ΒΑΡΦΑΡΙΝΗ

Το αντιπηκτικό φάρμακο βαρφαρίνη (Warfarin), που ανήκει στην ομάδα της κουμαρίνης, είναι ανταγωνιστή ς της βιταμίνης Κ και χρησιμοποιείται ευρύτατα στη θεραπεία των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, καθώς και σε ασθενείς με πρόσθετες καρδιακές βλάβες. Είναι γνωστό από το 1968, ότι η βαρφαρίνη διέρχεται τον πλακούντα και προκαλεί αρκετές επιπτώσεις στο αναπτυσσόμενο έμβρυο, ανάλογα με το χρόνο και τη διάρκεια έκθεσης κατά την κύηση (Kerber και συν 1968, Warkany 1976), τα επίπεδα προθρομβίνης στον ορό της μητέρας στον τελευταίο μήνα της κύησης και πιθανόν τη λήψη άλλου φαρμάκου και την κατάσταση θρέψης της μητέρας (Warkany, 1976).

Η χορήγηση βαρφαρίνης κατά τα τελευταία στάδια της κύησης προκαλεί στο νεογνό αιμορραγία και για το λόγο αυτό συνήθως διακόπτεται η χορήγησή της μετά την 36η εβδομάδα της κύησης. Αυξημένη συχνότητα αποβολών έχει παρατηρηθεί μετά τη χορήγηση βαρφαρίνης στο πρώτο ή το δεύτερο τρίμηνο της κύησης.

Εμβρυοπάθεια

Η εμβρυοπάθεια από βαρφαρίνη χαρακτηρίζεται από ρινική υποπλασία και ασβεστοποιό στίξη του σκελετού, του εγγύς τμήματος των μηριαίων οστών και της πτέρνης (Chondrodysplasia punctata), ενώ σπανιότερα παρατηρείται μικροκεφαλία, ατροφία του οπτικού νεύρου, σύνδρομο Dandy-Walker, κώφωση, βραχυδακτυλία και καρδιοπάθεια (Warkany, 1976).

Τα προσβεβλημένα παιδιά εμφανίζουν επίσης καθυστέρηση στην ενδομήτρια σωματική ανάπτυξη, ανεπαρκή πρόσληψη βάρους μετά τη γέννηση, ψυχοκινητική καθυστέρηση και υποτονία, σπασμούς και άλλες νευρολογικές διαταραχές.

Ο κίνδυνος εμβρυοπάθειας κυμαίνεται από 4% έως και 30% (Hall και συν 1980, Pauli 1988) και αφορά την έκθεση του εμβρύου μεταξύ της 6ης και 9ης εβδομάδας της κύησης, σε δόση 2,5-10mg/24ωρο. Σε λίγες περιπτώσεις έκθεσης κατά το δεύτερο ή το τρίτο τρίμηνο της κύησης, έχουν περιγραφεί διάφορες ετερογενείς ανωμαλίες του ΚΝΣ (όπως υδροκέφαλος).

Παθογένεια

Οι σκελετικές ανωμαλίες αποδίδονται σε μειωμένη σύνθεση γ­γλουταμινικού οξέος, μέσω αναστολής της καρβοξυλίωσης της γλουταμάτης, με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή ορισμένων βασικών πρωτεϊνών για την ανάπτυξη των οστών, όπως της καλσιτονίνης (Hall και συν 1980, Pauli και συν 1987).

Οι ανωμαλίες του ΚΝΣ θεωρούνται δευτεροπαθείς, σε έδαφος αιμορραγίας και ουλοποίησης (Hall και συν 1980, Howe και Webster 1990) ή, σύμφωνα με άλλη εκδοχή, ως άμεση επίπτωση στην οργανογένεση κατά το πρώτο τρίμηνο (Kaplan, 1985).

Πρόληψη

Η βαρφαρίνη, στο πρώτο τρίμηvο της κύησης πρέπει vα υποκαθίσταται από ηπαρίvη, η οποία δεv διέρχεται τοv πλακούvτα (Iturbe-Alessio και συν, 1986). Δεν έχουν διαπιστωθεί συγγενείς ανωμαλίες μετά από χορήγηση ηπαρίνης στην έγκυο (Hall και συν, 1980), αλλά οι πιθανότητες απώλειας του εμβρύου λόγω αιμορραγιών, ανέρχονται σε 1/8 και προώρου τοκετού σε 1/5 (Pauli και Hall1975, 1979). Η χορήγηση χαμηλών δόσεων ηπαρίνης προσφέρει ικανοποιητική προφύλαξη για τα θρομβωτικά νοσήματα, τόσο σε εγκύους όσο και σε μη εγκύους, αλλά έχει το μειονέκτημα της υποδόριας χορήγησης (Stillman και συν, 1977). Εκτός της ηπαρίνης για τους υπόλοιπους αντιπηκτικούς παράγοντες δεν έχουν γίνει προς το παρόν αρκετές μελέτες, ώστε να αποκλειστεί πιθανή τερατογόνος δράση τους (Hanson, 1990).

Εάν η αντιπηκτική αγωγή με βαρφαρίνη κρίνεται απαραίτητη πρέπει να ενημερωθεί η γυναίκα για τους κινδύνους και στην περίπτωση κατά την οποία προκύψει εγκυμοσύνη, πρέπει να συζητηθεί η δυνατότητα θεραπευτικής αποβολής για προνοητικούς λόγους. Στην περίπτωση όμως που η έγκυος αποφασίσει να συνεχίσει την κύηση, πρέπει να γίνεται προσπάθεια ώστε τα επίπεδα προθρομβίνης να διατηρούνται στο 40-60% των φυσιολογικών, διότι με αυτό το τρόπο ελαχιστοποιούνται οι κίνδυνοι (Kort καιCassel, 1981).

Συσχέτιση με συγγενείς ανωμαλίες

Η συχνότητα επιληψίας στις έγκυες γυναίκες ανέρχεται 0,3-0,5% (Gonen και Shime, 1990). Η συχνότητα των σπασμών στις επιληπτικές γυναίκες αυξάνει κατά την κύηση στο 45% των περιπτώσεων, ελαττώνεται στο 5% αυτών, ενώ στις υπόλοιπες περιπτώσεις η συχνότητα δεν μεταβάλλεται (Dalessio, 1985). Οι πιθανότητες απορρύθμισης της επιληψίας κατά την κύηση, κυρίως στο πρώτο τρίμηνο και κατά τον τοκετό, είναι μεγαλύτερες όταν πρόκειται για σοβαρής μορφής επιληψία (Philbert και Dam, 1982), ενώ status epilepticus συμβαίνει σε λιγότερο από 2% των επιληπτικών εγκύων (Brodie, 1990).

Τα επίπεδα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στον ορό της μητέρας και κυρίως της διφαινυλυδαντοίνης, μειώνονται με την πρόοδο της κύησης. Τούτο οφείλεται στις νέες ειδικές συνθήκες που διαμορφώνονται με την κύησηκαι αφορούν ιδίως τη μειωμένη απορρόφηση από το γαστρεντερικό, το μεγάλο όγκο αίματος, τη μειωμένη πρωτεϊνική σύνθεση και την αύξηση του μεταβολισμού στο ήπαρ, καθώς και την αποβολή των φαρμάκων από τουςνεφρούς (Hopkins, 1987). Οι λόγοι αυτοί επιβάλλουν την τακτική παρακολούθηση των επιπέδων των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στον ορό της εγκύου. Στην περίπτωση εγκύου με χαμηλά επίπεδα αντισπασμωδικών φαρμάκων ορού και μη ικανοποιητική ρύθμιση των σπασμών, πρέπει να γίνεται αύξηση της δόσης ώστε να αποφεύγονται οι παρατεταμένοι σπασμοί, που προκαλούν συνθήκες ανοξίας και οξέωσης του εμβρύου. Νεογνά των οποίων οι μητέρες, παρά τη θεραπεία, εκδήλωσαν επεισόδια σπασμών κατά την κύηση, διαπιστώθηκε ότι είχαν καθυστέρηση της σωματικής ανάπτυξης και νευρολογικές ανωμαλίες (Majewski και συν, 1981). Εν τούτοις σε παλαιότερες μελέτες δεν είχε διαπιστωθεί συσχέτιση μεταξύ της συχνότητας σπασμών στη κύηση και της επίπτωσης συγγενών ανωμαλιών στα νεογέννητα (Speidel καιMeadow 1972, Fedrick 1973). Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα αποτελούν σύνθετο πρόβλημα όσον αφορά την καθοδήγηση των εγκύων, διότι φαίνεται ότι σχεδόν στο σύνολό τους έχουν τερατογόνες ιδιότητες, ευτυχώς όμως όχι ιδιαίτερα μεγάλης βαρύτητας. Η πιότερη τερατογόνο δράση έχουν η διφαινυλυδαντοίνη, η φαινοβαρβιτάλη και η καρβαμαζεπίνη, ενώ για την τριμεθαδιόνη και το βαλπροϊκό οξύ υπάρχουν σοβαρότερες επιφυλάξεις (Holmes, 1988).

Πρέπει να σημειωθεί, ότι αρκετές από τις συγγενείς ανωμαλίες που παρατηρούνται σε παιδιά επιληπτικών μητέρων, αποδόθηκαν από ορισμένους συγγραφείς στον «επιληπτικό γονότυπο» μάλλον, παρά στα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Για παράδειγμα, διαπιστώθηκε μεγάλη συχνότητα λαγώχειλους και λυκοστόματος μεταξύ συγγενών πρώτου και δευτέρου βαθμού ατόμων με επιληψία (Dronamraju, 1970). Το θέμα αυτό αποτέλεσε αντικείμενο αρκετών αντικρουομένων απόψεων τα τελευταία χρόνια (Hanson και συν 1976, Shapiro και συν 1976, Dietrich και συν 1980, Kiillen 1988).

Υπάρχουν αρκετές επιδημιολογικές παρατηρήσεις οι οποίες συγκλίνουν στην άποψη, ότι, οι συγγενείς ανωμαλίες στα παιδιά, οφείλονται κατα κύριο λόγο στα αντιεπιληπτικά φάρμακα και όχι στο γονότυπο ή στους σπασμούς. Πρώτον, η συχνότητα των μειζόνων δυσμορφιών είναι σημαντικά υψηλότερη στα νεογνά επιληπτικών εγκύων που υποβάλλονται σε αγωγή με αντισπασμωδικά φάρμακα, σε σύγκριση με τα νεογνά εγκύων που δεν υποβάλλονται σε αγωγή. Δεύτερον, ο τύπος της επιληψίας δεν φαίνεται ότι επηρεάζει τη συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών στα παιδιά γυναικών με επιληψία. Τέλος, μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αύξηση της συχνότητας συγγενών ανωμαλιών μετά από χορήγηση αντισπασμωδικών φαρμάκων κατά την κύηση, ενώ τέτοια αύξηση δεν διαπιστώθηκε σε πειραματόζωα τα οποία εκδήλωσαν σπασμούς κατά την κύηση, αλλά δεν υποβάλλονταν σε αντισπασμωδική αγωγή (Finnell και Chernoff . 1982, Phillips και Lockard 1985).

Πρόληψη της εμβρυοπάθειας από αντιεπιληπτικά φάρμακα

Οι χειρισμοί σε περιπτώσεις γυναικών με γνωστή επιληψία που επιθυμούν να γίνουν μητέρες είναι δύσκολοι, επειδή τα περισσότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα που κυκλοφορούν, πλην της διφαινυλυδαντοίνης, δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Αναμφισβήτητα, η θέση του γιατρού για την τεκνοποίηση πρέπει να είναι θετική, εφόσον μάλιστα στο 90% των κυήσεων η έκβαση είναι ικανοποιητική. Συγχρόνως όμως πρέπει να γίνεται προσπάθεια για προγραμματισμένη σύλληψη, ώστε να υπάρχει χρονική δυνατότητα σταδιακής προσαρμογής της θεραπείας ή ακόμη και διακοπής, στην περίπτωση κατά την οποία η γυναίκα δεν εκδήλωσε σπασμούς στο διάστημα της τελευταίας δεκαετίας ή δεν υπάρχουν ενδείξεις ανατομικής βλάβης στον εγκέφαλο (Brodie, 1990).

Η πολυθεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της κύησης, όπου αυτό είναι δυνατόν. Οι επιλογές όμως της θεραπευτικής αγωγής είναι περιορισμένες, εάν ως αποκλειστικός στόχος θεωρηθεί η ομαλή ανάπτυξη του εμβρύου. Το πλέον εμβρυοτοξικό από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα θεωρείται επί του παρόντος το βαλπροϊκό οξύ. Για το λόγο αυτό συνεχίζονται οι δοκιμές στην Ευρώπη του 2-en-βαλπροϊκού οξέος, το οποίο θεωρείται ότι έχει μικρότερη τερατογόνο δράση (Nau, 1986). Φάρμακα εκλογής στη κύηση θεωρούνται η εθοσουξιμίδη και κυρίως η διφαινυλυδαντοίνη, στις μικρότερες δυνατές δόσεις (Norohna 1985, Rayburn και Lavin 1986, Hopkins 1987). Η διφαινυλυδαντοίνη σε μέτρια δόση, δεν δημιουργεί συνήθως σοβαρό σύνδρομο στέρησης στο νεογέννητο, σε αντίθεση με τη φαινοβαρβιτάλη, τη διαζεπάμη και την πριμιδόνη (Petucca και συν, 1983).

Ειδική προγεννητική διαγνωστική μέθοδος για τη διάγνωση της εμβρυοπάθειας από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα δεν υπάρχει, εκτός από το υπερηχογράφημα και την α-εμβρυϊκή πρωτείνη, που πρέπει να γίνονται στις αρχές του δεύτερου τριμήνου, σε περιπτώσεις που είναι δυνατό να δημιουργηθεί έλλειμμα του νωτιαίου σωλήνα από τη χορήγηση βαλπροϊκού οξέος και καρβαμαζεπίνης.

Τέλος, πρέπει να αναφερθεί ότι το ιστορικό επιληψίας και αντιεπιληπτικής αγωγής πριν από την κύηση, στις περιπτώσεις στις οποίες έγινε διακοπή της αγωγής πριν από τη σύλληψη, δεν θεωρείται παράγοντας αυξημένου κινδύνου.

Επίσης, ενώ η επιληψία του πατέρα με ή χωρίς χορήγηση αντιεπιληπτικών φαρμάκων είχε συνδεθεί παλαιότερα με αυξημένο κίνδυνο για εμβρυοπάθεια (Shapiro και συν, 1970), φαίνεται ότι η συσχέτιση αυτή δεν ήταν το αποτέλεσμα μεταλλαξιογόνου δράσης των φαρμάκων κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης. Αντίθετα, ακόμη και αν γίνει αποδεκτό ότι οι απόγονοι επιληπτικών πατέρων έχουν αυξημένο κίνδυνο, αυτό θα έπρεπε να αποδοθεί μάλλον στην πρωτοπαθή γενετική διαταραχή του πατέρα που προκάλεσε την επιληψία, παρά στα φάρμακα (Hanson, 1986).

ΔΙΦΑΙΝΥΛΥΔΑΝΤΟΪΝΗ

Η χρόνια χορήγηση υψηλών δόσεων διφαινυλυδαντοίνης έχει συσχετισθεί αιτιολογικά με ειδικό προσωπείο, μείζονες και ελάσσονες συγγενείς ανωμαλίες, καθυστέρηση της ενδομήτριας και μεταγεννητικής ανάπτυξης, νοητική καθυστέρηση και διαταραχές της συμπεριφοράς. Χαρακτηριστικά φυσικά σημεία του προσωπείου είναι η υποπλασία του μέσου προσώπου, ο υπερτελορισμός, ο επίκανθος, η βλεφαρόπτωση, η αποπεπλατυσμένη και ανασηκωμένη μύτη, το μεγάλο στόμα με προέχον το άνω χείλος και ο βραχύς αυχένας (Hanson, 1986).

Οι μείζονες συγγενείς ανωμαλίες αφορούν κυρίως το καρδιαγγειακό και ουροποιογεννητικό σύστημα, ενώ επίσης παρατηρούνται λαγώχειλος, λυκόστομα και άλλες ελάσσονες ανωμαλίες, όπως υποπλασία νυχιών και άπω φαλάγγων, καθώς και δύσκαμπτες μεσοφαλαγγικές αρθρώσεις (symphalangia).

Η καθυστέρηση στην αύξηση και η μικροκεφαλία, είναι μέτριου βαθμού επί μονοθεραπείας με διφαινυλυδαντοίνη (Hiilesma και συν, 1981). Διαταραχές της συμπεριφοράς έχουν διαπιστωθεί σε πειραματόζωα μετά απόχορήγηση διφαινυλυδαντοίνης, σε δόσεις σαφώς μικρότερες από εκείνες που προκαλούν μείζονα τερατογένεση (Vorhees, 1987). Στα παιδιά με πλήρες σύνδρομο διφαινυλυδαντοίνης, παρατηρείται νοητική καθυστέρηση, σε συχνότητα 35-50% (Hanson και συν 1976, Majewski και συν 1981). Ψυχοκινητική καθυστέρηση με ή χωρίς μαθησιακές δυσκολίες έχουν επίσης αναφερθεί σε παιδιά ηλικίας 4-8 ετών, με ιστορικό προγεννητικής έκθεσης στο φάρμακο, χωρίς να εμφανίζουν φαινοτυπικές εκδηλώσεις του συνδρόμου (Van Dyke και συν 1988, Holmes 1988, Gaily και συν 1988). Η συνολική συχνότητα των ψοχοτερατογόνων επιπτώσεων της διφαινυλυδαντοίνης, δεν είναι ακόμη γνωστή.

Το χαρακτηριστικό προσωπείο, σε συνδυασμό με την υποπλασία των ονυχοφόρων φαλλάγων, την πληκτροδακτυλία και τις μαθησιακές δυσκολίες αποτελούν τα ελάχιστα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου διφαινυλυδαντοίνης (Fetal hydantoin syndrome). Συχνά όμως γίνεται υπερδιάγνωση του συνδρόμου, διότι οι ελαφρές δυσμορφίες του προσώπου υπόκεινται στην υποκειμενική εκτίμηση του εξεταστή (Holmes, 1988). Επιπλέον, ορισμένες εκδηλώσεις του συνδρόμου αυτού πρέπει να διαφοροδιαγνωσθούν από άλλες καταστάσεις ή σύνδρομα, όπως το σύνδρομο Williams, το σύνδρομο Aarskog, το σύνδρομο Noonan, το σύνδρομο Coffin-Siris, και το σύνδρομο εμβρυοπάθειας από μητρική φαινυλοκετονουρία ή από προγεννητική έκθεση σε αιθανόλη.

Το σύνδρομο διφαινυλυδαντoίνης εμφανίζεται στο 10% περίπου των νεογνών που εκτέθηκαν πρoγεννητικά, δηλαδή σε συχνότητα διπλάσια έως τριπλάσια από την αναμενόμενη στο γενικό πληθυσμό. Για ορισμένες όμως από τις εκδηλώσεις του συνδρόμου, όπως ο υποσπαδίας, το μικρό πέος, η κρυψορχία, οι κήλες, οι καρδιοπάθειες και το λαγώχειλος, ο επιπρόσθετος κίνδυνος είναι 33% (Hanson, 1990). Οι Dansky και συν (1982) παρατήρησαν άμεση συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της διφαινυλυδαντοίνης στο αίμα της μητέρας και των μειζόνων συγγενών ανωμαλιών. Η σημασία τους όμως δεν έχει διερευνηθεί πλήρως, κατά πόσον δηλαδή μπορεί να αποτελέσουν τη βάση πρόβλεψης για την εμφάνιση εμβρυοπάθειας.

Οι μεταβολές στο μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, είχαν θεωρηθεί παλαιότερα ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόκληση συγγενών ανωμαλιών τόσον από τη διφαινυλυδαντοινη, όσο και από άλλα νεότερα αντιεπιληπτικά γενικότερα. Τα επίπεδα όμως φυλλικού οξέος στον ορό μητέρων που έπαιρναν αντιεπιληπτικά φάρμακα και γέννησαν παιδιά με συγγενείς ανωμαλίες, δεν διέφεραν από εκείνα των γυναικών που γέννησαν φυσιολογικά παιδιά (Annegers και συν, 1974).

Παράγοντες της μητέρας που μπορεί να επιβαρύνουν τον κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου διφαινυλυδαντoίvης, είναι η σύγχρονη χορήγηση άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, ο αλκοολισμός, η υποθρεψία και η γενετικώς καθοριζόμενη ανταπόκριση των ιστών στη διφαινυλυδαντοινη ή τους μεταβολίτες της (Wilker και Nathenson 1982, Stricker και συν 1985). Εξαιρετικά ενδιαφέρουσα είναι η διαπίστωση από τους Phelan και συν (1982), ότι σε ζεύγος διδύμων από διαφορετικό πατέρα, μόνον το ένα παρουσίασε σημεία του συνδρόμου διφαινυλυδαντοινης.

Παθογένεια

Το γενετικό υπόστρωμα της μητέρας και του εμβρύου, φαίνεται ότι αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για το μεταβολισμό του φαρμάκου και την «ευαισθησία» στην τερατογένεση. Πιστεύεται ότι μεταβιβάζεται κληρονομικά η ανεπάρκεια σε μεταβολικούς μηχανισμούς αποτοξίκωσης της διφαινυλυδαντοινης, η οποία συμβάλλει στην ευαισθησία του εμβρύου (Buehler 1983, Final και Chernoff 1984).

Παλαιότερα είχε διαπιστωθεί σε ποντίκια, ότι μετά από χορήγηση διφαινυλυδαντοινης αυξάνονται οι αναμενόμενες φαινοτυπικές επιπτώσεις, μόνον εφόσον προκληθεί αναστολή της δράσης του ενζύμου εποξεική υδρολάση (epoxide hydrolase), που συμμετέχει στην μετατροπή της διφαινυλυδαντοινης προς διϋδροδιόλη στο ηπατικό μικροσωμιακό σύστημα κυττόχρωμα ρ450 (Martz και συν, 1977). Αποτέλεσμα της ενζυμικής αυτής ανεπάρκειας είναι η συσσώρευση ενδιάμεσων μεταβολιτών (arene oxides) στουςιστούς, που θεωρείται ότι ασκούν τις μορφογενετικές βλάβες μέσω σύνδεσης με κυτταρικά μακρομόρια (Nebert και Jensen, 1979).

Μετά την επιβεβαίωση των πειραματικών αυτών ευρημάτων και στον άνθρωπο, με μετρήσεις της ενζυμικής δραστηριότητας σε γονείς παιδιών με το σύνδρομο διφαινυλυδαντοινης, διατυπώθηκαν δύο θεωρίες σχετικά με τον τρόπο κληρονομικής μεταβίβασης του μεταλλαγμένου γονιδίου, δηλαδή ο αυτόσωμος επικρατητικός (Strickler και συν, 1985) και ο υπολειπόμενος (Buehler και συν, 1990).

Οι ενδιάμεσοι τοξικοί μεταβολίτες της διφαινυλυδαντοινης πιθανό να ενέχονται και στην παθογένεια των όγκων της νευρικής ακρολοφίας, όπως το νευροβλάστωμα, ο μελανωτικός νευροεξωδερμικός όγκος και το μεσεγχύμωμα (Pendergrass και Hanson 1976, Strickler και συν 1985). Οι όγκοι αυτοί εμφανίσθηκαν σε ορισμένα παιδιά με ιστορικό προγεννητικής έκθεσης στη διφαινυλυδαντοίνη και συμβατό φαινότυπο (Pendergrass και Hanson 1976, Blattner και συν 1977, Allen και συν 1980, Bostrom και Nebst 1983, Allen 1985).

Η συρροή των αναφορών νευροβλαστώματος σε παιδιά που εκτέθηκαν προγεννητικά στη διφαινυλυδαντοίνη, ισχυροποιεί την υπόθεση ότι η διφαινυλυδαντοίνη είναι διαπλακουντικός καρκινογόνος παράγοντας. Οι Allen και συν (1980) συνιστούν σε κάθε περίπτωση ασθενούς με όγκο της νευρική ς ακρολοφίας, την προσεκτική λήψη προγεννητικού ιστορικού και την εξέταση για φαινοτυπικά στίγματα συνδρόμου διφαινυλυδαντοίνης.

ΦΑΙΝΟΒΑΡΒΙΤΑΛΗ – ΠΡΙΜΙΔΟΝΗ

Η φαινοβαρβιτάλη και η πριμιδόνη μπορεί να προκαλέσουν λυκόστομα, λαγώχειλος και συγγενείς καρδιοπάθειες, κυρίως σε περιπτώσεις στις οποίες η θεραπεία συνδυάζεται με διφαινυλυδαντοίνη, όπως έχει αναφερθεί σε περιορισμένο αριθμό δημοσιεύσεων (Krauss και συν 1984, Myhre και Williams 1981). Μέχρις στιγμής δεν είναι γνωστή η συχνότητα όλων των βλαβών αυτών, ούτε η συσχέτισή τους με τη δόση του φαρμάκου. Η φαινοβαρβιτάλη προκαλεί φαιvότυπο παρόμοιο με της διφαιvυλυδαvτοiνης, περιλαμβανομένου του χαρακτηριστικού προσωπείου και της υποπλασίας των ονυχοφόρων φαλλάγγων, αλλά όχι και της συμφαλαγγίας (Holmes και συν, 1990). Σε περιπτώσεις μοvοθεραπείας με φαιvοβαρβιτάλη, ο κίvδυvος εμφάvισης μικροκεφαλίας, σωματικής καθυστέρησης και μειζόvωv αvωμαλιώv, είvαι 12% περίπου, δηλαδή διπλάσιος του συvήθους (Holmes, 1991).

ΚΑΡΒΑΜΑΖΕΠΙΝΗ

Η καρβαμαζεπίνη (Tegretol), διαπιστώθηκε ότι μπορεί να προκαλέσει φαιvοτυπικές αvωμαλίες παρόμοιες με της διφαιvυλυδαvτοίvης (Jones και συν, 1989), όπως υποπλασία οvυχοφόρωv φαλάγγωv (26%), ψυχοκιvητική καθυστέρηση (20%), μικροκεφαλία (11 %), συγγεvή καρδιοπάθεια (2%) κ.ά.

Στη μελέτη των Jones και συν (1989), δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική συχνότητα μειζόνων συγγενών ανωμαλιών, σε σχέση με τα παιδιά μη επιληπτικών γυναικών. Εν τούτοις, από το σύνολο των δημοσιευμένων περιπτώσεων και προοπτικών μελετών, φαίνεται ότι η συχvότητα τουλάχιστοv της μηνιγομυελοκήλης και της δισχιδούς ράχης είvαι ιδιαίτερα υψηλή (0.5%), μετά από προγεννητική έκθεση στην καρβαμαζεπίνη (Rosa, 1991).

Η καρβαμαζεπίνη, όπως και η διφαινυλυδαντοίνη έχουν άμεση τοξική επίδραση στους αναπτυσσόμενους ιστούς, σύμφωνα με μελέτες in νitro (Dow και Riopelle, 1988), όμοιες με εκείνες που προκαλεί η αιθανόλη (Dow και Riopelle, 1985). Οι τρεις ανωτέρω παράγοντες εμφανίζουν, ορισμένες αλληλοεπικαλύψεις στις φαινοτυπικές επιπτώσεις, που αφορούν την ενδομήτρια και μεταγεννητική καθυστέρηση, τη μικροκεφαλία, την ψυχοκινητική καθυστέρηση και τη συγγενή καρδιοπάθεια. Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί περισσότερο με τη σύμπτωση στο χρόνο έκθεσης ορισμένων κυτταρικών πληθυσμών κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων της εμβρυϊκής ανάπτυξης και λιγότερο με την υπόθεση ότι υπάρχουν κοινές μεταβολικές οδοί που οδηγούν στη συσσώρευση των ίδιων τοξικών μεταβολιτών (Dow και Riopelle, 1991).

Σε περιπτώσεις πολυθεραπείας με διφαινυλυδαντοίνη, φαινοβαρβιτάλη και καρβαμαζεπίνη, αυξάνεται σημαντικά η πιθανότητα για μικροκεφαλία, συγγενείς ανωμαλίες και ενδομήτρια καθυστέρηση (Holmes και συν1990). Η επικρατέστερη εξήγηση είναι ότι τα φάρμακα αυτά έχουν κοινό μηχανισμό τερατογένεσης και πιθανόν δρουν με τρόπο συνεργικό στο μικροσωμικό κυτόχρωμα ρ450 του εμβρυϊκού ήπατος (Shear καιSpielberg, 1988).

ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΟΞΥ

Το βαλπροϊκό οξύ (Depakene), εάν χορηγηθεί σε μεγάλες δόσεις κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, αυξάνει τον κίνδυνο για εμφάνιση μειζόνων ανωμαλιών, αλλά και την συχνότητα των ελασσόνων ανωμαλιών, όπως έχει διαπιστωθεί με αρκετές μελέτες, οι οποίες προέρχονται κυρίωςαπό την Ευρώπη (Robert 1982, Diliberti και συν 1984, Jager - Roman καισυν 1986, Ardinger και συν 1988). Η άθροιση του βαλπροϊκού οξέος που είναι ασθενές οξύ, υποβοηθείται από το βασικό ρΗ του εμβρύου στα πρώιμα στάδια της κύησης (Nau και Scott 1986).

Η πιο συχνή και βαριά ανωμαλία που μπορεί να προκαλέσει το βαλπροϊκό οξύ είναι η δισχιδής ράχη και λιγότερο συχνά η μηνιγγομυελοκήλη της οσφυοϊερής περιοχής. Ο κίνδυνος για δισχιδή ράχη είναι 1,2%, δηλαδή 20 φορές μεγαλύτερος σε σχέση με τον κίνδυνο που διατρέχει ο γενικός πληθυσμός (Bjerkedal και συν 1982, Lindhout και Meinardi 1984).

Οι ανωμαλίες που έχουν περιγραφεί αφορούν ακόμη το καρδιαγγειακό, το σκελετό, το κρανίο και το πρόσωπο (τριγωνοκεφαλία, υποπλασία μέσου προσώπου, στενό και επίμηκες μέτωπο, επίκανθος, τηλέκανθος, αποπλατυσμένη και ανασηκωμένη μύτη, αποπλατυσμένο και ευρύ φίλτρο, μικρό στόμα, λεπτό άνω χείλος) και τα άκρα, όπως φωκομελία, απλασία κερκίδας κ.ά. (Martinez-Frias 1990, Verloes και συν 1990). Ο κίνδυνος εμφάνισης σωματικής καθυστέρησης και μικροκεφαλίας, επί μονοθεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο, δεν φαίνεται ότι επηρεάζεται από τη δόση (Jager-Roman και συν 1986). Ο όρος «σύνδρομο βαλπροϊκού οξέος» (valproic acid syndrome), προτάθηκε τελευταίως και περιλαμβάνει το ιδιόμορφο προσωπείο, τη δυσμορφία στα δάκτυλα (εφίππευση, αρθρογρύπωση κ.ά., τον υποσπαδία και την ψυχοσωματική καθυστέρηση (Diliberti και συν 1984, Ardinger και συν 1980).

Η αναστολή της τετραϋδροφυλικής ρεδουκτάσης, πιθανολογείται ως παθογενετικός μηχανισμός δράσης (Wegner και Nau, 1989). Οι γνώσεις για τις επιπτώσεις στο έμβρυο από την αλληλεπίδραση του βαλπροϊκού οξέος με άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες ή τη συμμετοχή γενετικών παραγόντων στο μεταβολισμό του φαρμάκου, είναι λίγες.

ΤΡΙΜΕΘΑΔΙΟΝΗ – ΠΑΡΑΜΕΘΑΔΙΟΝΗ

Η τριμεθαδιόνη και η παραμεθαδιόνη χορηγούνται σε κρίσεις petit mal, οι οποίες όμως δεν είναι συχνές στην κύηση. Τα φάρμακα αυτά έχουν συσχετισθεί από το 1970 με αυξημένη συχνότητα αυτομάτων αποβολών, περιγεννητικής θνησιμότητας και εμφάνιση ειδικού συνδρόμου (fetal trimethadione syndrome, Zackai και συν 1975, Goldman και συν 1978). Τα κύρια χαρακτηριστικά του συνδρόμου τριμεθαδιόνης είναι το ιδιόμορφο προσωπείο (υποπλασία μέσου προσώπου, κοντή και ανασηκωμένημύτη, σύνοφρυς, υπερυψωμένα φρύδια σε σχήμα ν, λαγώχειλος, λυκόστομα, ανώμαλη οδοντοφυία, βλεφαρόπτωση, ανώμαλη ελίκωση αυτιών), πολυσυστηματικές διαμαρτίες (καρδιαγγειακού, ουροποιογεννητικού, τραχείας, οισοφάγου) και σοβαρή ψυχοσωματική καθυστέρηση. Ο συνολικός κίνδυνος για σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες έχει υπολογιστεί ότι είναι εντυπωσιακά υψηλός και φθάνει μέχρι 83% (Feldman και συν, 1977).

Σε παιδιά με προγεννητική έκθεση στην τριμεθαδιόνη έχουν επίσης παρατηρηθεί διαταραχές του λόγου σε συχνότητα 54% και νοητική καθυστέρηση σε συχνότητα 50% (Feldman και συν, 1977).

Οι πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες που έχουν γίνει για τα περισσότερα αντιβιοτικά (πενικιλλίνες, αμπικιλλίνη, σουφλοναμίδες, τριμεθοπρίμη, ερυθρομυκίνη, κεφαλοσπορίνες, χλωραμφενικόλη, νεομυκίνη, βανκομυκίνη, γενταμικίνη), δεν έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο για το έμβρυο (Mellin 1964, Weingartner και συν 1968, Chu-Chen και Sabeti 1970, Ochoa 1971, Huizing 1972, Heinonen και συν 1977, Philipson και συν 1976, Ceccarelli και συν 1977, Schardein 1985).

Εξαίρεση αποτελούν η στρεπτομυκίνη και διϋδροστρεπτομυκίνη και πιθανόν η καναμυκίνη, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν βλάβες στην όγδοη εγκεφαλική συζυγία, με αποτέλεσμα κώφωση ή λαβυρινθίτιδα (Warkany, 1986). Οι πιθανότητες να προκληθεί μη αναστρέψιμη ωτοτοξικότητα από την στρεπτομυκίνη, εξαρτώνται σημαντικά από την «ευαισθησία» του εμβρύου (Ganguin και Rempt, 1970), τη δόση και τη διάρκεια θεραπείας. Στο πρώτο τρίμηνο της κύησης ο κίνδυνος έχει υπολογισθεί σε 10-15%, ενώ αργότερα είναι μικρότερος, αν και σε όλη τη διάρκεια της κύησης η στρεπτομυκίvη είvαι ωτοτοξική, όπως συμβαίvει και μετά τη γέvvηση (Warkany, 1986).

Για το λόγο αυτό σε φυματίωση της εγκύου πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση στρεπτομυκίvης και να προτιμάται εvαλλακτική θεραπεία με ισοvιασίδη και εθαμβουτόλη, εφόσοv η vόσος δεv είvαι εκτεταμέvη (Snider και συν 1980) ή ακόμη με ριφαμπυκίvη ή εθειοvαμίδη (Warkany, 1986). Τα φάρμακα αυτά, στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, δεν έχουν αποδεδειγμένη τερατογόνο δράση (Reimers 1971, Bobrowitz 1974, Jentgens 1975, Schardein 1985).

Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι όταν εφαρμόζεται σε έγκυο αγωγή με ισονιαζίδη συνιστάται η σύγχρονη χορήγηση βιταμίνης Β6, διότι υπάρχει η πιθανότητα εγκεφαλοπάθειας όπως διαπιστώθηκε σε πέντε παιδιά από τους Monnet και συν (1967) και αποδόθηκε στην υποβιταμίνωση Β6 και τα προϊόντα αποδόμησης της ισονιαζίδης. Σύμφωνα με τα ανωτέρω, σε καμμία περίπτωση εγκύου που πρέπει να θεραπευθεί με αvτιφυματικά φάρμακα της πρώτης γραμμής, δεv πρέπει να συvιστάται η διακοπή της κύησης (Warkany, 1986). Βεβαίως δίλημμα υπάρχει όταν τίθεται θέμα αποκλειστικής αγωγής με στρεπτομυκίνη, λόγω αποτυχίας ή αντένδειξης των άλλων φαρμάκων. Σε τέτοιες περιπτώσεις πρέπει να αναβληθεί η θεραπεία με στρεπτομυκίνη για το δεύτερο τρίμηνο και να χορηγούνται οι ελάχιστες δόσεις που θεωρούνται αποτελεσματικές. Το ιατρικό δίλημμα πρέπει να γνωστοποιηθεί στους γονείς και να αποφασίσουν εκείνοι για τη διακοπή ή όχι της κύησης.

ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΗ

Οι τετρακυκλίνες (τετρακυκλίνη, οξυτετρακυκλίνη, χλωροτετρακυκλίνη και διμεθυλοτετρακυκλίνη), αποτελούν αντιβιοτικά ευρέος φάσματος και εάν χορηγηθούν στην έγκυο μετά το τέταρτο μήνα της κύησης μπορεί να εναποτεθούν στην ασβεστοποιούμενη οδοντοφυΐα του εμβρύου και να προκαλέσουν υπέχρωση. Η υπέχρωση της οδοντοφυιας οφείλεται σε αντίδραση μεταξύ του πυρήνα του χημικού μορίου της τετρακυκλίνης (naphthacenecarboxamide) και του ασβεστίου, σε δραστικές περιοχές επιμετάλλωσης του φατνίου.

Το χρώμα των δοντιών γίνεται κίτρινο-καστανόχρωμο ή καστανόχρωμο, ανάλογα με τον τύπο της τετρακυκλίνης, τη θέση των δοντιών και την ηλικία του βρέφους ή του παιδιού (Cohlan, 1986). Οι χειλικές επιφάνειες των δοντιών με κίτρινο χρώμα, προοδευτικά αποκτούν βαθύτερο χρώμα, ενώ η υπερώϊος επιφάνεια και τα παρειακά δόντια παραμένουν κίτρινα (Weyman, 1965).

Οι κύριοι παράγοντες που καθορίζουν την συχνότητα και την έκταση της βλάβης είναι ο τύπος της τετρακυκλίνης, η δόση και η διάρκεια χορήγησης, το στάδιο επιμετάλλωσης των δοντιών και τέλος η δραστηριότητα της διαδικασίας επιμετάλλωσης (Cohlan, 1986). Από τους διάφορους τύπους τετρακυκλίνης που κυκλοφορούν, τη μικρότερη υπέχρωση προκαλεί η οξυτετρακυκλίνη (Baden, 1970).

Η ελαχίστη ποσότητα τετρακυκλίνης που έχει περιγραφεί ότι προκαλεί υπέχρωση των νεογιλών είναι 1g/24ωρο επί τρεις ημέρες, κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου. Οι υψηλές δόσεις μπορούν να προκαλέσουν και υποπλασία της αδαμαντίνης, σύμφωνα με ορισμένα στοιχεία (Cohlan, 1986).

Η ασβεστοποίηση των νεογιλών δοντιών γίνεται με καθορισμένη χρονολογική σειρά, μεταξύ του 4ου μήνα της κύησης και του 1lου-14ου μήνα μετά τη γέννηση. Η χορήγηση επομένως τετρακυκλίνης στην έγκυο, έχειως αποτέλεσμα τη χρώση της οδοντίνης και της αδαμαντίνης, μόνο στα δόντια που τυχαίνει να ασβεστοποιούνται κατά το χρόνο ακριβούς έκθεσης. Δεν είναι γνωστό κατά πόσον η προγεννητική έκθεση κατά το 2ο ή 3ο τρίμηνο στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, εκτός από την υπέχρωση της νεογιλούς οδοντοφυίας μπορεί να προδιαθέτει στην τερηδόνα ή στη υποπλασία της αδαμαντίνης.

Η μόνιμη οδοντοφυία θίγεται λιγότερο από την προγεννητική χορήγηση τετρακυκλινών, διότι η ασβέστωση των μονίμων αρχίζει λίγο πριν απότη γέννηση και συνεχίζει μέχρι τον 80 χρόνο της ζωής, εκτός από τους τρίτους γομφίους. Η χορήγηση υψηλών δόσεων τετρακυκλίνης λίγο πριν από τη γέννηση και η συνέχιση επί μακρόν μετά τη γέννηση μπορεί να προκαλέσει λιγότερο συχνά υπέρχρωση της στεφάνης των μονίμων, επειδή η ασβέστωση γίνεται με βραδύ ρυθμό.

Η πρώτη κλινική παρατήρηση της υπέρχρωσης δοντιών από τετρακυκλίνη έγινε το 1956, σε ομάδα παιδιών με κυστική ίνωση παγκρέατος που βρίσκονταν σε συνεχή και μακροχρόνια θεραπεία με τετρακυκλίνη, για τηνπρόληψη επιπλοκών από το αναπνευστικό σύστημα (Schwachman καιSchuster, 1956). Επτά χρόνια αργότερα, η Επιτροπή Τροφίμων και Φαρμάκων στις ΗΠΑ (FDA), έδωσε την οδηγία στις φαρμακοβιομηχανίες να περιλάβουν στη συσκευασία την προειδοποίηση για τις επιπτώσεις αυτές των τετρακυκλινών.

Το γεγονός αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη ραγδαία μείωση των περιπτώσεων υπέρχρωσης δοντιών, διότι περιορίσθηκε η χρήση τετρακυκλίνης, τόσο κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης, όσο και κατά τη διάρκεια των πρώτων χρόνων της ζωής. Εκτός από την εμβρυοτοξικότητα που αφορά ειδικά στην οδοντοφυία, οι τετρακυκλίνες δεν έχουν συνδεθεί με μείζονες συγγενείς ανωμαλίες (Culshaw 1962, Elder και συν 1971), ενώ υπάρχει μία μόνον αναφορά στατιστικής συσχέτισης με ελάσσονες ανωμαλίες του τύπου του υποσπαδία και της βουβωνοκήλης (Heinonen και συν, 1977).

Περιγραφή και ορισμός

Ο ερπητοϊός της ανεμευλογιάς - ζωστήρα είναι υπεύθυνος για την ανάπτυξη της ανεμευλογιάς ή του έρπητα ζωστήρα. Η ανεμευλογιά παριστάνει την οξεία μορφή της νόσου, η οποία εμφανίζεται κατά την πρωτολοίμωξη από τον ιό και αφήνει ισόβια ανοσία. Ο έρπητας ζωστήρ εμφανίζεται σε άτομα μερικώς ανοσοποιημένα, μετά από ενεργοποίηση του ιού που βρίσκεται σε λανθάνουσα κατάσταση. Η ανεμευλογιά είναι νόσος της παιδικής ηλικίας που εμφανίζεται σπάνια κατά την διάρκεια της κύησης με συχνότητα 1:2000 κυήσεις (Brunell PA, Cherry J, Ector WL, et al. Expanded guidelines for use of varicella-zoster immune globulin. Pediatrics, 72: 886, 1983). Ο έρπητας ζωστήρ είναι νόσος που εκδηλώνεται σε μεγαλύτερες ηλικίες και είναι ασυνήθιστος στην εγκυμοσύνη (Eyal A, Friedman M, Petetz BA, et al.Pregnancy compicated by herpes zoster. J Reprod Med., 28:600, 1983).

Εμβρυοπάθεια

Η ακριβής συχνότητα της συγγενούς ανεμευλογιάς δεν είναι επακριβώς γνωστή και αναμφίβολα θεωρείται πολύ μικρή. Η συγγενής ανεμευλογιά λαμβάνει χώρα κατά την διαπλακουντιακή μεταφορά του ιού, με συνέπεια την δυνατότητα εμβρυϊκής μόλυνσης και την πρόκληση συγγενούς λοίμωξης. Εάν η έγκυος προσβληθεί τις 20 πρώτες εβδομάδες της κύησης η επίπτωση για συγγενή ανεμευλογιά είναι 2% (Pastuzak AL, Levy M, Shich B et al.: Outcome after varicella infection in the first 20 weeks of pregnancy. N. Engl. J. Med. 330: 901-905, 1994). Το μεγαλύτερο όμως ποσοστό των εμβρύων που έχουν προσβληθεί με συγγενή λοίμωξη, γεννιούνται φυσιολογικά νεογνά, και, το μοναδικό σημείο που μαρτυρά ότι υπήρξε ενδομήτρια μόλυνση, είναι ο θετικός τίτλος αντισωμάτων ή η χαρακτηριστική εκδήλωση έρπητα ζωστήρα τον πρώτο χρόνο της ζωής τους (Paryani SG, Arvin AM. Intrauterine infection with varicella-zoster virus after maternal varicella. N Engl J Med 314:1542, 1986).

Η μόλυνση της εγκύου τις τελευταίες εβδομάδες της κύησης έχει σαν αποτέλεσμα την δυνατότητα προκλήσεως περιγεννητικής λοίμωξης. Τα νεογνά που γεννιούνται με συγγενή προσβολή παρουσιάζουν χαρακτηριστικές δερματικές βλάβες. Όταν η ανεμευλογιά εκδηλωθεί στην μητέρα 4 ημέρες πριν έως 2 ημέρες μετά τον τοκετό, το νεογνό θα εμφανίσει την νόσο της ανεμευλογιάς σε βαριά μορφή, την 5η-15η ημέρα της ζωή του, η οποία θα εξελιχτεί σε πνευμονία με 30% πιθανότητα νεογνικής θνησιμότητας (Enders G. Varicella-zoster virus infection in pregnancy. Prog Med Virol., 29: 166, 1984). Η νεογνική ανεμευλογιά συνήθως διαδράμει ελαφρά όταν η μητέρα εκδηλώσει την νόσο 20 ημέρες έως 5 ημέρες πριν από τον τοκετό. Το νεογνό θα εμφανίσει την νόσο την 4η-6η ημέρα της ζωής του σε ήπια μορφή με χαμηλό ποσοστό θνησιμότητας. Ήπια επίσης είναι η νεογνική νόσηση όταν η ανεμευλογιά εκδηλωθεί στην μητέρα 3 μέρες ή αργότερα μετά από τον τοκετό (Παπαγρηγορίου Μ. Ανεμευλογιά: κύηση και νεογνό. 22η Παιδιατρική Θεραπευτική Ενημέρωση. Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, 1989). Τέλος, εάν η έγκυος εμφανίσει έρπητα ζωστήρα ο κίνδυνος εμβρυοπάθειας είναι μηδαμινός, εκτός εάν το έμβρυο μολυνθεί κατά τον χρόνο κολπικού τοκετού όταν ο έρπητας εντοπίζεται στα γεννητικά όργανα της εγκύου, οπότε το νεογνό θα παρουσιάσει ανεμευλογιά (Καβαλιώτης Ι. Λοίμωξη με τον ιό ανεμευλογιάς - ζωστήρα κατά την κύηση και τον τοκετό. Ιατρική 64 :52-56, 1993).

Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας

Τα υπερηχογραφικά ευρήματα μπορεί να αποκαλύψουν διάφορες ανωμαλίες όπως:

Κεντρικό νευρικό σύστημα

κοιλιομεγαλία

πορεγκεφαλική κύστη

μικροκεφαλία

Πρόσωπο

καταρράκτης

μικροφθαλμία

Κοιλιά

υπερηχογενές έντερο

ηχογενείς ηπατικές εστίες

Άκρα

υποπλασία κνήμης

υποπλασία άνω άκρων/γνάθου/ημιθωρακίου

Άλλα

υδράμνιο

ύδρωπας

μονήρης ομφαλική αρτηρία

Υπερηχογραφική διάγνωση

Υπερηχογραφικά ευρήματα, ενδεικτικά συγγενούς λοίμωξης, μπορούν να παρατηρηθούν στις 15 εβδομάδες ή αργότερα στην κύηση και συμπεριλαμβάνουν τον εμβρυϊκό ύδρωπα, το υδράμνιο και τις ηχογενείς εστίες στο ήπαρ (Pretorius DH, Hayward I, Jones KL, Stamm E: Sonographic evaluation on pregnancies with maternal varicella infection. J Ultrasound Med 11: 459-463, 1992).

Φυσική ιστορία και έκβαση

Η επίπτωση της εμβρυοπάθειας από τον ιό της ανεμευλογιάς είναι 1% έως 2%, όταν η έγκυος προσβληθεί τις πρώτες 20 εβδομάδες της κύησης. Το 30% των προσβεβλημένων νεογνών, όταν η νόσος εκδηλωθεί στην μητέρα 4 ημέρες πριν έως και 2 ημέρες μετά τον τοκετό, θα πεθάνουν σε πρώιμη βρεφική ηλικία, λόγω πνευμονίας. Όσα βρέφη επιζούν, έχουν ένα φάσμα προβλημάτων που κυμαίνονται, από ήπιες δερματικές ανωμαλίες έως σπασμοί και από διανοητική υστέρηση έως ατροφίες μελών.

Περιγραφή και ορισμός

Τα έμβρυα των διαβητικών εγκύων γυναικών προδιαθέτουν σε μακροσωμία και διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη συγγενών ανωμαλιών, ιδίως αν ο μητρικός διαβήτης ήταν αρρύθμιστος κατά την διάρκεια της οργανογένεσης στο πρώτο τρίμηνο.

Παθογένεια συγγενών ανωμαλιών

Ο ακριβής μηχανισμός που οδηγεί τον σακχαρώδη διαβήτη σε μια αυξανόμενη επίπτωση για συγγενείς ανωμαλίες στο έμβρυο, δεν είναι απόλυτα γνωστός. Με βάση ερευνητικά δεδομένα ενοχοποιήθηκε η υπεργλυκαιμία, η υπογλυκαιμία, η κετο-οξέωση, η υποξία, τα αυξημένα επίπεδα σωματομεδίνης (Green MF. Diabetic Embryopathy. In " Human Teratogens: Environmental Factors Which Cause Birth Defects". Educational Program sponsored by Embryology. Teratology Unit of Children's Service. Massachusetts General Hospital and Dept of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston MA, April 29-May 1, 1991). Οι Reece και συν. το 1985, χρησιμοποίησαν ως μοντέλο σε καλλιεργητικό υλικό έμβρυο αρουραίου μετά την εμφύτευση, ώστε να διερευνηθούν τα αποτελέσματα υπεργλυκαιμίας στην εξέλιξη της εμβρυϊκής δόμησης και κατέληξαν στο συμπέρασμα πως οι εμβρυϊκές ανωμαλίες ήταν δοσοεξαρτώμενες. Για επίπεδα γλυκόζης διπλάσια του φυσιολογικού, το ποσοστό ανωμαλιών ήταν 20%, για τριπλάσια, το ποσοστό ανωμαλιών έφθανε το 50% και για εξαπλάσια επίπεδα γλυκόζης, η συχνότητα των ανωμαλιών πλησίαζε το 100% (Reece E, Pinter E, Leranth C, et al. Ultra-structural analysis of malformations of the embryonic neural axis induced by in vitro hyperglycemic conditions. Teratology 1985; 32: 363-373). Κατά τους ίδιους ερευνητές, το διάστημα της εμβρυοπάθειας λόγω υπεργλυκαιμίας, συνυπήρχε και ανεπάρκεια λεκιθικού ασκού που αποτελούσε την πρωταρχική εντόπιση των μεταβολικών ανωμαλιών, ενώ οι εμβρυϊκές ανωμαλίες συνέβαιναν δευτεροπαθώς. Η ινσουλίνη, είτε της μητέρας, είτε η εξωγενώς χορηγούμενη δεν θεωρήθηκε ως αιτία δημιουργίας εμβρυϊκών ανωμαλιών, επειδή δεν διέρχεται τον πλακούντα και δεν παράγεται μέχρι την οργανογένεση (Becerra J, Khoury M, Cordero J, Erickson J. Diabetes mellitus during pregnancy and the risk for specific birth defects: a population based case - control study. Pediatrics 85 : 1, 1990).

Διαβητική εμβρυοπάθεια

Πολλοί ερευνητές απέδειξαν την συσχέτιση μεταξύ συγγενών ανωμαλιών και υψηλών επιπέδων γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbΑΙc), στο τέλος του πρώτου τριμήνου. Οι περισσότεροι από αυτούς χρησιμοποίησαν ως δείκτες ελέγχου γλυκόζης τα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbΑΙc) πρώτου τριμήνου την περίοδο της οργανογένεσης. Ως γνωστόν η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbΑΙc) αντανακλά τα μέσα επίπεδα γλυκόζης των προηγούμενων 6 με 8 εβδομάδων και φυσιολογικά αντιστοιχεί στο 4-6% της ολικής αιμοσφαιρίνης. Η μελέτη των Miller και συν. το 1981, κατέδειξε επίπτωση της τάξης 22%, για συγγενείς ανωμαλίες στα νήπια διαβητικών μητέρων όταν η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbΑΙc) ήταν μεγαλύτερη από 8,5%, και επίπτωση της τάξης 3%, όταν ήταν λιγότερη από 8,5% (Miller Ε, Hare JW, CΙoherty JΡ, et al. Eleνated maternal hemoglobin AΙc in early pregnancy and major congenital anomalies in infants of diabetic mothers. Ν Engl J Med 1981;304:1331).

Οι Schaefer και συν. το 1997, προσδιόρισαν τον κίνδυνο διαβητικής εμβρυοπάθειας στηριζόμενοι στα επίπεδα υπεργλυκαιμίας εγκύων με διαβήτη κύησης. Ποσοστό 2,9% των γεννημένων νηπίων τους είχε μια ή περισσότερες μεγάλες συγγενείς ανωμαλίες, ενώ ποσοστό 2,4% από αυτά είχε μικρές μόνο συγγενείς ανωμαλίες (Schaefer UM, Songster G, Xiang Α, et al. Congenital malformations in offspring of women with hyperglycemia first detected during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997;177:1165-1171). Στη μελέτη αυτή, αξιόπιστος δείκτης διαβητικής εμβρυοπάθειας θεωρήθηκε το ανώτατο επίπεδο της γλυκόζης ορού νηστείας κατά την διάγνωση, και οι έγκυες γυναίκες κατηγοριοποιήθηκαν σε υποομάδες με βάση το σάκχαρό τους. Η επίπτωση της εμβρυοπάθειας για μεγάλες συγγενείς ανωμαλίες ήταν:

• 2,1% με γλυκόζη ορού νηστείας < 120 mg/dl
• 5,2% με γλυκόζη ορού νηστείας 121 έως 260 mg/dl
• 30,4% με γλυκόζη ορού νηστείας > 260 mg/dl.

Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας

Η εμβρυϊκή υπερανάπτυξη είναι το πλέον σύνηθες εύρημα στο υπερηχογράφημα, με την βιομετρία να καταδεικνύει την επιτάχυνση της σωματικής ανάπτυξης μέχρι το τέλος του δεύτερου τριμήνου. Οι εμβρυϊκές ανωμαλίες που συσχετίζονται με μητρικό διαβήτη συμπεριλαμβάνονται στα παρακάτω:

Κεντρικό νευρικό σύστημα

ανεγκεφαλία

ολοπροσεγκεφαλία

δισχιδής ράχη

σύνδρομο ουραίας υποστροφής (αγενεσία ιερού οστού)

Καρδιά

τετραλογία Fallot

μεσοκοιλιακά ελλείμματα

μετάθεση μεγάλων αγγείων

μυοκαρδιοπάθεια

αορτική στένωση

Νεφροί

υδρονέφρωση

νεφρική υποπλασία μονόπλευρη / αμφίπλευρη

Άλλα

μακροσωμία

υδράμνιο

Υπερηχογραφική διάγνωση

Σε έγκυες γυναίκες που δεν είχαν καλό γλυκαιμικό δείκτη την περίοδο της οργανογένεσης είναι δυνατόν να διαγνωστούν σοβαρές κατασκευαστικές ανωμαλίες (ανεγκεφαλία, ελλείμματα νωτιαίου σωλήνα) νωρίς στην κύηση, συχνά έως το τέλος πρώτου τριμήνου. Ωστόσο, η δέκατη όγδοη έως την εικοστή εβδομάδα της κύησης θεωρείται ο πλέον κατάλληλος χρόνος στην εκτίμηση του εμβρύου της διαβητικής εγκύου, η οποία συμπεριλαμβάνει την εξέταση των νεφρών, της καρδιάς, του εγκεφάλου, της σπονδυλικής στήλης και των άκρων.

Η διάγνωση της μακροσωμίας του εμβρύου ανιχνεύεται προς το τέλος του δευτέρου, ή και στο τρίτο τρίμηνο, χρησιμοποιώντας την βιομετρία του εμβρύου που μπορεί να καταδείξει την σαφή αύξηση της περιμέτρου κεφαλής, της περιμέτρου κοιλιάς και της πάχυνσης της ηχογενούς λωρίδας λίπους, πέριξ της κοιλιάς και της κεφαλής. Αυτή η λωρίδα μαλακού ιστού ή και λίπους, καμιά φορά λανθασμένα, μπορεί να εκληφθεί ως οίδημα δέρματος. Το υδράμνιο που συχνά συνδέεται με διαβήτη εκδηλώνεται στο τρίτο τρίμηνο της κύησης.

Φυσική ιστορία και έκβαση

Οι διαβητικές έγκυες, κατά την διάρκεια της κύησης, μπορεί να αντιμετωπίσουν επιπλοκές που σχετίζονται με κατασκευαστικές ανωμαλίες των εμβρύων τους. Η πιο σημαντική περιγεννητική ανησυχία σε γυναίκες που διαγιγνώσκονται με διαβήτη κύησης είναι η υπερβολική ανάπτυξη του εμβρύου και η αποφυγή δύσκολου τοκετού λόγω μακροσωμίας, με επακόλουθο τραύμα κατά την γέννηση, εξαιτίας δυστοκίας των ώμων. Τα έμβρυα των διαβητικών μητέρων τείνουν να έχουν καθυστερημένη πνευμονική ανάπτυξη, η οποία μπορεί να ληφθεί υπόψη κατά την διαχείριση προγραμματισμένου πρόωρου τοκετού. Υπάρχει αυξημένο ποσοστό εμβρυϊκών θανάτων στην προχωρημένη κύηση, ενώ στις έγκυες με διαβητική αγγειοπάθεια, κίνδυνος υπολειπόμενης εμβρυϊκής ανάπτυξης.

Περιγραφή και ορισμός

Η λέξη παρβοϊός (parvovirus) προέρχεται από την λατινική "parvus" που σημαίνει μικρό και είναι το όνομα μιας οικογένειας μικρών (~ 25-nm), μη αναπτυγμένων ιών.

H μόλυνση με τον ανθρώπινο παρβοϊό Β19 (B19V) καταλήγει σε εξανθηματική νόσο, συχνή κατά την παιδική ηλικία η οποία εκδηλώνεται ως λοιμώδες ερύθημα, συνυπάρχει με αρθραλγίες στους ενήλικες, ενώ μοιάζει με την λοίμωξη της ερυθράς. ^{1 - 3} Η νόσος μεταφέρεται κυρίως με τα σταγονίδια του αναπνευστικού συστήματος, είναι αρκετά μεταδοτική και αβλαβής στο γενικό πληθυσμό αν και αναγνωρίζεται ως απειλή στα έμβρυα που τελικά θα μολυνθούν επειδή προκαλεί αναιμία και στη συνέχεια μη άνοσο-ύδρωπα.

Επιδημιολογικά στοιχεία

Οι εκδηλώσεις B19V εμφανίζονται κυρίως τον χειμώνα και την άνοιξη καθώς μείζονες επιδημίες συμβαίνουν κάθε λίγα χρόνια. Η υψηλού κινδύνου περίοδος μετάδοσης είναι νωρίς στην οξεία φάση της λοίμωξης, πριν από την εμφάνιση εξανθήματος ή αρθραλγίας, όταν τα ιικά φορτία βρίσκονται στο υψηλότερο επίπεδο. Οξεία λοίμωξη εμφανίζεται στο 3%-4% των εγκύων γυναικών με τα υψηλότερα ποσοστά μόλυνσης να παρατηρούνται σε εκπαιδευτικούς (δασκάλους και καθηγητές). Περίπου το 35%-53% των εγκύων γυναικών εμφανίζουν ανοσία στην λοίμωξη, λόγω προηγούμενης έκθεσης στον παρβοϊό, ωστόσο πρόσφατη έκθεση της μητέρας στον ιό δεν εξασφαλίζει προστασία στο έμβρυο. ⁴

Αιτιοπαθογένεια

Ο Β19V είναι κυτταροτοξικός και μολύνει τα ταχέως διαφοροποιημένα ερυθροειδή κύτταρα με αποτέλεσμα σοβαρή εμβρυϊκή αναιμία, καρδιακή ανεπάρκεια και τελικά μη άνοσο-ύδρωπα. ⁵ Ενώ το κυρίαρχο αιματολογικό χαρακτηριστικό του εμφανιζόμενου ύδρωπα είναι η αναιμία, συχνά συνυπάρχει και θρομβοπενία.^{6 , 7} Ο κίνδυνος ανάπτυξης ύδρωπα είναι μεγαλύτερος εάν η μόλυνση εμφανιστεί κατά το πρώτο μισό της εγκυμοσύνης. ⁸

Η ιογενής μυοκαρδίτιδα με επακόλουθο την καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί έναν άλλο πιθανό αιτιοπαθογενετικό μηχανισμό σχηματισμού ύδρωπα. ⁹ Μεταθανάτιες έρευνες μολυσμένων νεογνών με Β19V απεκάλυψαν ηωσινοφιλικά ενδοπυρηνικά έγκλειστα ερυθροειδών κυττάρων σε ήπαρ και μυοκάρδιο ως τυπικά χαρακτηριστικά της ιογενούς κυτταροπαθητικής βλάβης. ¹⁰ Η μόλυνση του μυοκαρδίου μπορεί να επιφέρει μυοκαρδίτιδα που επιδεινώνει την καρδιακή ανεπάρκεια με τελικό αποτέλεσμα την νέκρωση του μυοκαρδίου.

Εμβρυοπάθεια

Αν και, συνήθως η μητρική μόλυνση με τον Β19V δεν έχει δυσμενή επίδραση στο έμβρυο ωστόσο μπορεί να καταλήξει σε ενδομήτριο θάνατο με ή χωρίς ύδρωπα. ^{11 , 12} Μέχρι σήμερα έχει καταγραφεί μια μόνο περίπτωση εμβρύου που αποβλήθηκε ενδομητρίως με ανωμαλίες στους οφθαλμούς και αποδόθηκε σε εμβρυοπάθεια από τον Β19V. ¹³  Σποραδικά, περιγράφηκαν βρέφη με ηπατική νόσο, ^{14 , 15} καρδιομεγαλία ¹⁶ και υδροκέφαλο αποφρακτικού τύπου ¹⁷ ως αποτέλεσμα συγγενούς μόλυνσης με Β19V.

Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας

Τα υπερηχογραφικά ευρήματα μπορεί να αποκαλύψουν διάφορες ανωμαλίες όπως:

Τράχηλος

αυχενική πάχυνση και οίδημα δέρματος

Καρδιά

καρδιομεγαλία

περικαρδιακή συλλογή

Άλλα

ασκίτης

υδράμνιο

πάχυνση πλακούντα

ύδρωπας

Υπερηχογραφική διάγνωση

Επειδή οι μητέρες που νοσούν από Β19V είναι συνήθως ασυμπτωματικές ή εμφανίζουν μη ειδική κλινική εικόνα, η υποψία της λοίμωξης τίθεται με την υπερηχογραφική διαπίστωση του εμβρυικού ύδρωπα, ενώ μπορεί να συνυπάρχει και ασκίτης.

Στρατηγικές διαχείρισης

Μετά την οξεία λοίμωξη της μητέρας ανιχνεύονται αντισώματα IgM-B19 για 6-8 (έως 10) εβδομάδες και ιικό DNA-B19 μέσω PCR στο μητρικό αίμα, για 8-10 εβδομάδες και σε κάποιες περιπτώσεις ακόμη και περισσότερο από 15 εβδομάδες. Η διάγνωση της συγγενούς μόλυνσης, παρουσία ύδρωπα και αναιμίας, μπορεί να τεθεί: με θετικό έλεγχο DNA-Β19, αρνητικό IgM-Β19 και εντόνως θετικό IgG-B19 στο αίμα της μητέρας ή από το εντόνως θετικό DNA-Β19 στο εμβρυϊκό αίμα και στο αμνιακό υγρό. ¹⁸

Στις περισσότερες περιπτώσεις ύδρωπα η θεραπευτική παρέμβαση βασίζεται στην ενδομήτρια μετάγγιση αίματος μέχρι την αυτόματη υποχώρηση της αναιμίας. ^{19 - 25} Όμως, ορισμένες μελέτες δεν επιβεβαίωσαν την επιτυχή διάσωση του εμβρύου. ²⁶  Η θνησιμότητα μεταγγισμένων εμβρύων υπήρξε υψηλή και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης ήταν 60-70%. ^{27 , 28} Άλλη θεραπευτική στρατηγική βασίστηκε στην χρήση ανοσοσφαιρίνης και δακτυλίτιδας (immunoglobulin and digitalis). ²⁹ Γενικά, η αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής παρέμβασης είναι δύσκολο να εκτιμηθεί καθώς η μετάγγιση αίματος δεν είναι απόλυτα αποτελεσματική και ο ύδρωπας μπορεί να υποχωρήσει αυτόματα. ^{30 , 31}

Η μέτρηση της συστολικής ταχύτητας ροής της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (MCA-PSV) είναι ένα μη επεμβατικό μέσο αξιολόγησης της εμβρυϊκής αναιμίας και της ανταπόκρισης στην θεραπεία που απαιτεί ενδομήτρια μετάγγιση (IUT) αίματος. ^{32 - 37} Μεταξύ της MCA-PSV και της συγκέντρωσης της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF) υπάρχει αρνητική συσχέτιση (-0,85), που σημαίνει ότι όσο υψηλότερη είναι η μέγιστη συστολική ταχύτητα τόσο χαμηλότερη είναι η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης. ^{38 - 40} Η διόρθωση της εμβρυϊκής αναιμίας μετά από IUT αίματος μείωσε σημαντικά και ομαλοποίησε την τιμή της MCA-PSV. ⁴¹

Μία αυξημένη MCA-PSV ˃ 1,5ΜοΜ, εκφρασμένη σε πολλαπλάσια του μέσου όρου για την αντίστοιχη ηλικία κύησης ήταν χρήσιμη στον χρονικό προσδιορισμό της αρχικής IUT ενώ όριο 1,32ΜοΜ για τον χρόνο της 2ης IUT. ⁴²  Η ευαισθησία της MCA-PSV > 1,50 MoM στην πρόβλεψη αναιμίας λόγω μόλυνσης από Β19V ήταν 94,1%, η ειδικότητα 93,3% και η θετική και η αρνητική προγνωστική αξία 94,1% και 93,3%, αντίστοιχα. ⁴³ Συνήθως, η αυξημένη τιμή της MCA-PSV συσχετίζεται με εμβρυϊκή αναιμία, παρόλα αυτά μια μελέτη περιγράφει αυξημένη MCA-PSV που οφείλεται σε μεγάλο εμβρυϊκό ασκίτη χωρίς αναιμία. ⁴⁴

Φυσική ιστορία και έκβαση

Τα περισσότερα έμβρυα που κυοφορούνται από γυναίκες μολυσμένες στον Β19V θα έχουν καλή έκβαση 156/186 (84%). ⁴⁵ Το ποσοστό της εμβρυϊκής θνησιμότητας σε έμβρυα > των 12 εβδομάδων ήταν 15% (7/48) και ήταν πολύ υψηλότερο από το 1% του γενικού πληθυσμού.  ⁴⁶  Ύδρωπα θα αναπτύξει το 10% των εμβρύων σε οποιαδήποτε ηλικία κύησης, ακόμη και στις 12 εβδομάδες της κύησης, με αυτόματη όμως ύφεση στην συνέχεια.

Η συχνότερη έκβαση της εμβρυϊκής μόλυνσης με B19V ήταν ο μη άνοσος ύδρωπας. ^{47 - 49} Η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητης έκβασης ήταν 7% (7/100) συμπεριλαμβανομένου του ύδρωπα και του ενδομήτριου θανάτου. Και οι επτά ανωτέρω περιπτώσεις εκτέθηκαν σε μόλυνση στον Β19V πριν από τις 20 εβδομάδες της κύησης. ⁵⁰ Σε άλλη μελέτη η συχνότητα εμφάνισης εμβρυϊκού ύδρωπα σε όλη την διάρκεια της κύησης ήταν 4,2% (10/236) (95% το διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 2.1-7.7) και 10,6% (10/94) (95% CI, 5,2-18,7) στα έμβρυα που μολύνθηκαν μεταξύ 9ης-20ης εβδομάδας κύησης. ⁵¹

Η μόλυνση του εμβρύου μπορεί να καταλήξει σε ενδομήτριο θάνατο σε ποσοστό 5% μεταξύ των προσφάτως μολυσμένων μητέρων. ⁵² O ενδομήτριος θάνατος δεν συσχετίστηκε με την ηλικία κύησης, τον χρόνο μόλυνσης και την παρουσία/απουσία των συμπτωμάτων της λοίμωξης στην μητέρα. ⁵³ Πιο πρόσφατες μελέτες αναφέρουν ενδομήτριο θάνατο 6,3% (64/1018) όταν η μητρική μόλυνση σημειώθηκε πριν από τις 20 εβδομάδες της κύησης. ^{54 , 55} Η βιβλιογραφία αναφέρει ενδομήτριο θάνατο 7,5% στο τρίτο τρίμηνο της κύησης χωρίς παρουσία ύδρωπα ενώ η συγγενής μόλυνση επιβεβαιώθηκε με την ανίχνευση B19V DNA σε πλακουντιακό ιστό. ⁵⁶

Η αυτόματη έκτρωση στην αρχή της κύησης συσχετίστηκε με μόλυνση από τον B19V κατά το πρώτο τρίμηνο. Στην πληθυσμιακή μελέτη της Δανίας, η παρουσία αντι-Β19V IgM σχεδόν διπλασίασε τον κίνδυνο της εμβρυϊκής απώλειας, ωστόσο μόνο το 0,1% των εμβρύων που απωλέσθησαν οφειλόταν στον ιό. Το ποσοστό αυτό θα μπορούσε να αυξηθεί σε 1% κατά τις περιόδους επιδημίας. ⁵⁷

Πρόγνωση

Η καλύτερη πρόγνωση είναι η πρόληψη. Στους περισσότερους ενήλικες ανθρώπους πιθανή εστία μόλυνσης θεωρούνται τα παιδιά. Έτσι, οι πολύτοκες έγκυες γυναίκες με παιδιά στο σπίτι, οι εκπαιδευτικοί λειτουργοί και οι εργαζόμενες στον τομέα υγειονομικής περίθαλψης μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης κατά την περίοδο επιδημίας. ^{58 - 61}

Το γεγονός αυτό δικαιολογεί προληπτικά μέτρα που συνίστανται στην αποφυγή επαφής με δυνητικούς φορείς, επειδή η λοίμωξη της εγκύου μητέρας μπορεί να προκαλέσει σοβαρή εμβρυϊκή νοσηρότητα και θνησιμότητα κατά τη διάρκεια επιδημιών, ⁶² όταν τα ποσοστά ορομετατροπής είναι υψηλά. Στις περιπτώσεις αυτές θα πρέπει να εκτιμάται ο κίνδυνος εμβρυοπάθειας από τη λοίμωξη της μητέρας.

Μέχρι σήμερα διαθέσιμο εμβόλιο δεν υπάρχει, επομένως ο συστηματικός ορολογικός έλεγχος των αντισωμάτων B19V δεν συνιστάται σε μη έγκυες ή σε γυναίκες που σχεδιάζουν μελλοντική εγκυμοσύνη. Η ανίχνευση της μόλυνσης B19V στην επίνοσο πρωτέγκυο γυναίκα δεν είναι αποδοτική ως προς το κόστος, ωστόσο την ταξινομεί στην ομάδα χαμηλού κινδύνου και σε επόμενες κυήσεις, στις οποίες υπάρχει σημαντικά υψηλότερος κίνδυνος ορομετατροπής, στις οροαρνητικές νέος προσδιορισμός του επιπέδου ανοσίας θα τις κατατάξει στην ομάδα υψηλού ή χαμηλού κινδύνου. ⁵⁹

Εγκεφαλικές ανωμαλίες παρατηρήθηκαν στο 26% (7/27) των μεταγγισμένων εμβρύων στη μαγνητική τομογραφία, συμπεριλαμβανομένης της παρεγκεφαλιδικής αιμορραγίας ή της μικρής παρεγκεφαλίδας. Ως εκ τούτου, μπορεί να εμφανιστεί νευροαναπτυξιακή βλάβη μεταξύ των επιζώντων, παρά την κατάλληλη προγεννητική αντιμετώπιση, συμπεριλαμβανομένης της ενδομήτριας μετάγγισης (IUT). ⁶³

Περιγραφή και ορισμός 

Το σύνδρομο Turner (TS) είναι μια χρωμοσωμική ανωμαλία που σχετίζεται με πλήρη ή μερική μονοσωμία του χρωμοσώματος Χ, συνήθως ως αποτέλεσμα ενός σποραδικού σφάλματος κατά το χρωμοσωμικό διαχωρισμό. O καρυότυπος του εμβρύου εμφανίζει ένα λιγότερο Χ χρωμόσωμα αντί των συνήθως δύο φυλετικών χρωμοσωμάτων, ΧΧ στα θήλεα και ΧΥ στα άρρενα έμβρυα. Το σύνδρομο Turner μπορεί να προέλθει είτε από μειωτικό μη διαχωρισμό, ο οποίος στο 80% των περιπτώσεων συμβαίνει κατά την πατρική μείωση το διάστημα της γονιμοποίησης (45,XO) ή από μιτωτικό μη διαχωρισμό μετά την γονιμοποίηση κατά τις πρώτες κυτταρικές διαιρέσεις, που προκαλεί μωσαϊκισμό (45,X/46,XX).

Κλινικά χαρακτηριστικά

Συχνά τα άτομα με σύνδρομο Turner αναγνωρίζονται κατά την βρεφική ηλικία από την παρουσία λεμφοιδήματος στην ραχιαία επιφάνεια των άκρων χειρών και ποδών καθώς και από τις χαλαρές πτυχές δέρματος στον λαιμό. Τα κύρια χαρακτηριστικά του συνδρόμου είναι ο κοντός λαιμός, η χαμηλή πρόσφυση του τριχωτού της κεφαλής, ο ευρύς θώρακας με  μικρές και σε μεγάλη απόσταση θηλές, το ιχθυοειδές στόμα, η μικρογναθία, τα μικρά στρογγυλά χέρια με τα υποπλαστικά νύχια. Σε ποσοστό 10-20% συνυπάρχουν καρδιαγγειακά  προβλήματα όπως στένωση του ισθμού της αορτής και καρδιακά ελλείμματα. ¹ Επίσης παρατηρείται χαμηλό ανάστημα, καθυστερημένη ή απούσα ήβη, πρωτοπαθής αμηνόρροια και στειρότητα. 

Παραλλαγές του συνδρόμου 45,ΧΟ

Άλλου τύπου παραλλαγές του συνδρόμου γοναδικής δυσγενεσίας με απουσία φυλετικής χρωματίνης και μωσαϊκό της κυτταρικής σειράς  45,XΟ/46,XX, ή της 45,ΧΟ/47,ΧΧΧ και της 45,ΧΟ/46,ΧΧ/47,ΧΧΧ παρουσιάζουν φαινότυπο από του πλέον χαρακτηριστικού συνδρόμου μέχρι αυτό της πιο ήπιας μορφής του. Η γοναδική μορφολογία ποικίλει από ταινιοειδής  γονάδες μέχρι δυσγενετικούς όρχεις ή ασύμμετρα δυσγενετικό ή φυσιολογικό όρχι στην μια πλευρά και ταινιοειδής ωοθήκη στην άλλη. Έτσι, η διαμόρφωση της γεννητικής οδού και των έξω γεννητικών οργάνων εξαρτάται από την διαφοροποίηση και λειτουργία του του ορχικού ιστού. Όπως είναι γνωστό στις ανάλογες περιπτώσεις δυσγενετικών γονάδων με Υ χρωμόσωμα, έτσι και στις παραλλαγές του συνδρόμου με παρουσία ενός άρρενος χρωμοσώματος υπάρχει αυξημένος κίνδυνος κακοήθους εξαλλαγής. ¹

Επιδημιολογικά στοιχεία

Το σύνδρομο Turner υπολογίζεται ότι εμφανίζεται στο 1-2% όλων των συλλήψεων, αλλά οι περισσότερες περιπτώσεις καταλήγουν σε αποβολή, ² με αποτέλεσμα η επίπτωση του συνδρόμου να είναι περίπου 1/2000-1/3000 γεννήσεις ζώντων νεογνών. ³

Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας

Τα έμβρυα με σύνδρομο Turner παρουσιάζονται συχνά με αυχενικά κυστικά υγρώματα, γενικευμένο υποδόριο οίδημα (λεμφαγγειεκτασία), πλευριτικά εξιδρώματα, ασκίτη, καρδιακές ανωμαλίες και πεταλοειδή νεφρό.

 Τράχηλος

μεγάλο, διαιρούμενο από διαφράγματα κυστικό ύγρωμα

Θώρακας

υπεζωκοτικές συλλογές

Καρδιά

στένωση ισθμού της αορτής

καρδιακά ελλείμματα

Νεφροί

πεταλοειδής νεφρός

Άκρα

βραχύ μηριαίο οστό

Άλλα

ασκίτης

βαρύ λεμφοίδημα όλων των μαλακών ιστών (λεμφαγγειεκτασία)

Υπερηχογραφική διάγνωση

Το σύνδρομο Turner διαπιστώνεται συχνά υπερηχογραφικά περί τα τέλη του πρώτου με τις αρχές του δεύτερου τριμήνου βάσει σχηματισμού του κυστικού υγρώματος στην ραχιαία πλευρά του εμβρυϊκού αυχένα και αποτελεί συσσώρευση λεμφικού υγρού που συνήθως το διαχωρίζει με διαφράγματα. ⁴ Οι καρδιακές και οι νεφρικές ανωμαλίες που συνδέονται με το σύνδρομο Turner είναι πολύ πιθανό ορισμένες φορές να μπορούν να διαγνωστούν προγεννητικά. Η εύρεση δυσανάλογου μεγέθους των καρδιακών κοιλιών με υπεροχή της δεξιάς κοιλίας έναντι της αριστερής, υποδηλώνει στένωση του ισθμού της αορτής. Παρόλα αυτά η πλειονότητα των περιπτώσεων της στένωσης του ισθμού της αορτής διαγιγνώσκονται μετά την γέννηση, ενώ ο πεταλοειδής νεφρός εντοπίζεται συχνότερα προ τοκετού.

Κληρονομικότητα

Δεν υπάρχουν βιβλιογραφικά στοιχεία που να συσχετίζουν το σύνδρομο Turner με την προχωρημένη ηλικία της μητέρας.

Στρατηγική διαχείρισης

Όταν τεθεί η διάγνωση του κυστικού υγρώματος, πρέπει στην συνέχεια να ακολουθήσει λεπτομερής εξέταση για καρδιακές και νεφρικές ανωμαλίες που συνδέονται με το σύνδρομο Turner. Η εύρεση δυσανάλογου μεγέθους καρδιακών κοιλοτήτων, με τη δεξιά κοιλία μεγαλύτερη της αριστερής, υποδηλώνει στένωση ισθμού αορτής. Σε κάθε περίπτωση πρέπει να ενημερώνονται οι γονείς για την βαρύτητα της κατάστασης, την πιθανότητα ύπαρξης συνδρόμου Turner, ώστε να γίνει εξέταση καρυότυπου με αμνιοπαρακέντηση ή λήψη χοριακής λάχνης.

Φυσική ιστορία και έκβαση

Τα περισσότερα έμβρυα με το πλήρες σύνδρομο (45,XO) αποβάλλονται στο 1ο τρίμηνο και βρίσκονται στο υλικό των αυτόματων εκτρώσεων σε ποσοστό μέχρι και 20% αυτών των κυημάτων (DeCherney A, Nathan L: Current Obstetric & Gynecologic Diagnosis & Treatment 9th Edition: 218, 2003). Τα έμβρυα που επιζούν στο δεύτερο τρίμηνο συχνά έχουν μεγάλα κυστικά υγρώματα με βαρύ λεμφοίδημα, που οδηγούν στον θάνατο σε μεταγενέστερο χρόνο της κύησης. Εκείνα τα έμβρυα που τελικά επιζούν έχουν υποστροφή των κυστικών υγρωμάτων, που καταλήγει σε σχηματισμό πτερυγίου αυχένος εκείνης της θέσης. Η συσχετιζόμενη στένωση του ισθμού της αορτής συνήθως απαιτεί χειρουργική αποκατάσταση. Η μακροχρόνια επιβίωση συνδέεται με ωοθηκική δυσγενεσία, στειρότητα και σχετικά χαμηλό ανάστημα κάτω από 150 cm. Οι περιστασιακές ανωμαλίες συμπεριλαμβάνουν την εξασθένιση της ακοής ή και τη διανοητική υστέρηση.

Περιγραφή και ορισμός

Η τρισωμία 21 (σύνδρομο Down), είναι χρωμοσωμική ανωμαλία στην οποία το έμβρυο έχει ένα επιπλέον χρωμόσωμα στην θέση 21, δηλαδή έχει τρία έτσι ώστε ο συνολικός αριθμός των χρωμοσωμάτων να είναι 47 αντί 46. Το επιπλέον χρωμόσωμα είναι το αποτέλεσμα ενός λάθους στον διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων, που συντελείται είτε κατά την δημιουργία του ωαρίου ή του σπερματοζωαρίου είτε μετά την γονιμοποίηση κατά τις πρώτες κυτταρικές διαιρέσεις.

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η τρισωμία 21 ή σύνδρομο Down είναι η πιο κοινή χρωμοσωμική ανωμαλία συμβατή με την ζωή και εμφανίζει μία επίπτωση της τάξης 1:700 γεννήσεις ζώντων νεογνών. Όπως άλλες τρισωμίες, η επίπτωση της τρισωμίας 21 αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας της μητέρας και μειώνεται με την ηλικία της κύησης. Η επίπτωση της τρισωμίας 21 είναι μεγαλύτερη στο 2ο τρίμηνο από ότι στον τοκετό, επειδή ποσοστό 25% των πασχόντων εμβρύων θα αποβληθούν τελικά κατά την διάρκεια της κύησης. Τα έμβρυα με τρισωμία 21 ή σύνδρομο Down συσχετίζονται με βαριά νοητική υστέρηση η οποία κυμαίνεται από ελαφριά έως βαριά, χωρίς ωστόσο να μπορεί να προβλεφθεί η βαρύτητά της προγεννητικά. Ποσοστό 33% των νεογνών με τρισωμία 21 ή σύνδρομο Down, παρουσιάζουν σοβαρές καρδιακές ανωμαλίες και 1 στα 5 θα καταλήξει τον πρώτο χρόνο της ζωής του λόγω της καρδιοπάθειας. Επίσης ένα ποσοστό 15% των νεογνών με τρισωμία 21 ή σύνδρομο Down έχουν ανωμαλίες του γαστρεντερικού συστήματος κυρίως ατρησία δωδεκαδακτύλου οι οποία διορθώνεται χειρουργικά.

Η σχέση της με την αυχενική διαφάνεια

Το 1866 ο Langdon Down παρατήρησε ότι το δέρμα των ατόμων με τρισωμία 21 ήταν πολύ μεγάλο για το σώμα τους, η μύτη τους μικρή και το πρόσωπο επίπεδο. Εκατό χρόνια μετά, οι ιστοί πίσω από την σπονδυλική στήλη στον αυχένα του εμβρύου απεικονίστηκαν, και τελικά μετρήθηκαν με το υπερηχογράφημα στις 11 έως 14 εβδομάδες της κύησης. Το αυξημένο πάχος στον αυχένα των εμβρύων βρέθηκε να έχει σημαντική προγνωστική αξία στην έγκαιρη ανίχνευση της τρισωμίας 21 ή σύνδρομο Down. Αυτό επιβεβαιώθηκε από τις αρχές ακόμη της δεκαετίας του 1990, όταν αρκετές μελέτες κατέδειξαν την πιθανή συσχέτιση μεταξύ αυξημένης αυχενικής διαφάνειας και ανευπλοειδίας στο πρώτο τρίμηνο. Σε μια πολυκεντρική μελέτη που συμπεριελάμβανε 4 γενικά νοσοκομεία στην Αγγλία, και το Harris Birthright Center έγινε, προληπτικά μέτρηση του πάχους της αυχενικής διαφάνειας στις 10 έως 14 εβδομάδες της κύησης, σε 20.804 εγκυμοσύνες στις οποίες βρέθηκαν 104 εγκυμοσύνες με χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Η μελέτη αυτή θεμελίωσε τα εξής:

1. Στις φυσιολογικές κυήσεις η αυχενική διαφάνεια αυξάνεται με την ηλικία εγκυμοσύνης.
2. Στα έμβρυα με χρωμοσωμικές ανωμαλίες η αυχενική διαφάνεια βρίσκεται αυξημένη.
3. Ο κίνδυνος τρισωμίας μπορεί να υπολογιστεί πολλαπλασιάζοντας τον a priori κίνδυνο που προκύπτει από την ηλικία της μητέρας, με έναν κίνδυνο πιθανοτήτων που και αυτός με την σειρά του εξαρτάται σε πιο βαθμό διαφέρει η μέτρηση από την φυσιολογική ενδιάμεση τιμή για την αντίστοιχη ηλικία της κύησης.

Το 1876 οι Frazer και Mitchell παρατήρησαν ότι υπήρχε συσχέτιση μεταξύ ηλικίας εγκύου και κινδύνου για γέννηση παιδιών με τρισωμία 21. Αυτή η παρατήρηση οδήγησε στην ανάγκη δημιουργίας ενός προϋπάρχοντα στατιστικού κινδύνου, πάνω στον οποίο στηρίχτηκαν όλες οι μέθοδοι ανίχνευσης πληθυσμών για χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Έτσι κάθε υποψήφια μητέρα ανάλογα με την ηλικία και το προϋπάρχον ιστορικό της για ανευπλοειδία, διατρέχει έναν "εκ των προτέρων κίνδυνο" (a priori). Αυτός ο αρχικός κίνδυνος τροποποιείται ανάλογα με την μέτρηση του πάχους της αυχενικής διαφάνειας και ουσιαστικά επαναπροσδιορίζει τον αναμενόμενο κίνδυνο. Ο χαρακτηρισμός μιας μέτρησης ως "καλός ή κακός", στερείται ουσίας, διότι είναι άμεσα αντιληπτό πως αυξημένη μέτρηση πάνω από την 95η % θέση ανάπτυξης, για την αντίστοιχη ηλικία κύησης, θα προσδιορίσει διαφορετικό κίνδυνο για μια έγκυο 20, από μία άλλη 35 ετών, επειδή ο προυπάρχοντας κίνδυνος (a priori) αυτών των γυναικών είναι διαφορετικός.

Η σχέση της με το ρινικό οστό

Τα έμβρυα με τρισωμία 21 (σύνδρομο Down) έχουν υποπλασία του ρινικού οστού στο πρώτο και δεύτερο τρίμηνο της κύησης. Ο Cicero έδειξε πρώτος ότι η απουσία οστέωσης του ρινικού οστού σε έμβρυα 11 έως 14 εβδομάδων θα μπορούσε να αναγνωρίσει το 73% πασχόντων εμβρύων με τρισωμία 21 (σύνδρομο Down) για ένα ποσοστό 0,5% ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων (Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K: Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet 358: 1665-1667, 2001). Στο δεύτερο τρίμηνο η απουσία ή και το βραχύ μήκος του οστού αποτελούν κριτήρια ελέγχου πιθανοφάνειας για το ρινικό οστό στον υπολογισμό του αναμενόμενου κίνδυνου για την τρισωμία 21 (Cicero S, Sonek J, McKenna D, Croom C, Johnson L, Nicolaides K: Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at 15-22 weeks' gestation: Ultrasound Obstet Gynecol 21:15-18, 2003).

Η σχέση της με το doppler του φλεβώδους πόρου

Η μελέτη της ροής αίματος στο φλεβώδη πόρο έχει χρησιμοποιηθεί ως συμπληρωματική μέθοδος για την ανίχνευση τρισωμίας 21. Φυσιολογικά η ροή αίματος στον φλεβώδη πόρο παρουσιάζει τρία θετικά κύματα, ενώ σε περιπτώσεις συγγενών καρδιοπαθειών και χρωμοσωμικών ανωμαλιών μπορεί αν παρουσιάζεται ανάστροφη ροή (αρνητικό κύμα) στην φάση της συστολής των κόλπων (κύμα α). Παθολογική ροή στον φλεβώδη πόρο ανιχνεύεται στο 3-21% των φυσιολογικών εμβρύων και στο 59-93% των χρωμοσωμικά ανώμαλων εμβρύων. Στην μελέτη των Falcon et al, στην οποία εξετάστηκαν 1557 κυήσεις υψηλού κινδύνου, παλινδρόμηση στην τριγλώχινα βαλβίδα βρέθηκε στο 4% των ευκαρυωτικών εμβρύων και στο 68% των εμβρύων με τρισωμία 21.

Ανωμαλίες ανιχνεύσιμες μέσω υπερηχογραφίας

Πολλές από τις πιο συχνές ανατομικές ανωμαλίες που παρατηρούνται στα έμβρυα με τρισωμία 21 μπορούν να ανιχνευτούν με το υπερηχογράφημα λόγω της βαρύτητας των ανωμαλιών και του πλήθους των συστημάτων των οργάνων που εμπλέκονται. Μεταξύ αυτών είναι οι ακόλουθες:

Κεντρικό νευρικό σύστημα

βραχυκεφαλία

κοιλιομεγαλία

αυξημένο πάχος αυχενικής πτυχής

Πρόσωπο

υποπλασία ρινικού οστού

επίπεδα προσωπεία

μικροωτία

Κοιλιά

ατρησία του δωδεκαδακτύλου

υπερηχογενές έντερο

πυελεκτασία

Καρδιά

μεσοκοιλιακά ελλείμματα

ηχογενείς ενδοκαρδιακές εστίες

τετραλογία Fallot

κολποκοιλιακός πόρος

Άκρα

κλινοδακτυλία με υποπλασία μέσης φάλαγγας του 5ου δακτύλου

βραχύ μηριαίο

βραχύ βραχιόνιο

ευρεία λαγόνια γωνία

άκρο πόδι τύπου σανταλιού (sandal foot)

Άλλες

υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR)

υδράμνιο

αυξημένο πάχος αυχενικής διαφάνειας

Περιστασιακά ευρήματα

ύδρωπας

Υπερηχογραφική διάγνωση

Η τρισωμία 21 χαρακτηρίζεται από πάχυνση της αυχενικής πτυχής, βραχέα μακρά οστά, ανώμαλο ρινικό οστό, καρδιακά ελλείμματα και άλλες ανωμαλίες. Ωστόσο, είκοσι πέντε τοις εκατό (25%) των εμβρύων με σύνδρομο Down δεν παρουσιάζουν καμία υπερηχογραφική ανωμαλία ή κάποιο αναγνωρίσημο δείκτη τρισωμίας και ως εκ τούτου δύναται να διαφύγουν της διάγνωσης.

1ο τρίμηνο

Η προγεννητική διάγνωση είναι εφικτή από το 1ο τρίμηνο της κύησης και βασίζεται στο αυξημένο πάχος της αυχενικής διαφάνειας. Ο καθηγητής Kypros Nikolaides διηύθυνε μια ερευνητική πρωτοβουλία ορόσημο στην ανίχνευση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών, δηλαδή του συνδρόμου Down, χρησιμοποιώντας μετρήσεις της αυχενικής διαφάνειας, οριζόμενες ως πολλαπλάσια της μέσης τιμής για το κεφαλουραίο μήκος. Σαν μέση τιμή αυχενικής διαφάνειας στις 12 εβδομάδες, ορίστηκαν τα 2,5mm. Οι μέθοδοι του καθηγητή Nikolaides οδήγησαν στην ανίχνευση έως 77% των τρισωμικών εμβρύων, με ποσοστό ψευδώς θετικών διαγνώσεων της τάξης του 5% μεταξύ των φυσιολογικών εμβρύων.

Οι ορολογικοί δείκτες (ελεύθερη β-hCG και PAPP-A) προστέθηκαν στην αυχενική διαφάνεια και την ηλικία της μητέρας σε διάφορες μελέτες από την Αγγλία και της Η.Π.Α, με αποτέλεσμα την αύξηση της ευαισθησίας στο 78% έως 89% για ένα σταθερό ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων 5% μεταξύ των φυσιολογικών εμβρύων (Benacerraf B, Bromley B, Shipp T: Υπερηχογραφία Εμβρυϊκών Συνδρόμων, Εκδόσεις Utopia 2009, 510). Διαφορετικοί συνδυασμοί υπερηχογραφίας και βιοχημικών δεικτών πρώτου και δεύτερου τριμήνου μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να υπολογίσουν τον στατιστικό κίνδυνο τρισωμίας 21, ενός οποιουδήποτε ασθενούς. Αν και η ευαισθησία ανίχνευσης της τρισωμίας 21 με την δοκιμασία πρώτου τριμήνου φαίνεται να υπερτερεί αυτής του δεύτερου τριμήνου, δεν πρέπει να παραβλέπεται και να λαμβάνεται υπόψη το γεγονός, της αυτόματης απώλειας εμβρύων μεταξύ πρώτου και δεύτερου τριμήνου.

2ο τρίμηνο

Το οίδημα των μαλακών μορίων στο πίσω μέρος του λαιμού (αυξημένο πάχος αυχενικής πτυχής) είναι ο περισσότερο ευαίσθητος και ειδικός μονήρης δείκτης για την αναγνώριση της τρισωμίας 21 (σύνδρομο Down) στο δεύτερο τρίμηνο. Η παρουσία αυξημένου πάχους αυχενικής πτυχής (ΑΠ) ≥ 6 mm έχει επιτρέψει την ανίχνευση του συνδρόμου Down σε ποσοστό 40% έως 70% των πασχόντων εμβρύων, για ένα ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων ≤ 1%. Ωστόσο, το πάχος της αυχενικής πτυχής τείνει να υποχωρεί με την πάροδο του χρόνου, οπότε μπορεί να τόσο ευαίσθητος δείκτης στο τέλος του 2ου τριμήνου, από όσο στο 1ο τρίμηνο ή στην αρχή του 2ου τρίμηνου. Το πλεονέκτημα της χρησιμοποίησης πληθυσμιακού ελέγχου στο μέσον του 2ου τριμήνου ενυπάρχει στην άνεση εντοπισμού επιπλέον χαρακτηριστικών τρισωμίας 21 (σύνδρομο Down), συμπεριλαμβανομένων μειζόνων κατασκευαστικών ατελειών (κοιλιομεγαλία, καρδιακά ελλείμματα), καθώς και υπερηχογραφικούς δείκτες (βραχυκεφαλία, αυξημένη αυχενική πτυχή, βραχέα μακρά οστά, υπερηχογενές έντερο, πυελεκτασία, υπερηχογενής ενδοκαρδιακή εστία).

Ευαισθησία & ποσοστά ψευδώς θετικών ευρημάτων υπερηχογραφικών δεικτών 2ου τριμήνου για την τρισωμία 21, με τον δείκτη βαθμολόγησης προς τα υπερηχογραφικά ευρήματα να έχει ορισθεί αυθαίρετα.

Ο συνδυασμός δεικτών πιθανολογήθηκε ως η πιο αποδεκτή μέθοδος ανίχνευσης εμβρύων με τρισωμία 21 (σύνδρομο Down), λόγω της αυξημένης ευαισθησίας και ειδικότητας από οποιονδήποτε μονήρη δείκτη. Ο Nyberg εφάρμοσε τη μέθοδο υπολογισμού της αναλογίας πιθανοτήτων (likelihood ratios) για κάθε δείκτη χωριστά, οι οποίες θα μπορούσαν, κατόπιν να χρησιμοποιηθούν για να τροποποιήσουν τον αρχικό (a priori) κίνδυνο της εγκύου για την τρισωμία 21 (σύνδρομο Down), βάση μητρικής ηλικίας και ορολογικού ελέγχου (Nyberg DA, Souter VL, EL-Bastawissi A, Young S, Luthhardt F, Luthy DA: Isolated sonographic markers for detection of fetal Down syndrome in the second trimester of pregnancy. J Ultrasound Med 10:1053-1063, 2001). Όταν χρησιμοποιήθηκαν ακόμη και δύο ελάσσονες δείκτες οδήγησαν σε αναλογίες πιθανοτήτων 6,2 και 80 όταν χρησιμοποιήθηκαν 3 δείκτες. Όπως διαφαίνεται από τον παρακάτω πίνακα η απουσία οποιουδήποτε δείκτη στο γενετικό υπερηχογράφημα μειώνει κατά 80% τον κίνδυνο πάσχοντος εμβρύου από τρισωμία 21 (σύνδρομο Down).

Ευαισθησία & ειδικότητα μεμονωμένων δεικτών βασισμένες σε 164 έμβρυα με τρισωμία 21 και 656 έμβρυα μάρτυρες στο 2ο τρίμηνο της κύησης.

Οι αναλογίες πιθανοτήτων από τέσσερις μελέτες που παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα καταδεικνύουν ότι η αυξημένη αυχενική πτυχή είναι ο αποτελεσματικότερος δείκτης ανίχνευσης πασχόντων εμβρύων με τρισωμία 21 (σύνδρομο Down). Αναλογίες πιθανοφάνειας (Likelihood Ratios) μεμονωμένων δεικτών σε τέσσερις μεγάλες μελέτες.

Αναλογίες πιθανοφάνειας(LikelihoodRatios) μεμονωμένων δεικτών σε τέσσερις μεγάλες μελέτες.

Ο κίνδυνος υποτροπής της τρισωμίας 21 στην ίδια οικογένεια είναι περίπου 1% όταν η ανευπλοειδία δεν σχετίζεται με αποτυχία φυσιολογικού διαχωρισμού των χρωμοσωμάτων κατά την διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης. Αν και συχνά ζητείται στις περιπτώσεις αυτές ο γονικός έλεγχος, δεν υπάρχει ένδειξη γονικής χρωμοσωμικής αξιολόγησης μετά τη γέννηση ενός παιδιού με τρισωμία 21, εκτός εάν οφείλεται σε μετάθεση. Το ιστορικό τρισωμίας 21 σε άλλα μέλη της οικογένειας δεν αυξάνει τον κίνδυνο απόκτησης παιδιού με χρωμοσωμική ανωμαλία, εκτός εάν οι γονείς είναι φορείς ισοζυγισμένων μεταθέσεων.

Στρατηγική διαχείρισης

Οι έγκυες με φυσιολογικό γενετικό υπερηχογράφημα και φυσιολογικά ευρήματα στις ορολογικές δοκιμασίες πρώτου ή δεύτερου τριμήνου πρακτικά διατρέχουν μικρό κίνδυνο να κυοφορούν έμβρυο με τρισωμία 21. Υπάρχει διάσταση απόψεων για το αν θα πρέπει να γίνεται αμνιοπαρακέντηση όταν στο γενετικό υπερηχογράφημα υπάρχει μόνο ένας ήπιος δείκτης (soft markers) χωρίς άλλη ανωμαλία. Παρ’ όλα αυτά, είναι κοινά παραδεκτό ότι η εύρεση δύο ή περισσότερων ήπιων (ελάσσων) δεικτών ή ενός ήπιου δείκτη (soft markers) σε συνδυασμό με μία σοβαρή εμβρυϊκή ανωμαλία επιβάλλει την αμνιοπαρακέντηση.

Φυσική ιστορία και έκβαση

Οι καρδιακές ανωμαλίες αποτελούν το κυριότερο αίτιο νεογνικής ή παιδικής θνησιμότητας. Τα παιδιά με τρισωμία 21 έχουν μειωμένο δείκτη νοημοσύνης, μειωμένο μυϊκό τόνο καθώς και αναπτυξιακή υστέρηση. Σε ορισμένα από αυτά τα παιδιά μπορεί να απαιτηθεί χειρουργική αποκατάσταση των καρδιακών τους ανωμαλιών ή και της περιστασιακής ατρησίας δωδεκαδακτύλου.