Περιγραφή και ορισμός

Το εμβρυϊκό σύνδρομο του βαλπροϊκού οξέoς (FVS) προκύπτει μετά από την προγεννητική έκθεση του εμβρύου στο VPA ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο (AED) με τερατογόνο δράση.^{1 - 4} Χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), δισχιδή ράχη κυρίως οσφυοϊερή μηνιγγομυελοκήλη, κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR), καρδιακές και μυοσκελετικές ανωμαλίες. ^{5 - 7}

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η επιληψία αποτελεί την πιο συχνή χρόνια νευρολογική κατάσταση με επιπολασμό που κυμαίνεται μεταξύ 4-10/1000 άτομα. Η επίπτωση του FVS όμως παραμένει άγνωστη κατά την κύηση.

Εάν η έκθεση στο βαλπροϊκό οξύ (VPA) λάβει χώρα μεταξύ 17ης - 30ής ημέρας μετά τη γονιμοποίηση η επίπτωση του ελλείμματος του νευρικού σωλήνα πλησιάζει το 1% - 2%. ^{8 - 10} Γενικά, ο κίνδυνος τερατογένεσης είναι μεγαλύτερος σε αυξανόμενες δόσεις VPA ^{11 , 12} καθώς το υψηλότερο ποσοστό δυσμορφιών παρατηρείται σε δόσεις 1000 mg / ημέρα ή περισσότερο. ^{13 , 14}

Αρκετές μελέτες επιβεβαίωσαν αυξημένο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών (CMs) μετά από έκθεση σε AEDs έως 2-3 φορές περισσότερο από ότι στον γενικό πληθυσμό. ^{15 , 16} Η επίπτωση CMs σε έγκυες γυναίκες με επιληψία (PWWE) ήταν [7,08%; 95% CIs 5.62, 8.54] και ήταν υψηλότερη από αυτή των υγιών γυναικών [2.28%; CIs 1.46, 3.10]. Η επίπτωση CMs ήταν υψηλότερη στην ομάδα της πολυθεραπείας η οποία ελάμβανε συνδυασμό AEDs [16,78%; CIs 0,51, 33,05]. Το VPA είχε την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης CMs [10,73%; CIs 8,16, 13,29] στις PWWE που το ελάμβαναν ως μονοθεραπεία στο πρώτο τρίμηνο της κύησης.^{4 , 16}

Η συνολική επίπτωση των μεγάλων συγγενών ανωμαλιών (MCMs) που ανιχνεύτηκαν σε έγκυες γυναίκες με επιληψία (PWWE) οι οποίες εκτέθηκαν σε αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs) ήταν [4,2%; CIs 3,6%, 5,0%]. Το ποσοστό των MCMs ήταν υψηλότερο στην ομάδα της πολυθεραπείας 6,0% από αυτήν της μονοθεραπείας 3,7%. Το συνολικό ποσοστό των MCMs στην ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε καμία AED αγωγή ήταν [3,5%; CIs 1,8%, 6,8%] και ήταν < από το ποσοστό των MCMs που παρατηρήθηκε σε έγκυες οι οποίες εκτέθηκαν μόνο στο βαλπροϊκό [6,2%; CIs 4,6%, 8,2%]. ¹⁷

Αιτιοπαθογένεια

Η αιτιοπαθογένεια του εμβρυϊκού συνδρόμου του βαλπροϊκού οξέος (FVS) είναι άγνωστη.

Συναφείς ανωμαλίες

Πέρα από τις κλασικές ανωμαλίες μπορεί επίσης να ανευρεθούν: ομφαλοκήλη, βουβωνοκήλη, ατρησία 12-δακτύλου, σκολίωση, υπερτροφία ούλων, ¹⁸ υπερχολερυθριναιμία, ηπατοτοξικότητα, παροδική υπογλυκαιμία, ινωδογονοπενία και εμβρυϊκή ή νεογνική δυσφορία.

Υπερηχογραφική διάγνωση

Η φαινοτυπική έκφραση του FVS χαρακτηρίζεται από δυσμορφίες προσώπου, στενό και επίμηκες μέτωπο, αποπλατυσμένη και ανασηκωμένη μύτη, αποπλατυσμένο και ευρύ φίλτρο, μικρό στόμα, λεπτό άνω χείλος, παχύ κάτω χείλος, χειλεοσχιστία, μικρογναθία ή και οπισθογναθία, μικρά αυτιά, δυσμορφίες δακτύλων (αραχνοδακτυλία), απλασία κερκιδικής ακτίνας, μυϊκή υποτονία. ^{5 , 19 -23} Τα υπερηχογραφικά ευρήματα συμπεριλαμβάνουν καρδιαγγειακές ανωμαλίες, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR), δισχιδή ράχη, στρεβλοχειρία, στρεβλοποδία, μικρομελία, μικροκεφαλία, υποσπαδίας και ανωμαλίες του ουρογεννητικού συστήματος. Καρδιακές ανωμαλίες περιγράφηκαν στο 26% των ασθενών του FVS. ⁷ Περισσότερο συχνά απαντήθηκαν διαφραγματικά ελλείμματα (VSDs και ΑSDs), στένωση αορτής ή πνευμονικής αρτηρίας, παραμένων αρτηριακός πόρος (PDA), υποπλασία πνευμονικής αρτηρίας.

Διαφορική διάγνωση

Κατά την ΔΔ πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα διαφορετικής αιτιολογίας. Ωστόσο, το κλινικό ιστορικό παρουσίας δισχιδούς ράχης και καρδιακής ανωμαλίας μπορεί να θέσει τη διάγνωση.

Κληρονομικότητα

Το FVS δεν κληρονομείται. Ωστόσο, εάν η μητέρα εκτίθεται στο VPA σε δεύτερη κύηση, το τερατογόνο αποτέλεσμα πιθανό να είναι παρόμοιο. ^{24 , 25}

Πρόγνωση

Τα έμβρυα με μεγάλες γενετικές ανωμαλίες (MCMs) έχουν κακή πρόγνωση. Οι μεταβολικές διαταραχές πιθανά θα περιπλέξουν την κατάσταση στην νεογνική περίοδο και ίσως κάποια έμβρυα πεθάνουν στη βρεφική ηλικία ενώ οι επιζώντες ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν διανοητική υστέρηση ή επιληπτικές κρίσεις 1-2 ημέρες μετά τον τοκετό. ²⁶ Διακόσιες ενενήντα δύο κυήσεις ολοκληρώθηκαν, από αυτές 256 (88%) κατέληξαν στην γέννηση ζωντανών φυσιολογικών εμβρύων, 19 (6,5%) στην γέννηση δυσμορφικών εμβρύων, τέσσερις στην γέννηση θνησιγενών λόγω τερματισμού της κύησης καθώς υπήρχαν συγγενείς ανωμαλίες στο υπερηχογράφημα και 12 (4%) σε αυτόματη αποβολή. 269 από αυτές τις κυήσεις εκτέθηκαν σε ένα τουλάχιστον AED κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Η επίπτωση CMs σε συγκεκριμένα AEDs ήταν: βαλπροϊκό οξύ (16,7%), φαινυτοΐνη (10,5%), λαμοτριγίνη (7,7%) και καρβαμαζεπίνη (3,3%). ²⁷ Το VPA είναι το ισχυρότερο τερατογόνο της ομάδας των AEDς. Η έκθεση του εμβρύου στο VPA είναι δοσοεξαρτώμενη, συσχετίζεται με μειωμένες γνωστικές ικανότητες σε πολλούς τομείς και πέραν των άλλων εμφανίζει χαμηλό IQ στις ηλικίες 2-6 ετών ^{28 , 29} ενώ έχει απόλυτο κίνδυνο αυτισμού [4,42%; CI, 2,59%, 7,46%]. ^{30 - 32}

Στρατηγική διαχείρισης

Το ιδανικό σενάριο θα προέβλεπε οι επιληπτικές γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας να λαμβάνουν την αποτελεσματικότερη μέθοδο αντισύλληψης ενώ όσες επιθυμούν να τεκνοποιήσουν να ενημερώνονται συμβουλευτικά για την τερατογόνο δράση του VLA και να επανασχεδιάζεται η θεραπευτική τους αγωγή ώστε να αποτρέπεται το ενδεχόμενο αυτό. ³³ Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) ομόφωνα με τις συναρμόδιες αρχές των αντίστοιχων ευρωπαϊκών κρατών απέστειλε στους επαγγελματίες υγείας τις νέες ενισχυμένες προειδοποιήσεις και τα μέτρα ασφαλείας σύμφωνα με τα οποία το VLA αντενδείκνυται κατά την διάρκεια της κύησης, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία. ³⁴ Σε κάθε περίπτωση σύμφωνα με τις παλαιότερες κατευθυντήριες οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Μαιευτήρων και Γυναικολόγων η στενή συνεργασία μαιευτήρα, νευρολόγου, παιδίατρου και ασθενούς θα μπορούσε να επιτρέψει στις περισσότερες έγκυες γυναίκες με ιδιοπαθή επιληψία να έχουν ομαλή εγκυμοσύνη με καλή έκβαση. Για να βελτιστοποιηθεί το νεογνικό αποτέλεσμα της ασθενούς που χρειαζόταν φαρμακευτική αγωγή, προτιμούνταν η χρήση ενός και μοναδικού φαρμάκου στη χαμηλότερη δυνατή δόση που να κρατά την ασθενή ελεύθερη κρίσεων. Ωστόσο, η πρόληψη τονικοκλονικών κρίσεων είναι υψίστης σημασίας. Οι απλές παρεμβάσεις, όπως η αποφυγή στέρησης ύπνου, η λήψη φυλλικού οξέος πριν από τη σύλληψη και η παροχή στο βρέφος βιταμίνης Κ κατά τη γέννηση, συμβάλουν στη βελτιστοποίηση του αποτελέσματος. Οι περισσότερες γυναίκες με επιληψία θα βιώσουν φυσιολογική εγκυμοσύνη και μπορεί να έχουν ένα αυτόματο φυσιολογικό τοκετό. ³⁵ Η αντικατάσταση του VPA στις γυναίκες που το λαμβάνουν ως μονοθεραπεία στο πρώτο τρίμηνο από άλλο/α AEDs συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο CMs. ^{36 - 38} Η χρήση VPA την περίοδο του θηλασμού συσχετίστηκε με χαμηλότερο IQ από αυτό της μητέρας. ³⁹

Περιγραφή και ορισμός

Το σύνδρομο DiGeorge, οφείλεται σε μικροδιαγραφή του χρωμοσώματος 22q11.2. και χαρακτηρίζεται από καρδιακές ανωμαλίες, ανοσοανεπάρκεια οφειλόμενη στην απλασία ή υποπλασία του θύμου αδένα, υπασβεστιαιμία λόγω του υποπαραθυροειδισμού και ανωμαλίες προσώπου. ¹ Ο DiGeorge περιέγραψε για πρώτη φορά το σύνδρομο αυτό το 1965, το 1978, ο Shprintzen παρουσίασε μια ομάδα ασθενών με λυκόστομα και προεξέχουσα μύτη. Μεταγενέστερα αποδείχτηκε ότι, και τα δύο αυτά σύνδρομα, είναι στην πραγματικότητα εκδηλώσεις ελλείμματος της χρωμοσωμικής περιοχής 22q11.2.

Επίπτωση

Η συχνότητα εμφάνισης της νόσου εκτιμάται σε 1 /4.000-7.092 γεννήσεις ζώντων νεογνών στο γενικό πληθυσμό. ^{2 , 3}

Αιτιολογία

Το σύνδρομο DiGeorge οφείλεται σε διαγραφή γενετικού υλικού του χρωμοσώματος 22, 22q11.2. ⁴

Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας

Πολλές από τις πιο συχνές ανατομικές δυσμορφίες που παρατηρούνται σε έμβρυα με σύνδρομο DiGeorge μπορούν και ανιχνεύονται μέσω υπερηχογραφίας, λόγω του πλήθους των συστημάτων και των οργάνων που εμπλέκονται. Μεταξύ αυτών, περιγράφονται οι ακόλουθες:

α) Συνήθη ευρήματα:

Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες

μικροκεφαλία

μικρογναθία

σχιστία προσώπου

Τράχηλος

αυξημένο πάχος αυχενικής διαφάνειας

Καρδιακές ατέλειες ⁵

τετραλογία Fallot

ανωμαλίες αορτικού τόξου

μετάθεση μεγάλων αγγείων

διπλοέξοδος δεξιά κοιλία

ελλείμματα μεσοκοιλιακού διαφράγματος

β) Περιστασιακά ευρήματα:

Διάφορα

σύνδρομο Pierre Robin

ανωμαλίες εγκεφάλου

κρυψορχία

υποσπανδίας

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση είναι ευμεγέθης επειδή εξαρτάται από το χαρακτηριστικό με το οποίο εκδηλώνεται το συνδρόμου. Γενικά η διαφορική διάγνωση πρέπει να συμπεριλαμβάνει τα παρακάτω:

• τρισωμία 18 (σύνδρομο Edwards')
• αναιμία Fanconi
• σύνδρομο Cornelia de Lange
• σύνδρομο Goldenhar
• σύνδρομο Holt-Oram
• σύνδρομο θρομβοκυτταροπενίας-απουσίας κερκίδας (TAR)
• σχέση VATER (η σχέση VATER είναι το ακρωνύμιο των λέξεων Vertebral defects, anal atresia, tracheoesophageal fistula, esophageal atresia and radial and renal dysplasias) που περιγράφει την μη τυχαία ταυτόχρονη εμφάνιση ανωμαλιών, οι οποίες συμπεριλαμβάνουν (ελλείμματα σπονδύλων, ατρησία πρωκτού, τραχειο-οισοφαγικό συρίγγιο, ατρησία οισοφάγου, δυσπλασίες κερκίδων, δυσπλασίες νεφρών)

Υπερηχογραφική διάγνωση

Τα περισσότερα έμβρυα με το σύνδρομο DiGeorge, ανιχνεύονται κυρίως λόγω της καρδιακής ατέλειας (τετραλογία Fallot ή ανωμαλίες αορτικού τόξου), οπότε απαιτείται αμνιοπαρακέντηση για αναζήτηση της συγκεκριμένης ανωμαλίας. Περιστασιακά το πάσχον έμβρυο, αναγνωρίζεται ως έχον και άλλες περισσότερο εμφανείς ανωμαλίες, όπως μικρογναθία και βραχέα μακρά οστά.

Κληρονομικότητα

Το σύνδρομο DiGeorge κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα από γονέα με ισορροπημένη μετάθεση και η πιθανότητα πάσχοντος εμβρύου είναι 50% σε όλες τις επόμενες γενιές. Μπορεί όμως να εμφανιστεί και ως σποραδική διαταραχή, de novo, που προκαλείται από το διάμεσο έλλειμμα γενετικού υλικού του χρωμοσώματος 22q11.2.

Φυσική ιστορία και έκβαση

Η πρόγνωση εξαρτάται κυρίως από την βαρύτητα των καρδιακών αλλά και των συσχετιζόμενων ανωμαλιών. Ένα ποσοστό ασθενών που πάσχουν από το σύνδρομο, έχουν πλήρη έλλειψη Τ λεμφοκυττάρων και παρουσιάζουν το πλήρες σύνδρομο DiGeorge, που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ανοσοανεπάρκεια και δυσμενή πρόγνωση. Ασθενείς με μειωμένο αριθμό Τ λεμφοκυττάρων παρουσιάζουν το μερικό σύνδρομο, το οποίο έχει γενικά ήπιες εκδηλώσεις πέρα από το καρδιολογικό πρόβλημα. Η ανοσολογική ανεπάρκεια και η υπασβεστιαιμία που προκαλούνται από την υποπλασία των παραθυροειδών αδένων, καθώς και οι σπασμοί λόγω υπασβεστιαιμίας, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται.

Περιγραφή και ορισμός

Το σύνδρομο Jacobsen (JBS) είναι μια σπάνια χρωμοσωμική ανωμαλία η οποία αρχικά περιγράφηκε το 1973 και χαρακτηρίζεται από πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες και βαριά νοητική υστέρηση. ¹ Προκύπτει από γονιδιακό έλλειμμα στο ακραίο τμήμα του μακρού βραχίονα του χρωμοσώματος 11 γι’ αυτό και ονομάζεται διαταραχή τελικής διαγραφής 11q. ^{2 , 3} Κλινικά, το JBS χαρακτηρίζεται από ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης, η οποία συνεχίζει και μετά την γέννηση, ιδιάζουσα χαρακτηριστικά προσώπου (εξέχοντα μέτωπο, τριγωνοκεφαλία, ασυμμετρία προσώπου, υπερτελορισμό, βλεφαρόπτωση, επίκανθο, ευρεία ρινική γέφυρα, μικρή μύτη, στόμα σχήματος V, μικρά και με χαμηλή θέση αυτιά) και θρομβοπενία. Άλλες συχνές ανωμαλίες, συμπεριλαμβάνουν ανωμαλίες της καρδιάς, και των νεφρών, του σκελετικού συστήματος, του γαστρεντερικό σωλήνα, των γεννητικών οργάνων και του ΚΝΣ.

Επίπτωση

Περισσότερες από 200 περιπτώσεις JBS έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα στη βιβλιογραφία. Η συχνότητα εμφάνισης της νόσου εκτιμάται σε 1 /100.000 γεννήσεις ⁴ στο γενικό πληθυσμό και η αναλογία θήλυ/άρρενα έμβρυα είναι 2/1. ⁵

Αιτιολογία

Το JBS οφείλεται σε διαγραφή γενετικού υλικού, στο ακραίο τμήμα του μακρού βραχίονα του χρωμοσώματος 11. Η χρωμοσωμική περιοχή 11q23 περιλαμβάνει 342 γονίδια, ενώ η ελάχιστη περιοχή για τον φαινότυπο του συνδρόμου είναι η 11q24.1, η οποία περιλαμβάνει 174 γονίδια. Κάποια γονίδια αυτής της περιοχής συνδέθηκαν με τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά του JBS.

Κληρονομικότητα

Το JBS οφείλεται σε μερική διαγραφή στο μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 11. Το μέγεθος της διαγραφής κυμαίνεται από 7-20 Mb, και εκτείνεται από την χρωμοσωμική περιοχή 11q23.3 προς το τελομερές. Η διαγραφή μπορεί να είναι σποραδική και να προκύψει de novo στο 85% των περιπτώσεων ή να οφείλεται σε μια μη ισορροπημένη μετάθεσης που είναι de novo ή κληρονομείται ως αποτέλεσμα μιας ισορροπημένης μετάθεσης στον ένα γονέα στο 15% των περιπτώσεων. ⁶ Η διάγνωση μπορεί να επιβεβαιωθεί με μοριακό καρυότυπο.

Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας

Οι διάφορες ανατομικές δυσμορφίες που παρατηρούνται σε έμβρυα με JBS μπορούν και ανιχνεύονται μέσω υπερηχογραφίας, λόγω του πλήθους των συστημάτων και των οργάνων που εμπλέκονται. Μεταξύ αυτών περιγράφονται οι ακόλουθες:

α) Συνήθη ευρήματα:

 Κρανιοεγκεφαλικές ανωμαλίες

τριγωνοκεφαλία (τριγωνικού σχήματος μετωπιαία οστά, παρόμοια με εκείνα που απαντώνται σε ένα κρανίο σχήματος δίκην φράουλας)

μικροκεφαλία

υπερτελορισμός

εμβυθισμένη ρινική γέφυρα

μικρογναθία

διαμαρτίες διάπλασης των αυτιών

Καρδιακές ατέλειες

ελλείμματα διαφράγματος

Άκρα

συγκάμψεις των αρθρώσεων

Ανωμαλίες γεννητικών οργάνων

υποσπαδίας

κρυψορχία

Άλλα

υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR)

 β) Περιστασιακά ευρήματα:

Διάφορα

κοιλιομεγαλία

ολοπροσεγκεφαλία

αυχενική πάχυνση

σχιστία προσώπου

κλινοδακτυλία πέμπτου δακτύλου

ανωμαλίες νεφρών

Υπερηχογραφική διάγνωση

Η προγεννητική διάγνωση του JBS με βάση τα υπερηχογραφικά ευρήματα είναι σπάνια και μπορεί να τεθεί τυχαία έπειτα από αμνιοπαρακέντηση μόνο όταν αναζητούνται τα γενετικά αίτια αυτών των ευρημάτων. Κάποιες αναφορές περιγράφουν μεσοκοιλιακό έλλειμμα, διάταση καλυκικού συστήματος και μονή ομφαλική αρτηρία. ⁷ Το JBS μπορεί να εκδηλωθεί στις 18-20Wks μόνο με ήπια έως μέτρια κοιλιομεγαλία εγκεφάλου, ⁸ σχιστία προσώπου και υδρονέφρωση, ⁹ βραχύ βραχιόνιο και μηριαίο οστό. ¹⁰ Άλλες αναφορές περιγράφουν ένα πάσχον έμβρυο 20 εβδομάδων, το οποίο διαγνώσθηκε λόγω αυξημένου πάχους αυχενικής πτυχής, εξαιτίας του οποίου διενεργήθηκε γενετική αμνιοπαρακέντηση. ¹¹

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες καθώς και διάφορα σύνδρομα κρανιοσυνοστέωσης που παρουσιάζουν παρόμοια ευρήματα.

Α) Χρωμοσωμικές ανωμαλίες:

• τρισωμία 13 (Σύνδρομο Patau)
• τρισωμία 18 (σύνδρομο Edwards’) [κρανίο σχήματος δίκην φράουλας, IUGR, καρδιακές ατέλειες]

Β) Σύνδρομα κρανιοσυνοστέωσης:

• σύνδρομο Antley-Bixler
• σύνδρομο Apert
• σύνδρομο Carpenter
• σύνδρομο Saethre-Chotzen
• σύνδρομο Roberts
• σύνδρομο Proteus

Φυσική ιστορία και έκβαση

Η πρόγνωση εξαρτάται από τις υπάρχουσες ανατομικές ανωμαλίες. Τα έμβρυα με βαριές καρδιακές ατέλειες μπορεί να μην επιζήσουν σε ποσοστό 20% και πεθαίνουν κατά την διάρκεια των δύο πρώτων χρόνων της ζωής τους. Τα υπόλοιπα έμβρυα έχουν ήπια προς βαριά διανοητική υστέρηση και υποτονία, η οποία σχετίζεται με το μέγεθος της χρωμοσωμικής διαγραφής. Το προσδόκιμο επιβίωσης για τα επιζώντα έμβρυα είναι άγνωστο.

Περιγραφή και ορισμός

Το σύνδρομο "κλάματος γαλής", Cri du Chat (CdCS), χαρακτηρίζεται από κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης, ύδρωπα.

Επίπτωση

Η συχνότητα εμφάνισης της νόσου εκτιμάται σε 1 / 50.000 γεννήσεις. Οι ασθενείς με αυτό το σύνδρομο, αποτελούν περίπου το 1% των ασθενών με βαριά νοητική υστέρηση (Niebuhr E. The cri du chat syndrome: epidemiology, cytogenetics and clinical features. Hum Genet 1978, 44:227-275).

Αιτιολογία

Το σύνδρομο Cri du Chat (CdCS) οφείλεται σε διαγραφή γενετικού υλικού (Van Buggenhout GJ, Pijkels E, Holvoet M, Schaap C, Hamel BC, Fryns JP. Cri-du-chat syndrome: changing phenotype in older patients. Am J Med Genet 2000, 90: 203-15) στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 5 (5p-). Η διαγραφή μπορεί να κυμαίνεται σε μέγεθος, από 5 έως 40 Mb και να περιλαμβάνει το σύνολο p του βραχύ σκέλους ή απλά την περιοχή, 5p15. Δυνητικά υπεύθυνα γονίδια, για αυτόν τον κλινικό φαινότυπο, είναι: CTNND2, SEMA5A, TERT, SRD5A1, και TPPP.

Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας

Πολλές από τις πιο συχνές ανατομικές δυσμορφίες που παρατηρούνται σε έμβρυα με σύνδρομο Cri du Chat (CdCS) μπορούν και ανιχνεύονται μέσω υπερηχογραφίας, λόγω του πλήθους των συστημάτων και των οργάνων που εμπλέκονται. Μεταξύ αυτών, περιγράφονται οι ακόλουθες:

Κεντρικό νευρικό σύστημα

εγκεφαλοκήλη

παρεγκεφαλιδική ανωμαλία

κοιλιομεγαλία

Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες

μικροκεφαλία

ασυμμετρία προσώπου

χαμηλή πρόσφυση αυτιών

υποπλασία ρινικού οστού

πλατιά βάση μύτης

μικρογναθία

υπερτελορισμός

Τράχηλος

αυξημένο πάχος αυχενικής διαφάνειας

κυστικό ύγρωμα

Καρδιακές ατέλειες

μεγαλοκαρδία

Διάφορα

ύδρωπας

υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR)

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες με παρόμοια συμπτώματα, όπως:

• τριπλοειδία
• τρισωμία 9
• τρισωμία 18 (σύνδρομο Edwards')
• σύνδρομο Turner

Υπερηχογραφική διάγνωση

Το σύνδρομο του "κλάματος της γαλής" αναγνωρίστηκε προγεννητικά στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, από το αυξημένο πάχος της αυχενικής διαφάνειας και το έλλειμμα της καρδιάς. Στο δεύτερο τρίμηνο, αναγνωρίστηκε λόγω πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοκήλης, των ανωμαλιών του οπίσθιου εγκεφαλικού βόθρου, της υδροκεφαλίας, της μικρογναθίας, των κυστικών υγρωμάτων, των υπεζωκοτικών συλλογών και των καρδιακών ανωμαλιών που ανιχνεύονται στις 18 εβδομάδες της κύησης. Στο τρίτο τρίμηνο οι διαγνωσμένες δυσμορφίες συμπεριλαμβάνουν την ασυμμετρία του κρανίου, την μικροκεφαλία, τον υπερτελορισμό, τον ύδρωπα, τον ασκίτη.

Κληρονομικότητα

Οι περισσότερες περιπτώσεις του συνδρόμου Cri du Chat (CdCS) είναι σποραδικές. Στους περισσότερους ασθενείς, 85%, το σύνδρομο οφείλεται σε de novo απώλεια, και μόνο στο 15%, η εμφάνιση του συνδρόμου είναι κληρονομική. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, (90%), κληρονομικής εμφάνισης του συνδρόμου, ενοχοποιείται ισοζυγισμένη μετάθεση σε έναν γονέα, ενώ στο 5%, σε αναστροφή του χρωμοσώματος 5. Το 80%, των de novo διαγραφών, είναι πατρικής προέλευσης, ενώ η ηλικία της μητέρας δεν φαίνεται να σχετίζεται με την εμφάνιση του συνδρόμου.

Ο κίνδυνος επανεμφάνισης του συνδρόμου στην οικογένεια, εξαρτάται από το μηχανισμό διαγραφής. De novo διαγραφές και de novo μεταθέσεις, θεωρούνται απίθανο να επαναληφθούν.

Φυσική ιστορία και έκβαση

Το σύνδρομο "κλάματος γαλής", Cri du Chat (CdCS), χαρακτηρίζεται από υψίτονο κλάμα, παρόμοιο με εκείνο της γαλής. Τα προσβεβλημένα άτομα πέρα από τις κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες, παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού νοητική υστέρηση, σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση (αδυναμία ομιλίας, ελέγχου ούρησης και αφόδευσης), υποτονία (έλλειψη αυτοσυντήρησης, αδυναμία βάδισης). Η απώλεια του γενετικού υλικού (5p-) επιτρέπει την μακροχρόνια επιβίωση, μέχρι τα 47 χρόνια, γιατί δεν συνδέεται με βαριές οργανικές βλάβες (συγγενείς καρδιοπάθειες κλπ).