ζωή. 35 Γενικά, οι περισσότερες συγγενείς λοιμώξεις διάγουν ασυμπτωματικό βίο στη νεογνική περίοδο ενώ στο 70% των περιπτώσεων αυτών οι υποτροπές της χοριοαμφιβληστροειδίτιδας προκαλούν ουλές στα μάτια έπειτα από μακροχρόνια παρακολούθηση. 36
Ίσως το πιο αμφιλεγόμενο ζήτημα είναι αν η χημειοπροφύλαξη κατά τη διάρκεια της κύησης μειώνει την εμβρυοπάθεια και τη νοσηρότητα. 37 - 41 Οι αρχικές μελέτες πρότειναν ότι η χρήση σπιραμυκίνης (spiramycin) ή ο συνδυασμός πυριμεθαμίνης + σουλφαδιαζίνης (pyrimethamine + sulfadiazine) μείωσε τόσο την ενδομήτρια λοίμωξη όσο και την εμβρυϊκή νοσηρότητα και αυτή η προσέγγιση κατέστη πρακτική ρουτίνας. 42 Η συνιστώμενη δόση σε διαγνωσμένη εμβρυϊκή νόσο είναι πυριμεθαμίνη 50mg/24h+σουλφαδιαζίνη 3gr/24h για 3 εβδομάδες. Η εναλλαγή των φαρμάκων εξακολουθεί μέχρι τον τοκετό. Επειδή η πυριμεθαμίνη και η σουλφαδιαζίνη ανταγωνίζονται την δράση του φυλλικού οξέως, συνίσταται η ταυτόχρονη χορήγηση 5 mg φυλλικού οξέως δύο φορές την εβδομάδα. Συνεπώς, από τα ανωτέρω συνάγεται το συμπέρασμα ότι με την εφαρμογή της κατάλληλης θεραπείας η κλασική εικόνα της συγγενούς τοξοπλάσμωσης θα γίνεται όλο και σπανιότερη. Αρκετές μελέτες επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της προγεννητικής θεραπείας, ωστόσο πρότειναν περαιτέρω έρευνα στην χρήση χημειοπροφύλαξης έναντι της πρόληψης της συγγενούς τοξοπλάσμωσης. 43 , 44
Η μεταγεννητική παρακολούθηση των νεογνών με συγγενή τοξοπλάσμωση σε μία μελέτη συμπεριλάμβανε υπερηχογραφία εγκεφάλου, οφθαλμολογική εξέταση αμφιβληστροειδούς και ανίχνευση του τίτλου αντισωμάτων IgM, IgΑ και IgG έναντι του τοξοπλάσματος μεταξύ 3ης και 10ης ημέρας της ζωής, κάθε 2-3 μήνες επί τουλάχιστον 1 χρόνο. Ωστόσο, οι εκτιμήσεις της μελέτης αυτής δεν συμπεριλάμβαναν τις οφθαλμικές αλλοιώσεις οι οποίες πιθανότατα εμφανίζονται μετά την ηλικία των 3 ετών. 20
Η θεραπεία των βρεφών χωρίς σημαντική νευρολογική ασθένεια κατά τη γέννηση με πυριμεθαμίνη και σουλφαδιαζίνη (P+S) για 1 χρόνο είχε ως αποτέλεσμα φυσιολογικές γνωστικές, νευρολογικές και ακουστικές εκβάσεις για όλους τους ασθενείς. Η θεραπεία των βρεφών που είχαν μέτρια ή σοβαρή νευρολογική νόσο κατά τη γέννησή τους είχε ως αποτέλεσμα φυσιολογικές νευρολογικές ή / και γνωστικές εκβάσεις σε > 72% των ασθενών εκ των οποίων κανένα δεν είχε απώλεια ακοής. Το 91% των παιδιών χωρίς σημαντική νευρολογική ασθένεια και το 64% των ατόμων με μέτρια ή σοβαρή νευρολογική νόσο κατά τη γέννηση δεν εμφάνισαν νέες βλάβες στα μάτια. 45
Περιγραφή και ορισμός
Η πρώτη περιγραφή της συγγενούς ερυθράς έγινε από τον Αυστραλό οφθαλμίατρο Normal Gregg το 1941, ο οποίος περιέγραψε την εμφάνιση καταρράκτη σε νεογνά μητέρων που είχαν εκτεθεί στην τερατογόνο δράση του ιού της ερυθράς (RV) κατά την διάρκεια της κύησης. 1
Το σύνδρομο συγγενούς ερυθράς (CRS) προκύπτει από την πρωτογενή μόλυνση της μητέρας με τον ιό της ερυθράς (RV) ο οποίος προκαλεί ανωμαλίες ανιχνεύσιμες στο έμβρυο-νεογνό, κώφωση, νοητική υστέρηση, καταρράκτη, καρδιακές ανωμαλίες και συχνά μπορεί να οδηγήσει σε πολυσυστηματική νόσο ποικίλης σοβαρότητας και συχνότητας. 2 - 4
Επιδημιολογικά στοιχεία
Η συχνότητα της ερυθράς έχει μειωθεί προοδευτικά σε πολλές χώρες και η επίπτωσή της στις βιομηχανικές χώρες εκτιμάται σε ποσοστό 1,30/100 000 άτομα στο γενικό πληθυσμό. Στις Ηνωμένες Πολιτείες η ερυθρά έχει εξαλειφθεί έπειτα από τα μαζικά προγράμματα εμβολιασμού, αν και περιστασιακά έχουν αναφερθεί εισαγόμενα περιστατικά. Οι περισσότερες σποραδικές περιπτώσεις συμβαίνουν στον μεταναστευτικό πληθυσμό και προέρχονται από χώρες όπου ο εμβολιασμός της ερυθράς είναι ασυνήθιστος. 5
Το 2010, 105 000 (95% CI: 54 000-158 000) ζωντανά νεογνά γεννήθηκαν με CRS σε παγκόσμιο επίπεδο, ο υψηλότερος αριθμός περιπτώσεων σημειώθηκε στην ΝΑ Ασία (49 000, 95% CI: 11 000-97 000) και στην Αφρική (39 000, 95% ΚΙ: 18 000-80 000). 6 Στη Γαλλία, η επίπτωση CRS υπολογίστηκε σε 1,01/100 000 ζώντα νεογνά το 2011. 7
Αιτιοπαθογένεια
Η τερατογόνος διαδικασία της ερυθράς πιθανότατα ξεκινά όταν εμφανίζεται μόλυνση του πλακούντα κατά τη διάρκεια της μητρικής ιαιμίας, οδηγώντας στη διάδοση του ιού σε όλο το έμβρυο. Αναπτύσσεται χρόνια λοίμωξη, η οποία είναι γενικά μη κυτταρολυτική. Παραδόξως, μολονότι ο ιός εξαπλώνεται ευρέως στο αναπτυσσόμενο έμβρυο καθώς μπορεί να ανακτηθεί σχεδόν από οποιοδήποτε όργανο, μικρός μόνο αριθμός εμβρυϊκών κυττάρων ή διάσπαρτες κυτταρικές εστίες εμφανίζουν σημεία μόλυνσης. Γενικά πιστεύεται ότι η παρεμπόδιση της σύνθεσης της ακτίνης, αναστέλλει την μιτωτική διαδικασία της κυτταρικής διαίρεσης και τελικά την ανάπτυξη πρόδρομων οργάνων. 8
Ενδεχομένως, το ανοσοποιητικό σύστημα να διαδραματίζει κάποιο ρόλο καθώς η ιντερφερόνη και οι κυτοκίνες που παράγονται από την φλεγμονή πιθανά διαταράσσουν την ομαλή ανάπτυξη και διαφοροποίηση κυτταρικών ομάδων και έτσι με τον τρόπο αυτό να συμβάλουν στην ανάπτυξη συγγενών ανωμαλιών. 9
Εμβρυοπάθεια
Η πρωτομόλυνση της εγκύου μητέρας καταλήγει σε ενδομήτρια λοίμωξη και οι επιπτώσεις στο αναπτυσσόμενο έμβρυο ποικίλουν. 'Όσο πιο πρώιμη είναι η μόλυνση της ερυθράς τόσο σοβαρότερες είναι οι συγγενείς ανωμαλίες του εμβρύου (CMs) οι οποίες μάλιστα αφορούν και περισσότερα όργανα. Συνήθως, ο RV είναι τερατογόνος μέχρι την 21η εβδομάδα της κύησης. Οι πιθανότητες εμβρυοπάθειας είναι 85% εάν η μητέρα νοσήσει κατά την διάρκεια των πρώτων 8 εβδομάδων και οι κλινικές εκδηλώσεις της συγγενούς μετάδοσης θα γίνουν αντιληπτές μέσα στα πρώτα τέσσερα χρόνια της ζωής. Εάν η λοίμωξη συμβεί μεταξύ 9ης-12ης εβδομάδας οι πιθανότητες εμβρυοπάθειας είναι 52%, ενώ αν συμβεί κατά το υπόλοιπο διάστημα μέχρι την 20η εβδομάδα της κύησης, μειώνονται στο 16%. 10 , 11 Στον τελευταίο μήνα της κύησης το ποσοστό μόλυνσης αυξάνεται και πάλι σε υψηλό ποσοστό. 12, 13
Τα έμβρυα που εκτίθενται στον RV μεταξύ 25ης-60ης ημέρας, έχουν τις μεγαλύτερες πιθανότητες να εμφανίσουν το πλήρες σύνδρομο της συγγενούς ερυθράς, δηλαδή καταρράκτη, κώφωση, καρδιοπάθεια και αμφιβληστροειδοπάθεια. 14 Ο κίνδυνος εμβρυοπάθειας όταν το εξάνθημα της μητέρας εμφανίζεται τις πρώτες 12 ημέρες μετά την τελευταία έμμηνο ρύση (LMP), είναι ασήμαντος 15 ενώ τα νεογνά που προσβάλλονται μετά την 36η εβδομάδα της κύησης γεννιούνται όλα με γενικευμένη λοίμωξη, χωρίς όμως άλλες συγγενείς ανωμαλίες. 11 Καμία περίπτωση συγγενούς ερυθράς δεν διαπιστώθηκε σε παιδιά των οποίων οι μητέρες είχαν ασυμπτωματική ερυθρά. 2
Σε περίπτωση επαναμόλυνσης, παρότι τα συμπτώματα της μητρικής λοίμωξης είναι ήπια, ο κίνδυνος συγγενούς μετάδοσης είναι μικρός και μάλιστα μικρότερος από τον κίνδυνο εμβρυοπάθειας της πρωτοπαθούς μητρικής λοίμωξης. 16
Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες στο υπερηχογράφημα
Πολλά από τα έμβρυα με συγγενή λοίμωξη έχουν φυσιολογική ανάπτυξη. Ωστόσο, τα επαναλαμβανόμενα υπερηχογραφήματα μπορεί να αποκαλύψουν μεταβαλλόμενα ευρήματα τα οποία βρίσκονται σε διαδικασία εξέλιξης, ενώ οι ανιχνεύσιμες ανωμαλίες ίσως είναι ενδεικτικές της εμβρυϊκής λοίμωξης. Γενικά, ο υπέρηχος ως εξέταση διαθέτει μεγάλη ειδικότητα 100% αλλά η ευαισθησία του είναι πολύ μικρή 11%. 17
Μικροκεφαλία, ηπατοσπληνομεγαλία και ενδομήτρια βραδύτητα ανάπτυξης (IUGR) παρατηρούνται λιγότερο συχνά. 18 Περισσότερο ανιχνεύτηκαν ύδρωπας, κοιλιομεγαλία, υδροκεφαλία, εστιακές ενδοκρανιακές αποτιτανώσεις ή ηπατική ασβεστοποίηση, ασκίτης, υπερηχογενές έντερο, μεγάλος πλακούντα και παθολογικός όγκος αμνιακού υγρού (αυξημένος, μειωμένος). 17
Όταν ανιχνεύονται ανωμαλίες συνιστάται διεξοδική αξιολόγηση του εμβρύου με το υπερηχογράφημα λόγω πιθανής εμπλοκής πολλών συστημάτων και οργάνων. 19 , 20 Ωστόσο, θα πρέπεινα γίνουν κατανοητά στους επαγγελματίες υγείας οι περιορισμοί και οι αδυναμίες της υπερηχογραφικής εξέτασης στην ανίχνευση της κώφωσης ή και των μικρών συγγενών ανωμαλιών.
Διάγνωση της συγγενούς ερυθράς
Προγεννητική διάγνωση της συγγενούς μόλυνσης συνιστάται στην ανίχνευση του RV-IgM στο εμβρυϊκό αίμα ή στην ανίχνευση του ιικού γονιδιώματος σε αμνιακό υγρό (AF), εμβρυϊκό αίμα ή στις βιοψίες της χοριακής λάχνης (VLB). 21 , 22 Η ανίχνευση του ιού της ερυθράς σε βιοψίες χοριακής λάχνης αντικατοπτρίζει την λοίμωξη της λάχνης και όχι την λοίμωξη του εμβρύου.
Η ειδικότητα προγεννητικής διάγνωσης είναι περίπου 100% και η ευαισθησία μεγαλύτερη από 90% όταν πληρούνται οι ακόλουθες προϋποθέσεις: (i) μεταξύ μόλυνσης και δειγματοληψίας ακολουθεί χρονική περίοδος τουλάχιστον 6 εβδομάδων. (ii) η συλλογή δειγμάτων διεξάγεται μετά την 21η εβδομάδα κύησης και (iii) τα δείγματα για RT-PCR αποθηκεύονται και μεταφέρονται κατεψυγμένα. Το αίμα εμβρύου για την ανίχνευση RV-IgM αποθηκεύεται και μεταφέρεται στους 4° C.21
Στρατηγικές διαχείρισης
Η αντιμετώπιση εξαρτάται κυρίως από την ηλικία κύησης κατά την οποία εμφανίστηκε η μητρική λοίμωξη.
Χρονική συσχέτιση εμβρυοπάθειας και μητρικής πρωτολοίμωξης
Οι CMs που οφείλονται στην τερατογόνο δράση του RV διακρίνονται σε εκείνες που οφείλονται σε διαταραχές της οργανογένεσης και σε εκείνες που είναι αποτέλεσμα καταστροφής ιστών και δημιουργίας ουλών. Στον πρώτο τύπο εντάσσονται πολλές από τις ανωμαλίες των οφθαλμών και της καρδιάς, ενώ η κώφωση, οι εγκεφαλικές ανωμαλίες, ο καταρράκτης, η μικροφθαλμία και η περιφερική στένωση της πνευμονικής αρτηρίας κατατάσσονται στον δεύτερο τύπο.
Τα νεογνά που μολύνονται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης έχουν αναγκαστικά τις επιπτώσεις λόγω της διαταραχής στην οργανογένεση, αλλά τόσο αυτά, όσο και εκείνα που μολύνονται αργότερα, εμφανίζουν επίσης και τις διαταραχές δευτέρου τύπου, ως αποτέλεσμα της συνεχιζόμενης λοίμωξης σε όλη τη διάρκεια της κύησης. Κυρίως ο καταρράκτης και οι καρδιακές ανωμαλίες δημιουργούνται μέχρι τις 12 εβδομάδες της κύησης, μόνο κώφωση στις 13-16 εβδομάδες, ενώ δεν εντοπίστηκαν CMs σε μολυσμένα με ερυθρά παιδιά μετά τις 16 εβδομάδες. 12
Νοητική υστέρηση δεν παρατηρήθηκε σε παιδιά με ιστορικό μητρικής ερυθράς κατά το τελευταίο τρίμηνο της κύησης. Είναι πιθανό στο τρίτο τρίμηνο της κύησης, το ΚΝΣ του εμβρύου να προστατεύεται από τον ήδη αναπτυγμένο αιματοεγκεφαλικό φραγμό ή ακόμη, να μην ευνοείται η ανάπτυξη του ιού από τα ώριμα πλέον κύτταρα του ΚΝΣ.
Όσον αφορά τις απώτερες εκδηλώσεις της συγγενούς ερυθράς, δεν έχει ακόμη καθοριστεί με ακρίβεια η χρονολογική συσχέτιση με τη λοίμωξη της μητέρας. Η όψιμα εκδηλωμένη βαρηκοΐα φαίνεται πως ανάγει την εμβρυϊκή καταγωγή της στην ίδια ηλικία κύησης με τη βαρηκοΐα που εκδηλώνεται στην πρώτη νεογνική (βρεφική) ηλικία, ενώ η προοδευτική πανεγκεφαλίτιδα δεν συνδέεται με λοίμωξη σε συγκεκριμένη ηλικία κύησης, διότι μπορεί να εκδηλωθεί δέκα ή και πλέον έτη μετά τη γέννηση. Τέλος, ο σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να εκδηλωθεί μετά από πολλά χρόνια, σε άτομα που είχαν μολυνθεί από τον ιό της ερυθράς μέχρι τον 6ο μήνα της κύησης.
Λοίμωξη πριν από τις 18 εβδομάδες
Το έμβρυο διατρέχει υψηλό κίνδυνο μόλυνσης με σοβαρά επακόλουθα. Η διακοπή της εγκυμοσύνης θα μπορούσε να συζητηθεί και να γίνει αποδεκτή, σύμφωνα με τις ισχύουσες κατά τόπους νομοθεσίες, ιδιαίτερα αν η λοίμωξη εμφανίστηκε πριν από τις 12 εβδομάδες της κύησης. Απαιτείται λεπτομερής εξέταση με υπερηχογράφημα και αξιολόγηση του ιικού RNA-AF, ιδιαίτερα για λοιμώξεις που εμφανίζονται μεταξύ 12-18 εβδομάδων της κύησης. Εάν τελικά δεν τεθεί προγεννητική διάγνωση συγγενούς μόλυνσης, μεταγεννητικά τα νεογνά θα πρέπει να υποβληθούν σε ειδική παιδιατρική εξέταση και να πραγματοποιηθεί ανάλυση RV-IgM στα ούρα.
Λοίμωξη μετά από τις 18 εβδομάδες
Η κύηση μπορεί να συνεχιστεί με απλή παρακολούθηση με υπερήχους. Μεταγεννητικά απαιτείται ειδική παιδιατρική εξέταση του νεογνού και έλεγχος για RV-IgM στα εμβρυϊκά ούρα. 23
Κληρονομικότητα
Η κληρονομικότητα δεν συνιστά επιβαρυντικό παράγοντα. Ωστόσο, επαναμόλυνση στην έγκυο μητέρα η οποία έχει αντισώματα λόγω εμβολιασμού ή έχει νοσήσει κατά το παρελθόν είναι εφικτή. 24 , 25 Η επίπτωση από την επανεμφάνιση της μητρικής μόλυνσης, παρατηρείται αύξηση του τίτλου των IgM αντισωμάτων, είναι άγνωστη και ο κίνδυνος συγγενούς μετάδοσης ελάχιστος. Ως εκ τούτου, οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να είναι εφησυχασμένες. 26
Φυσική ιστορία και έκβαση
Η μόλυνση του εμβρύου από τον ιό της ερυθράς (RV) στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, συσχετίστηκε με αυτόματες αποβολές, θνησιγενή έμβρυα και ενδομήτρια βραδύτητα ανάπτυξης (IUGR). Από το σύνολο των εμβρύων που μολύνονται, παθολογικά σημεία και συμπτώματα εμφανίζει περίπου το 30% στη νεογνική ηλικία.
Η οφθαλμική νόσος (καταρράκτης, γλαύκωμα, μικροφθαλμία) ήταν η συχνότερη εντοπιζόμενη διαταραχή (78%), ακολουθούμενη από κώφωση (66%), ψυχοκινητική καθυστέρηση (62%), καρδιαγγειακές ανωμαλίες (58%) και νοητική υστέρηση (42%). 27 Οι συνήθεις καρδιαγγειακές ανωμαλίες (CVMs) αφορούσαν ανοικτό βοτάλειο πόρο και περιφερική στένωση πνευμονικής αρτηρίας. 28
Η μικροκεφαλία μερικές φορές δεν είναι εμφανής κατά τη γέννηση, αλλά μπορεί να αναπτυχθεί προοδευτικά μετά τον 6ο μήνα της ζωής. Ο συγγενής καταρράκτης διαπιστώνεται στα μισά περίπου νεογνά με CRS και στο 75% των περιπτώσεων είναι αμφοτερόπλευρος. Πέρα από τις συγγενείς ανωμαλίες (CMs) στην πρώτη νεογνική περίοδο συχνά εμφανίζονται συμπτώματα οξείας γενικευμένης λοίμωξης όπως μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, ηπατοσπληνομεγαλία και θρομβοκυττοπενική πορφύρα. Μερικές νευρολογικές ανωμαλίες, όπως διαταραχές της ακοής (περιφερική και κεντρική), καθυστέρηση στην ομιλία, κινητική και νοητική υστέρηση, αυτισμός και υποξεία προοδευτική πανεγκεφαλίτιδα, συνήθως δεν ανιχνεύονται μέχρι το δεύτερο χρόνο της ζωής ή και αργότερα. 29 , 30
Τα παιδιά που γεννούνται ασυμπτωματικά, εκδηλώνουν στην παιδική ηλικία διάφορα μόνιμα προβλήματα με συχνότητα εμφάνισης περίπου 70% όπως, ψυχοκινητική καθυστέρηση, νευροαισθητηριακή κώφωση, καταρράκτη, ανοσολογικές διαταραχές, ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη, διαταραχές θυρεοειδούς 31 και ενίοτε διαταραχές της αυξητικής ορμόνης. Η εκδήλωση του διαβήτη μπορεί να καθυστερήσει μέχρι την ηλικία των 30 ετών, εμφανίζεται στο 20-40% των περιπτώσεων όπως διαπιστώθηκε σε σειρές παιδιών με CRS, που παρακολουθήθηκαν επί πολλά χρόνια. 32 - 34
Πρόγνωση
Η επαρκής πρωτοβάθμια πρόληψη της ερυθράς σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς ειδική ανοσολογική προστασία μέσω εμβολιασμού αποτελεί ένα στόχο σε παγκόσμιο επίπεδο. 35
Αντισώματα σε εμβολιασμένα άτομα ανιχνεύονται στο 95% μετά από την χορήγηση μίας μόνο δόσης ενώ έπειτα από την χορήγηση δύο δόσεων η οροθετικότητα προσεγγίζει το 100% των περιπτώσεων. Η ανοσία αυτή, εξακολουθεί να υφίσταται και μετά την πάροδο εικοσαετίας, παρότι οι ανιχνεύσιμοι τίτλοι ανοσοσφαιρίνης G (RV-IgG) είναι μειωμένοι. 36 Όμως, παρά τους μειωμένους τίτλους αντισωμάτων ο αριθμός των νέων περιπτώσεων της οξείας λοίμωξης της ερυθράς δεν έχει αυξηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς. Πιθανά, το γεγονός αυτό να υποδηλώνει ότι και τα χαμηλότερα επίπεδα των αντισωμάτων εξακολουθούν και παρέχουν κάποια προστασία. Με βάση την διαρκώς μεταβαλλόμενη επιδημιολογία παγκοσμίως, είναι καιρός να επανεκτιμηθούν τα επίπεδα αντισωμάτων πάνω από τα οποία ο κίνδυνος επαναμόλυνσης της εγκύου μητέρας είναι ανύπαρκτος. 37 , 38
Η εξάλειψη του CRS είναι δυνατή καθώς συνεχίζονται οι εκστρατείες εμβολιασμού και όλες οι υπηρεσίες που σχετίζονται με την υγειονομική περίθαλψη παιδιών, εφήβων και γυναικών συνειδητοποίησαν τη σημασία του προβλήματος και συνεργάζονται. Όλες οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να εξετάζονται για το αντίσωμα της ερυθράς και η ευπαθής ομάδα να εμβολιάζεται μετά τον τοκετό. 39
Περιγραφή και ορισμός
Η μόλυνση της εγκύου από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) αποτελεί μία συχνή κατάσταση στις ανεπτυγμένες χώρες και χαρακτηρίζεται από ύδρωπα, ασκίτη και κοιλιομεγαλία. Οι μεταγεννητικές συνέπειες της συγγενούς μόλυνσης ποικίλλουν, οι περισσότερες περιπτώσεις είναι ασυμπτωματικές ενώ άλλες συνδέονται με μία ή πολλαπλές εμβρυϊκές ανωμαλίες ποικίλης σοβαρότητας.
Ο ανθρώπινος κυτταρομεγαλοϊός (ΗCMV) είναι μέλος της οικογένειας των ερπητοϊών (Herpesviridae), η οποία συμπεριλαμβάνει τον ιό του απλού έρπη (HSV) 1 και 2, τον ιό Varicella Zoster, τον ιό Epstein-Barr, τον Roseolovirus (HHV-6 και HHV-7) και τον ιό του έρπητα που σχετίζεται με το σάρκωμα Kaposi ή ΗΗV-8. 1 Χαρακτηριστικό γνώρισμα όλων των ερπητοϊών είναι ότι μετά την αρχική λοίμωξη δεν εκριζώνονται, αλλά παραμένουν σε λανθάνουσα κατάσταση και αργότερα να επαναδραστηριοποιούνται.
Επιδημιολογικά στοιχεία
Η συγγενής μόλυνση με CMV αποτελεί την πλέον συνήθη ενδομήτρια λοίμωξη η οποία εμφανίζει κίνδυνο επίπτωσης 0,15%-2,0% στα ζώντα έμβρυα. 2 - 4 Η συχνότητα της συγγενούς μόλυνσης είναι υψηλή επειδή οι μητέρες μπορούν να μεταδώσουν τον ιό είτε με πρωτογενή λοίμωξη είτε με επαναδραστηριοποίηση της παλιάς μόλυνσης. 5 , 6
Εμβρυοπάθεια
Η πρωτομόλυνση της εγκύου μητέρας καταλήγει σε ενδομήτρια λοίμωξη του εμβρύου στο 30%-40% των περιπτώσεων και η δυσμενής έκβαση είναι πιθανότερη όταν η μόλυνση εμφανίζεται κατά το πρώτο μισό της κύησης. 7 Ωστόσο, μικρός βαθμός εξασθένησης του ΚΝΣ μπορεί να εμφανιστεί ακόμη και σε καθυστερημένη μόλυνση της κύησης. 8 Οι έγκυες γυναίκες με ανοσία-CMV πριν τη σύλληψη είναι μερικώς προστατευμένες, έχουν 0,5%-1% κίνδυνο συγγενούς λοίμωξης και 69% λιγότερη πιθανότητα συγγενούς μόλυνσης στους απογόνους τους από τις έγκυες χωρίς ανοσία-CMV. 9 , 10
Περισσότερο από 10%-15% των προσβεβλημένων νεογνών θα εμφανίσουν συμπτωματολογία συγγενούς λοίμωξης-CMV πετέχειες, ίκτερο, ηπατοσπληνομεγαλία, μικροκεφαλία, λήθαργο/υποτονία ή επιληπτικές κρίσεις, υπερχολερυθριναιμία, θρομβοπενία, απώλεια ακοής και το 5%-15% των μολυσμένων νεογνών χωρίς συμπτωματολογία συγγενούς λοίμωξης-CMV θα έχει μακροπρόθεσμα νευρολογικά προβλήματα όπως νοητική υστέρηση, κώφωση ή προβλήματα όρασης. 11 - 13
Η συχνότητα απώλειας ακοής δεν διέφερε μεταξύ των παιδιών που γεννήθηκαν από μητέρες με ή χωρίς ανοσία-CMV και ήταν 10% και 11%, αντίστοιχα. 14
Αιτιοπαθογένεια
Η συγγενής λοίμωξη-CMV του εμβρύου απαιτεί μόλυνση του πλακούντα, στη συνέχεια μετακίνηση του ιού μέσω της συνκυτιοτροφοβλάστης, της κυτταροτροφοβλάστης και των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η μόλυνση αυτών των κυττάρων συνοδεύεται από φλεγμονή, διήθηση λευκοκυττάρων και επαγωγή κυτοκινών, οι οποίες συμβάλλουν στην βλάβη του πλακούντα και του εμβρύου. 15 , 16 Το μέγεθος της βλάβης του πλακούντα που συμβάλλει στην βλάβη του εμβρύου είναι αβέβαιο, αν και γίνεται ολοένα και πιο προφανές ότι ο ιός αντιγράφεται στους εμβρυϊκούς ιστούς, προκαλώντας φλεγμονή, νέκρωση και δυσλειτουργία οργάνων. Ο ιός προάγει τη λαχνίτιδα, την ενδομητρίτιδα και την ισχαιμία των ιστών, οι οποίες συνδέονται με ανεπιθύμητα εμβρυϊκά αποτελέσματα. 17 , 18
Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες στο υπερηχογράφημα
Πολλά από τα έμβρυα με συγγενή λοίμωξη έχουν φυσιολογική ανάπτυξη. Ωστόσο, τα διαδοχικά υπερηχογραφήματα μπορεί να αποκαλύψουν ευρήματα σε διαδικασία εξέλιξης. Οι συχνότερες υπερηχογραφικές ανωμαλίες, αν και μη ειδικές, μπορεί να είναι ενδεικτικές της συμπτωματικής συγγενούς λοίμωξης. Τα υπερηχογραφικά ευρήματα συμπεριλαμβάνουν ανωμαλίες πολλαπλών οργάνων και συστημάτων, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR), ασκίτη, ύδρωπα, κοιλιομεγαλία, εστιακές ενδοκρανιακές αποτιτανώσεις, υδροκεφαλία, μικροκεφαλία, καρδιακές ανωμαλίες, ηπατοσπληνομεγαλία, ηχογενές έντερο, μεγάλο πλακούντα, και μη φυσιολογικό όγκο αμνιακού υγρού (αυξημένο, μειωμένο). 19
Τα υπερηχογραφικά ευρήματα μιας μελέτης που αφορούσε 19 έμβρυα με συγγενή λοίμωξη CMV επιβεβαιώθηκαν αναδρομικά από τους συγγραφείς. Ο υπέρηχος ανίχνευσε ανωμαλίες σε 18 έμβρυα, ενδοκρανιακές ανωμαλίες, καρδιακές ανωμαλίες και παρεγχυματικές αποτιτανώσεις εμφανίστηκαν στο 42%, 37% και 32% των περιπτώσεων, αντίστοιχα. Μεγάλοι πλακούντες παρατηρήθηκαν στο 32% και ο όγκος του αμνιακού υγρού μειώθηκε στο 37% ενώ αυξήθηκε στο 37% των περιπτώσεων. Το εξήντα τρία τοις εκατό των εμβρύων είτε αποβλήθηκε είτε πέθανε κατά τη γέννηση, το 37% που επέζησε είχε μειωμένη ανάπτυξη. 20
Υπερηχογραφική διάγνωση
Μερικά από τα παθογνωμονικά υπερηχογραφικά ευρήματα καθιστούν δυνατή τη διάγνωση της συγγενούς εμβρυϊκής λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό (π.χ. κοιλιομεγαλία, εστιακές ενδοκρανιακές και ηπατικές αποτιτανώσεις. 19
Στρατηγικές διαχείρισης
Στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες, οι έγκυες γυναίκες εξετάζονται για λοίμωξη-CMV κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου κύησης. 21 Ο ορολογικός έλεγχος των αντισωμάτων IgG, IgM και IgG avidity αποτελεί την πλέον αξιόπιστη εξέταση στον εντοπισμό της πρωτοπαθούς λοίμωξης-CMV. Εάν τεκμηριωθεί μητρική ορομετατροπή ή τα υπερηχογραφικά ευρήματα συνάδουν με εμβρυϊκή λοίμωξη τότε θα πρέπει να πραγματοποιείται αμνιοκέντηση για να επιβεβαιωθεί η κατακόρυφη μετάδοση. Εάν δεν επιβεβαιωθεί εμβρυϊκή μόλυνση και δεν υπάρχουν συγγενείς ανωμαλίες (CMs) θα πρέπει να αποθαρρύνεται η διακοπή κύησης. 22
Τα υπερηχογραφικά ευρήματα συχνά υποδηλώνουν κακή πρόγνωση, ωστόσο η απουσία τους δεν εγγυάται ένα φυσιολογικό αποτέλεσμα. 23 Στην περίπτωση υπερηχογραφικών ευρημάτων που πιθανολογούν ενδομήτρια λοίμωξη CMV, η ταχεία διερεύνηση του αμνιακού υγρού για επιβεβαίωση της εμβρυϊκής λοίμωξης θα πρέπει να πραγματοποιείται ακόμη και αν ο μητρικός ορολογικός έλεγχος δεν υπαινίσσεται πρόσφατη λοίμωξη. 24
Μεταξύ των εγκύων ασθενών με πρωτολοίμωξη CMV, η ανάλυση του αμνιακού υγρού (FA) ανίχνευσε όλα τα μολυσμένα έμβρυα. Έτσι, η αμνιοπαρακέντηση αποτελεί ένα αξιόπιστο και σημαντικό εργαλείο στην παροχή συμβουλευτικής σε έγκυες γυναίκες με πρωτογενή λοίμωξη καθώς μπορεί να καθοδηγήσει τους γονείς στην συνέχιση ή μη της κύησης παρέχοντας υψηλό επίπεδο εμπιστοσύνης. 25 , 26
Η παρουσία του ιού στο αμνιακό υγρό μπορεί να προσδιοριστεί με καλλιέργεια, αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) και ποσοτική PCR. 27 Το ιικό φορτίο ως ισοδύναμο γονιδιώματος >/=10 (3) προέβλεψε την μόλυνση μητέρας - παιδιού με 100% πιθανότητα. Ισοδύναμο γονιδιώματος >/=10 (5) προέβλεψε την ανάπτυξη συμπτωματικής συγγενούς μόλυνσης. 28 Η ποσοτική PCR είναι ένα αποτελεσματικό διαγνωστικό μέσο στην διάκριση μεταξύ ενδομήτριας λοίμωξης CMV και συγγενούς προσβολής στο έμβρυο και το νεογνό. 29
Το δείγμα του αμνιακού υγρού πρέπει να λαμβάνεται μετά την 21η-22η εβδομάδα της κύησης και έπειτα από χρονικό διάστημα 6 εβδομάδων από την αρχική διάγνωσης της μητρικής λοίμωξης. 30 - 33
Η PCR ανάλυση αμνιακού υγρού (AF) έχει ευαισθησία (SNS) 100%, ειδικότητα (SPE) 83,3%, θετική προγνωστική αξία (PPV) 40% και αρνητική τιμή πρόβλεψης (NPV) 100%. 34
Επί του παρόντος δεν υπάρχει κάποιο αποτελεσματικό ή ασφαλές εμβόλιο για τον έλεγχο της μητρικής λοίμωξης CMV. Συνεπώς, τα μέτρα υγιεινής (αποφυγή μόλυνσης από τα βιολογικά υγρά του φορέα του ιού, μετάγγιση αίματος) συνιστούν την κύρια μορφή πρόληψης της συγγενούς μόλυνσης, παρότι αρκετές κλινικές μελέτες απέδειξαν ότι η μερική ανοσία CMV μπορεί να μειώσει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα της νόσου. 35 , 36
Σε δίδυμο κύηση
Η συμβουλευτική της εγκύου γυναίκας η οποία εμφανίζει στοιχεία πρωτοπαθούς ή υποτροπιάζουσας λοίμωξης CMV είναι πολύπλοκη και γίνεται πιο δύσκολη όταν η λοίμωξη αφορά δίδυμο κύηση. Οι δίδυμες κυήσεις αντιπροσωπεύουν ένα ενδιαφέρον μοντέλο επειδή δύο διαφορετικά έμβρυα εκτίθενται ταυτόχρονα στον ίδιο βλαπτικό παράγοντα της εγκύου μητέρας. Μέχρι σήμερα, έχουν δημοσιευτεί και περιγράφονται λίγες αναφορές περιπτώσεων μολυσμένων δίδυμων με CMV στη βιβλιογραφία. 37
Εάν ο μητρικός ορολογικός έλεγχος υπαινίσσεται πρωτοπαθή λοίμωξη ή αναζωπύρωση παλιάς μόλυνσης CMV θα πρέπει να αναζητείται προγεννητική διάγνωση με αμνιοκέντηση. Η χοριονικότητα δεν μπορεί να προβλέψει τον τύπο της ενδομήτριας μετάδοσης της λοίμωξης στην πολύδυμη κύηση. 38 Ωστόσο, ακόμη και στην περίπτωση όπου και τα δύο δίδυμα είναι προσβεβλημένα, μπορεί το ένα να είναι εντελώς ασυμπτωματικό ενώ το άλλο να έχει γενικευμένη συγγενή λοίμωξη CMV.
Επιπλέον, έγινε κατανοητό ότι είναι δυνατή η ενδομήτρια μετάδοση του ιού από το ένα έμβρυο στο άλλο. Λόγω της πιθανότητας της οριζόντιας μετάδοσης της λοίμωξης, η προγεννητική διάγνωση με μία και μοναδική αμνιοκέντηση έχει περιορισμένη αξία. Εάν η αμνιοπαρακέντηση καταδείξει μόλυνση μόνο του ενός δίδυμου, θα πρέπει να πραγματοποιείται δεύτερη αμνιοπαρακέντηση κατά το τρίτο τρίμηνο προκειμένου να αποκλειστεί καθυστερημένη μετάδοση του ιού από το ένα έμβρυο στο άλλο. Η επιλογή μιας δεύτερης αμνιοκέντησης στο τρίτο τρίμηνο θα πρέπει να προσφέρεται στις γυναίκες εκείνες που επιθυμούν τερματισμό της κύησης σε περίπτωση συγγενούς μόλυνσης. 39
Κληρονομικότητα
Η κληρονομικότητα δεν συνιστά επιβαρυντικό παράγοντα. Όμως, επειδή η πρωτογενής λοίμωξη της εγκύου μητέρας δεν αφήνει μόνιμη ανοσία αλλά σχετική στις περισσότερες ασθενείς, θεωρητικά υπάρχει κάποιος μικρός κίνδυνος επαναμόλυνσης σε επόμενη εγκυμοσύνη και άρα πιθανότητα συγγενούς εμβρυϊκής μόλυνσης.
Φυσική ιστορία και έκβαση
Το εξήντα τρία τοις εκατό 19 εμβρύων με επιβεβαιωμένη συγγενή λοίμωξη CMV είτε κατέληξαν ενδομητρίως είτε απωλέσθησαν κατά τον τοκετό ενώ το 37% που επέζησαν είχε μειωμένη ανάπτυξη. 20 Σε άλλες μελέτες η συγγενής λοίμωξη-CMV πέραν των προαναφερομένων είναι αιτία ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης (IUGR), πρόωρου τοκετού και προεκλαμψίας. 40 - 43
Πρόγνωση
Τριάντα τέσσερεις ασθενείς με συγγενή μόλυνση CMV παρακολουθήθηκαν μεταγεννητικά σε ειδική κλινική με τακτικές ιατρικές, οφθαλμικές και ψυχομετρικές εξετάσεις καθώς και ακοόγραμμα. Η ηλικία των ασθενών κατά την τελευταία επίσκεψη κυμάνθηκε από 9 μήνες έως 14 έτη (μ ο, περίπου 4 έτη). Δέκα ασθενείς πέθαναν και 23 επιζήσαντες ασθενείς είχαν επαρκείς εξετάσεις παρακολούθησης. 'Όλοι οι ασθενείς, εκτός από δύο, είχαν ενδείξεις προσβολής κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) ή πρόβλημα ακοής. Μικροκεφαλία ανιχνεύθηκε σε 16 (70%), νοητική υστέρηση σε 14 (61%), απώλεια ακοής σε επτά (30%), νευρομυϊκές διαταραχές σε οκτώ (35%) και χοριορετινίτιδα ή ατροφία οπτικού νεύρου σε πέντε (22%). 44
Περιγραφή και ορισμός
Ο κλάδος της ιατρικής που ασχολείται με τη διάγνωση και τη διαχείριση των ιατρικών, κοινωνικών και ψυχολογικών πτυχών μιας κληρονομικής νόσου είναι η κλινική γενετική. Συχνά, τα άτομα που αναζητούν γενετική συμβουλευτική είναι οι γονείς ενός παιδιού με πιθανή ή γνωστή γενετική πάθηση. Κάποιο άλλοι που αναζητούν γενετική συμβουλευτική περιλαμβάνουν ενήλικες με γνωστή ανωμαλία ή οικογενειακό ιστορικό πάθησης όπως ο καρκίνος ή οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η γενετική συμβουλευτική αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα του προγράμματος των γενετικών εξετάσεων, του προσυμπτωματικού ελέγχου και των συναφών εξετάσεων προγεννητικού ελέγχου.
Ο προγεννητικός έλεγχος των συγγενών ανωμαλιών και ιδιαίτερα εκείνων που οφείλονται σε αλλοιώσεις του γενετικού υλικού, έχει επεκταθεί και τελειοποιηθεί σε μεγάλο βαθμό. Η διαρκώς αυξανόμενη γνώση και η τεχνολογική πρόοδος στον τομέα της ιατρικής οδήγησαν στην ανάπτυξη των μοριακών τεχνικών οι οποίες χρησιμοποιούνται στην ανίχνευση των γενετικών νόσων. Η διαθεσιμότητα της προγεννητικής διάγνωσης για ένα ευρύ φάσμα διαταραχών συνεχίζει και αυξάνεται με την πρόοδο της γενετικής. Επιπλέον, έχει σημειωθεί πρόοδος στην αξιοπιστία των διαγνωστικών τεστ πληθυσμιακού ελέγχου ή επιλεκτικά της ομάδας υψηλού κινδύνου που υποβάλλεται σε προγεννητικό έλεγχο για να εντοπιστούν οι μελλοντικοί γονείς που φέρουν κάποια γενετική διαταραχή. Νέες επίσης τεχνικές, όπως ο έλεγχος του ελευθέρου εμβρυϊκού DNA, άλλαξαν σημαντικά το πεδίο της προγεννητικής διάγνωσης. Αυτές οι βελτιώσεις στα προγράμματα προγεννητικού ελέγχου και διάγνωσης δίνουν την δυνατότητα σε πολλούς γονείς φορείς ή εν μέρει φορείς κληρονομικών νοσημάτων να αποφύγουν την γέννηση παιδιών με αναπηρία. Οι μελλοντικοί γονείς συχνά αναζητούν την γνώμη του ειδικού, για το εάν πρέπει να διακόψουν ή όχι την κύηση ενός παθολογικού εμβρύου, αν υπάρχει κίνδυνος επανεμφάνισης της διαταραχής σε νέα εγκυμοσύνη ή εάν πρέπει να επιλέξουν κάποια συγκεκριμένη μέθοδο αναπαραγωγής. Ωστόσο, η βελτίωση των τεχνικών και των μεθόδων δεν σημαίνει απαραίτητα ότι είναι εφικτή η γενική εφαρμογή του προγεννητικού ελέγχου σε όλες ανεξαιρέτως τις εγκύους, ούτε απαραίτητα σημαίνει την παράλληλη εκρίζωση των γενετικών νόσων. Ένα γενετικό νόσημα που οφείλεται στην μετάλλαξη ενός ή περισσοτέρων γονιδίων δεν θα αποκαλυφθεί στον κλασικό ή τον μοριακό καρυότυπο, αλλά απαιτεί τον πλήρη έλεγχο όλου του γονιδίου στο 100% των γνωστών μεταλλάξεων. Ομοίως τα μικροελλειπτικά σύνδρομα, όπως το σύνδρομο Jacobsen (JBS), δεν ανιχνεύονται με τον κλασικό καρυότυπο. Η ανίχνευση των μικροελλειπτικών συνδρόμων βασίζεται σε μοριακές τεχνικές όπως τον φθορίζοντα in situ υβριδισμό (FISH) και στην τεχνική MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), χρησιμοποιώντας αντίστοιχα έναν ή πολλαπλούς ανιχνευτές για την υπό εξέταση περιοχή, ή με τον μοριακό καρυότυπο (aCGH). Επίσης, η προγεννητική διάγνωση του JBS με βάση τα υπερηχογραφικά ευρήματα είναι σπάνια και μπορεί να τεθεί μόνο τυχαία έπειτα από διερεύνηση των γενετικών αιτίων αυτών των ευρημάτων. Επομένως είναι απαραίτητο και πρέπει να συνιστάται από τους παρόχους υγείας η εφαρμογή της κατάλληλης μεθόδου ανίχνευσης ενός γενετικού νοσήματος και πάντα με βάση τις ενδείξεις που υπάρχουν. Η σχέση της γενετικής συμβουλευτικής με την διαδικασία του προγεννητικού ελέγχου σίγουρα διαφέρει σημαντικά στην σκέψη ανάμεσα στον εμβρυομητρικό ιατρό και τον γενετιστή. Ο εμβρυομητρικός γιατρός θεωρεί τη γενετική συμβουλευτική ως μια αναγκαία διαδικασία που θα χρειαστεί να εφαρμοστεί μετά από κάθε παθολογικό εύρημα στα πλαίσια του αιματολογικού και του επεμβατικού προγεννητικού ελέγχου και αυτό το εύρημα θα πρέπει να επεξηγηθεί στους ενδιαφερόμενους γονείς. Ο κλινικός γενετιστής από την πλευρά του, θεωρεί ότι η γενετική συμβουλευτική θα πρέπει να παρέχεται σε κάθε ζευγάρι μελλοντικών γονέων, ιδίως δε, και όταν υπάρχει κάποια υπόνοια ενός κληρονομικού νοσήματος. 1 Ωστόσο εδώ θα πρέπει να γίνει διάκριση μεταξύ γενετικής και προγεννητικής συμβουλευτικής. Γενετική συμβουλευτική παρέχει ο γενετιστής ενώ προγεννητική συμβουλευτική ο ιατρός της εμβρυομητρικής ιατρικής συνήθως όταν ανακαλύπτει κάποια εμβρυϊκή ανωμαλία, κατά την διενέργεια υπερηχογραφήματος. Προγεννητική συμβουλευτική, ενίοτε στην κλινική πρακτική, θα χρειαστεί να παρέχουν και άλλες εμπλεκόμενες ειδικότητες από ομάδες ιατρών συναφείς με τα προβλήματα που διαγνώστηκαν. Η υπερηχογραφία διαδραματίζει ένα σημαντικό ρόλο στην παροχή του προγεννητικού ελέγχου και της διάγνωσης, καθώς αποτελεί το κλειδί για την καθοδήγηση μιας επεμβατικής διαδικασίας. Επιπλέον, μία στρατηγική πληθυσμιακού ελέγχου που ενσωματώνει τους υπερηχογραφικούς δείκτες ανευπλοειδίας αυξάνει την διαγνωστική αξία του υπερήχου στην αναγνώριση των γενετικών συνδρόμων. 2
Βασικές αρχές της γενετικής συμβουλευτικής
Ο σημαντικότερος τρόπος πρόληψης των γενετικών νόσων είναι η γενετική συμβουλευτική. Η πρόληψη των γενετικών νόσων επιτυγχάνεται καταρχήν με την ακριβή διάγνωση της φύσης της νόσου, την γνώση της φυσικής ιστορίας αυτής, τον τρόπο κληρονομικής μεταβίβασης, τον κίνδυνο επανεμφάνισης μέσα στην οικογένεια και τις επιλογές προσαρμογής στον κίνδυνο ή την κατάσταση. 3 Αυτή η διαδικασία που ενσωματώνει όλα τα ανωτέρω ονομάζεται γενετική συμβουλευτική. 4 Η γενετική συμβουλευτική ορίζεται επίσης ως μια εκπαιδευτική διαδικασία που επιδιώκει να βοηθήσει τα επηρεαζόμενα άτομα να κατανοήσουν καλύτερα τη φύση μιας γενετικής διαταραχής, τη μετάδοσή της και τις τεκμηριωμένες θεραπευτικές επιλογές που υπάρχουν στη διαχείριση και τον οικογενειακό προγραμματισμό. 5 Παραδοσιακά, η γενετική συμβουλευτική στηριζόταν σε μεγάλο βαθμό στις διαταραχές ενός γονιδίου ή σε στατιστικές πιθανότητες επανεμφάνισης μιας κατάστασης και βασιζόταν στους γνωστούς κανόνες της κληρονομικότητας του Mendel. 6 Σε πολλές περιπτώσεις ήταν και είναι δυνατή η διάγνωση των φορέων μιας γενετικής νόσου πολύ πριν την εκδήλωσή της έτσι ώστε να δίνεται η πληροφόρηση στους γονείς για την αποφυγή της γέννησης ενός πάσχοντος παιδιού. Ωστόσο, με την πρόοδο της γονιδιωματικής τεχνολογίας η νέα εποχή της πολυπαραγοντικής ασθένειας είναι περισσότερο επίκαιρη παρά ποτέ. Μεταλλάξεις διαφορετικών ομάδων γονιδίων, μπορούν και συσχετίζονται μεταξύ τους αυξάνοντας την πιθανότητα νόσησης διαφορετικών οργάνων, π.χ., μετάλλαξη στο γονίδιο 9p22.2 συσχετίζεται με φορείς της μετάλλαξης BRCA1 και BRCA2 στο γενικό πληθυσμό αυξάνοντας τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. 7 Επιπλέον, η τεχνολογία της αλληλούχισης DNA της επόμενης γενιάς (NGS), επέτρεψε την ανάλυση πολλαπλών γονιδίων ταυτόχρονα παράγοντας αποτελέσματα σε πολλαπλές παραλλαγές γεγονός που καθιστά την επακόλουθη γενετική συμβουλευτική πιο περίπλοκη και απαιτητική. Αυτή η πολυπλοκότητα προκύπτει λόγω της πιθανότητας χιλιάδων σεναρίων, τα οποία απαιτούν διαφορετικές προσεγγίσεις για να αξιολογηθούν κατά περίπτωση. 8 Εκτός από τις συγγενείς ανωμαλίες, την διαφόρου βαθμού νοητική υστέρηση, τα μεταβολικά σύνδρομα, τα σύνδρομα της παιδικής ηλικίας, γενετική συμβουλευτική μπορεί να αναζητηθεί στην οικογένεια όταν υπάρχουν προβλήματα υπογονιμότητος, ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών ή θνησιγενών εμβρύων. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις η πιθανότητα να υπάρχει «γενετική επιβάρυνση» είναι αυξημένη. Την ανάγκη γενετικής συμβουλευτικής έχει επίσης η έγκυος μητέρα που έχει εκτεθεί σε τερατογόνους παράγοντες όπως φάρμακα, ιονίζουσα ακτινοβολία και λοιμώξεις.
Εκτίμηση γενετικού κινδύνου
Οι διπλοειδείς οργανισμοί περιέχουν τις γενετικές πληροφορίες, τα γονίδια, δύο φορές, μία από τη μητέρα και μία από τον πατέρα. Κάθε γονίδιο μπορεί να εμφανίζεται με διαφορετικές μορφές, που ονομάζονται αλληλόμορφα. Συνεπώς, για κάθε χαρακτηριστικό οι διπλοειδείς οργανισμοί διαθέτουν δύο αλληλόμορφα, τα οποία βρίσκονται σε αντίστοιχες θέσεις των ομόλογων χρωμοσωμάτων. Ένα άτομο μπορεί να φέρει ίδια ή διαφορετικά αλληλόμορφα για ένα συγκεκριμένο χαρακτηριστικό. Για παράδειγμα, όσον αφορά τη μορφή των λοβών των αυτιών, μπορεί το ένα αλληλόμορφο να καθορίζει ελεύθερους λοβούς και το άλλο προσκολλημένους. Όταν τα αλληλόμορφα είναι ίδια, το άτομο που τα φέρει είναι ομόζυγο για το συγκεκριμένο χαρακτηριστικό, ενώ, αν είναι διαφορετικά, το άτομο είναι ετερόζυγο. Ένα ομόζυγο άτομο που φέρει δύο αλληλόμορφα τα οποία καθορίζουν ελεύθερους λοβούς εκδηλώνει αυτό το χαρακτηριστικό. Ομοίως, ένα ομόζυγο άτομο που φέρει δύο αλληλόμορφα τα οποία καθορίζουν προσκολλημένους λοβούς εμφανίζει αυτό το χαρακτηριστικό. Επίσης, ένα άτομο ετερόζυγο για τα παραπάνω αλληλόμορφα έχει ελεύθερους λοβούς. Αυτό συμβαίνει επειδή το αλληλόμορφο για τους ελεύθερους λοβούς καλύπτει τη δράση του αλληλομόρφου για τους προσκολλημένους λοβούς. Το αλληλόμορφο του οποίου η δράση εκδηλώνεται στην ετερόζυγη κατάσταση ονομάζεται επικρατές και συμβολίζεται συνήθως με κεφαλαίο γράμμα (π.χ. Α). Το αλληλόμορφο του οποίου η δράση δεν εκδηλώνεται στην ετερόζυγη κατάσταση ονομάζεται υπολειπόμενο και συνήθως συμβολίζεται με το αντίστοιχο πεζό γράμμα (π.χ. α). Συμπεραίνουμε λοιπόν ότι τα υπολειπόμενα αλληλόμορφα μπορούν να εκδηλωθούν μόνο σε ομόζυγη κατάσταση.
Η εμφάνιση ενός νοσήματος στην οικογένεια για πρώτη και μοναδική φορά, αφού αποκλειστεί ο περιβαλλοντολογικός παράγων, θα μπορούσε να αποδοθεί σε χρωμοσωμική ανωμαλία και πολυπαραγοντική ή μονογονιδιακή νόσο. Στα νοσήματα που μεταβιβάζονται με τους γνωστούς κανόνες του Mendel (επικρατή, υπολειπόμενο, φυλοσύνδετο τρόπο κληρονόμησης), ως αποτέλεσμα ενός μεταλλαγμένου γονιδίου, ο γενετικός κίνδυνος προσδιορίζεται με σχετική ακρίβεια. Στις χρωμοσωμικές ανωμαλίες και σε πολυπαραγοντική νόσο ο γενετικός κίνδυνος είναι κυμαινόμενος.
Στην αυτοσωμική επικρατή κληρονόμηση, τα προσβεβλημένα άτομα είναι ετερόζυγα για ένα μη φυσιολογικό αλληλόμορφο το οποίο μεταδίδουν στο 50% των απογόνων τους, ανεξάρτητα από το φύλο. Συνολικά, περίπου 1/200 άτομα επηρεάζονται με νόσο που μεταφέρεται με αυτοσωμικό επικρατούντα τύπο κληρονόμησης, αν και γενικά οι μεμονωμένες καταστάσεις είναι σπάνιες. Σύμφωνα με τον Νόμο της Κυριαρχίας και της Ομοιομορφίας του Mendel, μόνο ένα κυρίαρχο αλληλόμορφο ενός γονιδίου είναι απαραίτητο για το άτομο να εκδηλώσει τη νόσο ή το χαρακτηριστικό.
Στις αυτοσωμικές υπολειπόμενες διαταραχές για να εκδηλωθεί η νόσος πρέπει να υπάρχουν δύο γονιδιακές μεταλλάξεις στον ίδιο γενετικό τόπο, δηλαδή οι γονείς να φέρουν μια μετάλλαξη στο ίδιο υπολειπόμενο γονίδιο ή αλληλόμορφο. Ο γενετικός κίνδυνος υποτροπής σε αυτούς τους υγιείς γονείς-φορείς είναι 25% σε κάθε εγκυμοσύνη.
Οι διαταραχές που συνδέονται με το Χ χρωμόσωμα μπορεί να είναι κυρίαρχες ή υπολειπόμενες. Το ανθρώπινο Χ χρωμόσωμα είναι ένα μεγάλο χρωμόσωμα, που περιέχει περίπου 5% του πυρηνικού DNA (155 εκατομμύρια ζεύγη βάσεων ή 155 Mb). Σχεδόν 1.100 γονίδια έχουν εντοπιστεί στο χρωμόσωμα Χ. Σε αντίθεση με το Χ χρωμόσωμα, το Υ χρωμόσωμα είναι πολύ μικρό (60 Mb) και περιέχει μόνο μερικές δεκάδες γονίδια. Τα φυλοσύνδετα νοσήματα προκαλούνται από μεταλλαγμένα γονίδια που βρίσκονται στο Χ χρωμόσωμα και εκφράζονται πλήρως στα άρρενα άτομα, τα οποία έχουν μόνο ένα Χ χρωμόσωμα. Είναι δηλαδή ημιζυγώτες για τα φυλοσύνδετα γονίδια. Όλα τα σωματικά κύτταρα στα θήλεα άτομα του ανθρώπου διαθέτουν δύο Χ χρωμοσώματα, όμως μόνο ένα από αυτά είναι γενετικά ενεργό. Το ένα από τα δύο Χ χρωμοσώματα απενεργοποιείται τυχαία και μόνιμα σε αρχικό στάδιο της εμβρυϊκής ανάπτυξης και θα παραμείνει ανενεργό σε όλους τους απογόνους αυτού του κυττάρου. Αυτή η διαδικασία, είναι γνωστή ως αδρανοποίηση του Χ χρωμοσώματος. Ως αποτέλεσμα της Χ αδρανοποίησης, όλα τα φυσιολογικά θήλυ έχουν δύο διακριτούς πληθυσμούς κυττάρων, έναν πληθυσμό που έχει ενεργό Χ χρωμόσωμα πατρικής προέλευσης και ένα άλλο που έχει ενεργό Χ χρωμόσωμα μητρικής προέλευσης. Εξαιτίας αυτής της τυχαίας απενεργοποίησης του Χ χρωμοσώματος, τα φυλοσύνδετα χαρακτηριστικά εκφράζονται ποικιλοτρόπως σε ετερόζυγες γυναίκες φορείς του μεταλλαγμένου γονιδίου. Οι άρρενες που έχουν μόνο ένα αντίγραφο του χρωμοσώματος Χ, είναι ετερόζυγοι για το Χ χρωμόσωμα. Οι περισσότερες φυλοσύνδετες διαταραχές είναι υπολειπόμενες, αν και υπάρχουν επίσης μερικές επικρατείς. Τα φυλοσύνδετα νοσήματα έχουν γεννητικό κίνδυνο 50% για τα άρρενα έμβρυα θήλεων ετεροζυγωτών. Βέβαιος φορέας είναι η γυναίκα που έχει προσβεβλημένους τον πατέρα της ή δύο γιούς της ή τον αδελφό και τον γιό της.
Η πολυπαραγοντική κληρονομικότητα αναφέρεται στην εκδήλωση γενετικών χαρακτηριστικών που εξαρτώνται από τη δράση πολλών παραγόντων, τόσο γενετικών όσο και περιβαλλοντικών, όπου το αθροιστικό αποτέλεσμα της γενετικής ποικιλομορφίας αρκετών και πιθανά πολλαπλών γενετικών τόπων, προκαλεί τα χαρακτηριστικά ή τη νόσο. Όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των διαφορετικών γενετικών τόπων, που συνεισφέρουν σε ένα χαρακτηριστικό ή/και όσο περισσότερο πολυμορφικοί είναι οι γεννητικοί τόποι, τόσο πιθανότερο είναι η κατανομή του χαρακτηριστικού να ακολουθεί μια κανονική καμπύλη. Επιπλέον, οι περιβαλλοντολογικοί παράγοντες μπορούν να τροποποιήσουν τη μορφή κατανομής της συχνότητας. Τέτοια παραδείγματα αποτελούν οι συγγενείς καρδιοπάθειες, τα ελλείμματα του νωτιαίου σωλήνα και το λυκόστομα με ή χωρίς λαγώχειλο. Στα πολυπαραγοντικά νοσήματα ο γενετικός κίνδυνος εκτιμάται σε κάθε οικογένεια ξεχωριστά, με βάση την εμπειρία του κινδύνου επανεμφάνισης της συγκεκριμένης κατάστασης στο συγκεκριμένο πληθυσμό. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης σε συγγενείς πρώτου βαθμού (γονείς/αδέλφια) σπάνια είναι πάνω από 5%. Ο εμπειρικός κίνδυνος επανεμφάνισης μιας νόσου, είναι περίπου όσος η τετραγωνική ρίζα της νόσου αυτής στον γενικό πληθυσμό. Για παράδειγμα η συχνότητα λαγώχειλου/λυκοστόματος στους Ισπανόφωνους πληθυσμούς (Ισπανούς, Χιλιανούς, Κολομβιανούς), είναι 0,1% 9 Η τετραγωνική ρίζα της παραπάνω συχνότητας είναι 3,2%. Ο ακριβής εμπειρικός κίνδυνος υποτροπής των περισσοτέρων πολυπαραγοντικών διαταραχών, υπολογίζεται ανάλογα με την βαρύτητα της βλάβης αν και για ορισμένες ανωμαλίες αμφισβητείται, το φύλο του πάσχοντος ατόμου, τον αριθμό των πασχόντων ατόμων στην οικογένεια και την εμφάνιση της ίδια βλάβης σε έναν ή και τους δύο γονείς. Παγκοσμίως το λαγώχειλο με παρουσία λυκοστόματος (CL/P), η είναι πιο συχνό στους άρρενες. Ως εκ τούτου ο κίνδυνος υποτροπής στα αδέλφια του πάσχοντος ατόμου είναι ελαφρώς αυξημένος στα άρρενα από τα θήλυ και συγκεκριμένα, 7.1 έναντι 5.7%. Αυτός, ο κίνδυνος υποτροπής επιβαρύνεται ακόμα περισσότερο σε οικογένειες με περισσότερα του ενός πάσχοντα μέλη (δύο πάσχοντα τέκνα, 9%), ιδίως μάλιστα εάν πάσχουν οι γονείς (ένας πάσχων γονέας και ένα πάσχον τέκνο, 20%).
Τερατογόνος χαρακτηρίζεται οποιοσδήποτε περιβαλλοντικός παράγοντας, που δρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο, από την σύλληψη μέχρι τη γέννηση και προκαλεί δομικές ή λειτουργικές διαταραχές (Shepard TH. Human Teratogenicity. Adv Pediatr 1986, 33: 225).
Στους περιβαλλοντικούς παράγοντες συμπεριλαμβάνονται φάρμακα, χημικές ουσίες, λοιμώδη νοσήματα, μητρικές καταστάσεις (π.χ. φαινυλκετονουρία), ακτινοβολία και υπερθερμία.
Εμβρυοπάθεια
Η εμβρυοπάθεια στους δυνητικά τερατογόνους παράγοντες, εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το στάδιο ανάπτυξης την περίοδο της έκθεσης, με το πρώτο τρίμηνο να χαρακτηρίζεται περισσότερο ευπαθές.
Συγκεκριμένα, κατά την διάρκεια των πρώτων 2 εβδομάδων από τη σύλληψη, το κύημα εμφανίζει αντοχή στα τερατογόνα, αφού δεν υπάρχει άμεση επαφή με την μητρική κυκλοφορία. Έτσι ελάχιστες ουσίες σε πολύ μικρές ποσότητες, όπως η νικοτίνη και η καφεΐνη, μπορούν να φτάσουν στην κοιλότητα της μήτρας (Scialli AR. Fabro S. The stage dependence of reproductive toxicology. In "Drugs and Chemical Action in Pregnancy". Fabro S, Scialli A (eds) Marcel Dekker. 1986, pp 191-204). Επιπλέον, το διάστημα αυτό η ανάπτυξη αφορά ουσιαστικά τους εξω-εμβρυϊκούς ιστούς (τροφοβλάστη), ενώ τα εμβρυικά κύτταρα είναι αδιαφοροποίητα και ολιγάριθμα (Schardein JL. Chemically Induced Birth Defects. Marcel Dekker Inc, New York, 1985). Συνεπώς οποιαδήποτε κυτταρική βλάβη ή καταστροφή τους θα καταλήξει, είτε σε αποβολή, είτε στην πλήρη αποκατάσταση του κυήματος, χωρίς βέβαια να εμφανίζει μορφολογικές αλλοιώσεις (Pescitelli M, J. Jr. principles of embryology. In "Human Teratogens", Educational Program Sponsored by Embryology-Teratology Unit of Children' s Service, Massachusetts General Hospital and Department of Pediatrics, Harvard Medical Scool, April 29-May 1, 1991).
Η πρώτη περίοδος της μεγάλης οργανογένεσης (embryonic period), 3η έως 8η εβδομάδα μετά τη σύλληψη, αποτελεί την πιο κρίσιμη περίοδο στην ανάπτυξη, το έμβρυο είναι ιδιαίτερα ευαίσθητο σε τερατογόνους παράγοντες, με αποτέλεσμα, είτε την αποβολή του, είτε τον σχηματισμό μεγάλων δομικών ανωμαλιών. Το όργανο που προσβάλλεται, είναι αυτό που διαφοροποιείται γρηγορότερα από τα υπόλοιπα, την χρονική στιγμή της έκθεσής του. Η ατρησία οισοφάγου και η μηνιγγοκήλη για παράδειγμα σχηματίζονται μεταξύ 18ης και 30ης ημέρας μετά τη σύλληψη, ενώ η ατρησία ορθού, η συνδακτυλία και η μεσοκοιλιακή επικοινωνία δημιουργούνται μέχρι την 7η εβδομάδα (Schardein, 1985).
Στη δεύτερη περίοδο της οργανογένεσης (fetal period), η οποία διαρκεί μεταξύ 9ης και 13ης εβδομάδας, συνεχίζεται η διαφοροποίηση σε ορισμένα μόνο όργανα, όπως των οδόντων, της υπερώας, του κατώτερου πεπτικού και των γεννητικών οργάνων (Schardein, 1985, Pescitelli 1991). Κατά συνέπεια, η επίδραση κάποιου τερατογόνου παράγοντα μέχρι την 10η εβδομάδα, μπορεί να προκαλέσει συστροφή εντέρου, ομφαλοκήλη και δίκερω μήτρα, υποσπανδία μέχρι την 11η εβδομάδα και λυκόστομα μέχρι την 12η εβδομάδα (Moore KC,. The Developing Human. In "Clinically Oriented Embryology". 2nd ed, WB Saunders, Philadelphia 1977).
Στο 2ο και 3ο τρίμηνο της κύησης, αναπτύσσονται τα ήδη διαμορφωμένα όργανα και η επίδραση τερατογόνων παραγόντων μπορεί να προκαλέσει μόνο ελάσσονες μορφολογικές διαταραχές. H κρυψοορχία για παράδειγμα, δημιουργείται μεταξύ 7ου και 9ου μήνα και η υπέρχρωση των δοντιών εξαιτίας της λήψης τετρακυκλίνης, μετά από τον 4ο μήνα (Cohlan S. Tetracycline staining of teeth. Teratology 1977, 16:359). Βραχυμέλια ή και συνοδές ανωμαλίες, λόγω αγγειοσύσπασης μπορεί να προκληθεί ακόμη και προς το τέλος της κύησης (Wise DL, Scott WJ. Teratogenesis: Abnormalities of morphogenesis and growth, 1986).
Η ιστοσελίδα emvriomitriki.gr σχεδιάστηκε αρχικά για να καλύψει τις απορίες και τις ανάγκες των εγκύων γυναικών. Όμως, λόγω του υψηλού επιστημονικού υλικού που περιέχει (άρθρα, βίντεο, φωτογραφίες, βιβλιογραφία) καθίσταται χρήσιμο επαγγελματικό εργαλείο σε φοιτητές, μαιευτήρες και άλλους επαγγελματίες υγείας που επιθυμούν να ανανεώσουν τις γνώσεις τους. Το έργο επιμελήθηκε ο ιατρός Αναστάσιος Κοκοβίδης.
